Loperamid: nadużywanie i uzależnienie

Dzisiejsze opracowanie będzie poświęcone niekorzystnym skutkom nadużywania loperamidu. Temat ten jest niezwykle istotny, ponieważ farmaceuta w codziennej praktyce może spotkać się z tym problemem. Loperamid, opioidowy lek przeciwbiegunkowy dostępny w preparatach OTC takich jak Stoperan, Imodium Instant czy Laremid jest substancją dość często nadużywaną w USA. Do Polski to zjawisko jeszcze nie dotarło, ale coraz częściej farmaceuci obserwują niepokojące ilości opakowań kupowanych w aptekach przez młode osoby. Zjawisko to jest tym bardziej alarmujące, że nadużywanie i przedawkowanie loperamidu wiąże się z przypadkami poważnej arytmii lub nawet zgonów. Ponadto loperamid ma wejść do obrotu pozaaptecznego, a więc będzie wydawany poza kontrolą fachowego personelu.[1]Projekt rozporządzenia Ministra Zdrowia zmieniającego rozporządzenie w sprawie kryteriów klasyfikacji produktów leczniczych, które mogą być dopuszczone do obrotu w placówkach obrotu pozaaptecznego oraz punktach aptecznych http://legislacja.rcl.gov.pl/projekt/12293705/katalog/12403367#12403367

Początkowo loperamid był w Polsce lekiem dostępnym wyłącznie na receptę lekarską. W momencie wprowadzania jego preparatów dostępnych w sprzedaży odręcznej sądzono, że ryzyko związane z jego potencjalnym nadużywaniem jest niewielkie. Obecnie loperamid zyskał przydomek „metadonu dla ubogich”, ponieważ w wysokich dawkach może wywoływać efekty podobne do opioidów.

Nadużywanie i uzależnienie od loperamidu

Nadużywanie substancji psychoaktywnych nie ogranicza się wyłącznie do alkoholu, kokainy, marihuany czy opioidów[2]National Institute on Drug Abuse. Commonly abused drug charts. April 2016. https://www.drugabuse.gov/drugs-abuse/commonly-abused-drugs-charts.. W USA etap tzw. „opioidofobii” lekarze mają już dawno za sobą i obecnie obserwuje się odwrotny trend polegający na nadmiernym i nieracjonalnym przepisywaniu opioidów. Dlatego też powstały nowe regulacje i wytyczne, przez co opioidy będą coraz trudniej dostępne.

Loperamid jest lekiem tanim i łatwo dostępnym bez recepty w formie tabletek i kapsułek. Stosowany jest w leczeniu nieinfekcyjnych biegunek ze względu na miejscowe oddziaływanie z receptorami opioidowymi w przewodzie pokarmowym i związane z tym hamowanie motoryki jelit.

Maksymalne dozwolone dawki do 16 mg na dobę bardzo rzadko wywołują efekty podobne do opioidów. Jednakże wyjątkowo wysokie mogą spowodować przenikanie leku przez barierę krew-mózg (ang. BBB) i docieranie loperamidu do receptorów opioidowych w ośrodkowym układzie nerwowym, co powoduje euforię[3]Daniulaityte R, Carlson R, Falck R, et al. “I just wanted to tell you that loperamide will work”: a web-based study of extra-medical use of loperamide. Drug Alcohol Depend 2013;130:241-4..

W związku z tym problem nadużywania loperamidu w celu łagodzenia objawów odstawiennych opioidów oraz odurzania się ciągle narasta. Dlatego też loperamid zyskał przydomek „metadonu dla ubogich”[4]Daniulaityte R, Carlson R, Falck R, et al. “I just wanted to tell you that loperamide will work”: a web-based study of extra-medical use of loperamide. Drug Alcohol Depend 2013;130:241-4..

Zjawisko nadużywania loperamidu

W USA zjawisko nadużywania loperamidu obserwowane było już od początku 2005 roku, znacznie wzrasta jednak od roku 2010. Zgłoszenia przypadków przedawkowania loperamidu do ośrodków leczenia zatruć podwoiły się w okresie 2010-2014[5]University of Maryland. NDEWS reports from the field: loperamide. May 13, 2016. https://ndews.umd.edu/sites/ndews.umd.edu/files/u1424/Loperamide%20NRF%20FINAL.pdf..

Przyczyn nadużywania loperamidu jest wiele. Odnotowano, że 70% przypadków nadużywania tej substancji dotyczyło samoleczenia objawów odstawiennych opioidów, podczas gdy 25% nadużyć związane było z chęcią wywołania euforii i zniesienia bólu[6]Dierksen J, Gonsoulin M, Walterscheid JP. Poor man’s methadone: a case report of loperamide toxicity. Am J Forensic Med Pathol 2015;36:268-70. abstrakt.

Działania niepożądane

Trzeba zaznaczyć, że terapeutyczne dawki loperamidu są ogólnie dobrze tolerowane. Działania niepożądane dotyczą głównie przewodu pokarmowego (na przykład nudności, wymioty, ból brzucha czy zaparcia). Pojawiają się one zwykle u mniej niż 5% pacjentów.

Neurotoksyczność

Toksyczny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (euforia, analgezja, depresja oddechowa) może się pojawić w przypadku oddziaływania loperamidu z receptorami opioidowymi w mózgu. Odnotowano, że wyjątkowo wysokie dawki loperamidu od 70 do 200 mg lub wyższe pozwalają na przenikanie substancji przez barierę krew mózg i mogą dawać objawy zatrucia[7]Daniulaityte R, Carlson R, Falck R, et al. “I just wanted to tell you that loperamide will work”: a web-based study of extra-medical use of loperamide. Drug Alcohol Depend 2013;130:241-4.. W dodatku połączenie loperamidu z inhibitorami glikoproteiny P i izoenzymów CYP3A4 (sok grejpfrutowy, omeprazol, werapamil) może zwiększyć poziom i toksyczność loperamidu[8]Sadeque AJ, Wandel C, He H, et al. Increased drug delivery to the brain by p-glycoprotein inhibition. Clin Pharmacol Ther 2000;68:231-7..

Glikoproteina P działa jak pompa ograniczająca wchłanianie niektórych leków z przewodu pokarmowego, a także reguluje przenikanie leków do ośrodkowego układu nerwowego. Blokowanie glikoproteiny P może zwiększać stężenie leku w osoczu i układzie nerwowym[9]Sadeque AJ, Wandel C, He H, et al. Increased drug delivery to the brain by p-glycoprotein inhibition. Clin Pharmacol Ther 2000;68:231-7.. Hamowanie CYP3A4 zwiększa poziom loperamidu poprzez hamowanie jego metabolizmu w wątrobie.

Kardiotoksyczność

Poza wpływem na układ nerwowy loperamid wykazuje również niekorzystne działanie na układ sercowo-naczyniowy. Począwszy od zaburzeń przewodzenia (na przykład wydłużanie odstępu QT) do potencjalnie śmiertelnych arytmii komorowych (zwłaszcza typu torsades de pointes, TdP)[10]Spinner HL, Lonardo NW, Mulamalla R, Stehlik J. Ventricular tachycardia associated with high-dose chronic loperamide use. Pharmacotherapy 2015;35:234-8. [11]Boppana VS, Kahlon A, Luna B. Ventricular tachycardia storm – can it be a side effect from over the counter anti-diarrheal?. Crit Care Med 2012;40(12 Suppl 1):1-328.[12]Pokhrel K, Rajbhandary A, Thapa J. 1274: Loperamide: the unexpected culprit. Crit Care Med 2013;41:A328. .

Dokładny mechanizm kardiotoksycznego działania loperamidu nie został dotąd ustalony jednak podejrzewa się wpływ hamowania kanałów sodowych i wapniowych oraz podobieństwo do działania innych leków proarytmicznych (haloperidol, metadon)[13]Pokhrel K, Rajbhandary A, Thapa J. 1274: Loperamide: the unexpected culprit. Crit Care Med 2013;41:A328. [14]Berger SI, Ma’ayan A, Iyengar R. Systems pharmacology of arrhythmias. Sci Signal 2010;3:ra30.[15]Reynolds IJ, Gould RJ, Snyder SH. Loperamide: blockade of calcium channels as a mechanism for antidiarrheal effects. J Pharmacol Exp Ther 1984;231:628–32.[16]Baker DE. Loperamide: a pharmacological review. Rev Gastroenterol Disord 2007;7:S11-8. [17]Harmer AR, Valentin JP, Pollard CE. On the relationship between block of the cardiac Na+ channel and drug-induced prolongation of the QRS complex. Br J Pharmacol 2011;164:260-73..

Średnie stężenie loperamidu w osoczu związane ze zwykle stosowanymi dawkami waha się miedzy 0,24-1,2 ng/ml[18]Baselt RC. Loperamide. In: Baselt RC, ed. Disposition of toxic drugs and chemicals in man. 8th ed. Foster City, CA: Biomedical Publications; 2008:854–5.. Kardiotoksyczność loperamidu obserwowano w przypadku szerokiego zakresu stężeń osoczowych między 22 do ponad 100ng/ml[19]Marraffa JM, Holland MG, Sullivan RW, et al. Cardiac conduction disturbance after loperamide abuse. Clin Toxicol 2014;52:952-7..

Zmiany w EKG mogą utrzymywać się do kilku dni w związku z przedłużeniem okresu półtrwania do 41 godzin w przypadku wysokich dawek leku[20]FDA. FDA drug safety communication: FDA warns about serious heart problems with high doses of the antidiarrheal medicine loperamide (Imodium) including from abuse and misuse. June 7, 2016. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety /ucm504617.htm.. Efekty te nie są prawdopodobnie związane z osoczowym stężeniem elektrolitów[21]Marraffa JM, Holland MG, Sullivan RW, et al. Cardiac conduction disturbance after loperamide abuse. Clin Toxicol 2014;52:952-7..

Objawy przedawkowania

Pacjenci po przedawkowaniu loperamidu doświadczają różnorodnych objawów takich jak:

  • splątanie,
  • zatrzymanie moczu,
  • omdlenia,
  • spłycenie oddechu,
  • tachykardia[22]Spinner HL, Lonardo NW, Mulamalla R, Stehlik J. Ventricular tachycardia associated with high-dose chronic loperamide use. Pharmacotherapy 2015;35:234-8.[23]Marraffa JM, Holland MG, Sullivan RW, et al. Cardiac conduction disturbance after loperamide abuse. Clin Toxicol 2014;52:952-7.[24]Eggleston W, Nacca N, Marraffa JM. Buprenorphine induced acute precipitated withdrawal in the setting of loperamide abuse. Clin Toxicol 2015;53:639-777..

Badanie fizykalne może ujawnić nieprawidłowości w EKG (poszerzenie załamka QRS, wydłużenie odstępu QT, tachykardia komorowa, torsades de pointes, TdP) oraz zwężenie źrenic[25]Spinner HL, Lonardo NW, Mulamalla R, Stehlik J. Ventricular tachycardia associated with high-dose chronic loperamide use. Pharmacotherapy 2015;35:234-8.[26]Marraffa JM, Holland MG, Sullivan RW, et al. Cardiac conduction disturbance after loperamide abuse. Clin Toxicol 2014;52:952-7.[27]Eggleston W, Nacca N, Marraffa JM. Buprenorphine induced acute precipitated withdrawal in the setting of loperamide abuse. [abstract 50]. Clin Toxicol 2015;53:639-777...

Ponadto udowodniono, że nalokson i buprenorfina odwracają opioidowe działanie loperamidu[28]Dierksen J, Gonsoulin M, Walterscheid JP. Poor man’s methadone: a case report of loperamide toxicity. Am J Forensic Med Pathol 2015;36:268-70.[29]Eggleston W, Nacca N, Marraffa JM. Buprenorphine induced acute precipitated withdrawal in the setting of loperamide abuse. Clin Toxicol 2015;53:639-777.. Nalokson może być z powodzeniem stosowany w przypadku wystąpienia depresji oddechowej[30]Minton NA, Smith PG. Loperamide toxicity in a child after a single dose. Br Med J 1987;294:1383.[31]Litovitz T, Clancy C, Korberly B, et al. Surveillance of loperamide ingestions: an analysis of 216 poison center reports. J Toxicol Clin Toxico 1997;35:11-9.. Zastosowanie buprenorfiny może jednak prowadzić do pobudzenia i zachowań agresywnych przy przedawkowaniu loperamidu[32]Eggleston W, Nacca N, Marraffa JM. Buprenorphine induced acute precipitated withdrawal in the setting of loperamide abuse. [abstract 50]. Clin Toxicol 2015;53:639-777..

Podsumowanie

Nadużywanie loperamidu nie jest zjawiskiem nowym, ale obecnie staje się coraz bardziej rozpowszechnione. W związku z poważnymi efektami ubocznymi nadużywania loperamidu (ciężkie arytmie, zatrzymanie akcji serca) farmaceuta powinien zwracać szczególną uwagę na pacjentów kupujących preparaty OTC zawierające loperamid często i w dużych ilościach. Należy przestrzegać pacjentów o ryzyku związanym z przedawkowaniem leku. W przypadku podejrzenia zatrucia loperamidem należy pacjenta niezwłocznie skierować do miejscowego ośrodka leczenia zatruć.

Data publikacji: 01.02.2017
Data ostatniej aktualizacji: 01.02.2017

mgr farm. Emilia Blaski

Absolwentka Wydziału Farmaceutycznego UJ CM. Członkini PTSF. Laureatka III edycji Konkursu Umiejętności Klinicznych. Aktualnie odbywa staż w aptece ogólnodostępnej i szpitalnej.

[artykuły] [wyślij wiadomość]

Cytuj ten artykuł jako:
Emilia Blaski, i in.: Loperamid: nadużywanie i uzależnienie, Portal opieka.farm (http://opieka.farm/opracowania/loperamid-naduzywanie-i-uzaleznienie/) [dostęp: 24 września 2017]

 

Bonus

Poniżej materiał dotyczący problemu nadmiernego przepisywania i spożycia opioidów w USA (w języku angielskim).

Źródła:   [ + ]

Forum dyskusyjne - brak dostępu. Zawartość serwisu kierowana jest tylko do osób wykonujących zawód medyczny, m.in. farmaceutów, lekarzy, techników farmaceutycznych i pielęgniarek. Jeśli posiadasz już konto zaloguj się ↗

Jeśli nie posiadasz konta, a jesteś związany z medycyną lub farmacją - zarejestruj się.