Bywa, że pacjenci stosują latami dostępne bez recepty inhibitory pompy protonowej, myśląc, że chronią swój żołądek przed działaniami niepożądanymi licznie stosowanych przez nich leków. Dotyczy to przede wszystkim osób starszych. Czym grozi długotrwałe stosowanie inhibitorów pompy protonowej?

Krótka odpowiedź

Jednym z potencjalnych działań niepożądanych jest zwiększone ryzyko złamania kości. Utrzymujące się obniżenie kwaśności żołądka może zwiększać ryzyko infekcji jelit. Przewlekłe stosowanie może zwiększać ryzyko otępienia. Wysokie dawki IPP przez pierwsze 30 dni terapii zwiększa ryzyko zapalenia płuc.

Wyjaśnienie

Inhibitory pompy protonowej (PPI, ang. proton-pomp inhibitors) są bardzo popularnym wyborem w leczeniu chorób przewodu pokarmowego związanych z nadkwasotą takimi jak choroba wrzodowa czy refluks żołądkowo-przełykowy. Leki te hamują wydzielanie kwasu żołądkowego. Mają również bardzo korzystny profil bezpieczeństwa. Jednak wraz ze wzrostem ich popularności wśród pacjentów, zarówno w formie leków na receptę, jak i OTC, pojawiło się coraz więcej wątpliwości odnośnie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Pacjenci w podeszłym wieku mogą być narażeni na większe ryzyko ze względu na ich specyficzną w tym wieku fizjologię i współistniejące choroby.

Czytaj też:

Goniec Apteczny #18

Czy famotydyna może być skutecznym lekiem na COVID-19?

Koper włoski – Foeniculum vulgare Mill.

Osłabienie kości

Jednym z potencjalnych działań niepożądanych, który został lepiej zbadany, jest zwiększone ryzyko złamania kości. Kilka badań obserwacyjnych wykazało związek pomiędzy długoterminowym stosowaniem PPI i zwiększonym ryzykiem złamań zarówno miednicy jak i kręgów. Efekt ten jest szczególnie widoczny u osób, które stosowały PPI przez okres dłuższy niż rok. Prawdopodobny mechanizm działania to zmniejszenie wchłaniania wapnia w żołądku o niższej kwasowości. Metaanaliza tych badań sugeruje, że PPI są łączone z 29% zwiększeniem ryzyka złamań,^[1] w tym 31% zwiększeniem ryzyka złamania miednicy i 54% zwiększonym ryzykiem złamania kręgu. Niestety, ta analiza jedynie brała pod uwagę badania obserwacyjne, nie RCT. Badaczom nie udało się również ustalić związku pomiędzy stosowaniem PPI i utratą gęstości mineralnej kości. Pomimo niepewnych danych, FDA wystosowała komunikat bezpieczeństwa na temat prawdopodobnego związku pomiędzy stosowaniem PPI i zwiększonym ryzykiem złamań miednicy, nadgarstka i kręgosłupa.^[2] FDA zaleca stosowanie najmniejszej efektywnej dawki przez najkrótszy możliwy czas i to tylko w odpowiednich wskazaniach. Preparaty OTC powinny być stosowane przez okres nie dłuższy niż 14 dni i nie częściej niż 3 razy do roku. Pacjenci z występującymi czynnikami ryzyka złamań i osteoporozy powinni być dokładnie monitorowani. Zaleca się suplementację wapnia i witaminy D. Do czynników ryzyka zaliczamy zaawansowany wiek i równoczesne stosowanie innych leków, takich jak glikokortykosteroidy (GSK) i hormonalna terapia zastępcza (HTZ).^[3]

Zobacz też: Równoważne dawki inhibitorów pompy protonowej (IPP) – Wyjaśniamy!

Infekcje jelit

Utrzymujące się obniżenie kwaśności żołądka może również zmniejszać bariery obronne przeciwko enterycznym i ustno-gardłowym bakteriom, a co za tym idzie zwiększać ryzyko infekcji jelit. Szczególna uwaga powinna być poświęcona Clostridium difficile i zapaleniu płuc, gdyż te infekcje są łączone z większą chorobliwością i śmiertelnością u osób starszych. Badania wykazały dwukrotne zwiększenie ryzyka zapalenia okrężnicy związanego z C. difficile wśród pacjentów stosujących PPI. Wiele badań również pokazało silną pozytywną korelację między dawką a ryzykiem zapalenia okrężnicy.

Pozaszpitalne zapalenie płuc

Zwiększone ryzyko zapalenia płuc jest szczególnie znaczące, gdy pacjent stosuje wysokie dawki i w przeciągu pierwszych 30 dni terapii PPI. Co ciekawe, nie ma istotnego związku pomiędzy zapaleniem płuc a stosowaniem PPI powyżej 180 dni (innymi słowy, ryzyko nie występuje u pacjentów stosujących PPI długotrwale).^[4]

PPI a demencja i choroba Alzheimera

Przewlekłe stosowanie inhibitorów pompy protonowej może zwiększać ryzyko rozwoju otępienia. W badaniu kohortowym przeprowadzonym na bazie danych niemieckiego ubezpieczyciela uwzględniono ponad 70 tys. pacjentów. Wykazano, że u osób starszych (75+) stosujących omeprazol, pantoprazol, lanzoprazol, esomeprazol lub rabeprazol, ryzyko demencji i choroby Alzheimera było wyższe o 44% (!) w porównaniu z pacjentami nie stosującymi PPI.^[5][6]

Co ciekawe, już 3 lata wcześniej wykazano w badaniach in vitro oraz na zwierzętach, że lanzoprazol i inne PPI stymulują odkładanie beta-amyloidu w mózgu odpowiedzialnego za rozwój choroby Alzheimera.^[7]

Zobacz też: Inhibitory pompy protonowej mogą zwiększać ryzyko demencji przez blokowanie acetylotransferazy cholinowej

Interakcja z klopidogrelem

Chociaż PPI dają mało znaczących interakcji lekowych, badania obserwacyjne podkreślają interakcję pomiędzy klopidogrelem a PPI. W listopadzie 2009 roku FDA wypuściła komunikat bezpieczeństwa odradzający jednoczesnego stosowania klopidogrelu z omeprazolem i esomeprazolem. Te PPI są silnymi inhibitorami CYP450, w szczególności CYP2C19. Ten enzym jest odpowiedzialny za konwersję klopidogrelu do jego aktywnego metabolitu, więc zahamowanie go może powodować 40% obniżenie ekspozycji na aktywny metabolit. W efekcie może to dawać 14% zmniejszenie aktywności przeciwpłytkowej klopidogrelu, choć nie jest jeszcze jasna istotność kliniczna tej interakcji.^[8] Meta-analiza biorąca pod uwagę 93 000 pacjentów nie wykazała żadnej klinicznie istotnej korelacji pomiędzy stosowaniem PPI a ogólną śmiertelnością. Dane odnoszące się do tej interakcji są sprzeczne. W świetle tych wyników, decyzja odnośnie łączenia PPI i klopidogrelu powinna być ostrożnie podjęta, mając na uwadze realne zagrożenie krwawienia do przewodu pokarmowego.^[9][10]

Zobacz też: Interakcje leków: lewotyroksyna + inhibitor pompy protonowej

Środki ostrożności

Starsi pacjenci są bardziej skłonni do odczuwania wyżej wspomnianych działań niepożądanych, gdyż ze względu na wiek są bardziej narażeni na złamania miednicy, mają obniżoną odporność na infekcje i często stosują wiele leków. Z tego względu balansowanie zalet i zagrożeń związanych ze stosowaniem PPI jest pewnym wyzwaniem dla przepisujących. Chociaż istotność kliniczna tych efektów jest wciąż niejasna, należy ostrożnie podejść do pacjenta, który wymaga długotrwałego stosowania lub wysokiej dawki PPI (poważne zapalenie błony śluzowej przełyku lub przewlekłe choroby przewodu pokarmowego). Dobrą strategią jest stosowanie najniższej skutecznej dawki PPI i tylko na odpowiednie klinicznie wskazania. U pacjentów z nowo zdiagnozowaną dyspepsją lub chorobą refleksową, leczenie powinno być zakończone lub dawki zmniejszone po sukcesie pierwszej 4-8 tygodniowej serii. Pacjenci z niepowikłanym refluksem mogą leczyć nawroty objawów przerywanym (w razie potrzeby) stosowaniem PPI. Ta strategia może pomóc zminimalizować działania niepożądane bez zmniejszenia korzyści klinicznych.

Czytaj też:

Jakie zastosowanie może mieć kurkumina w chorobach związanych z wiekiem? – Wyjaśniamy!

Dieta w chorobie refluksowej [Ulotka dla pacjenta]

Przegląd preparatów na zaparcie

Praktyka apteczna

Biorąc pod uwagę powyższe, sugerujemy farmaceutom stosowanie się do następujących zaleceń:

• pacjenta stosującego PPI dłużej niż rok uprzedź o ryzyku osłabienia kości, zwłaszcza jeśli stosuje doustne GKS;
• porozmawiaj z pacjentem o zasadności przewlekłego stosowania PPI – zdarza się, że leczenie zaleca gastrolog na niewielki okres czasu, lecz pacjent prosi lekarza POZ o recepty na kontynuację, nie konsultując się już więcej ze specjalistą;
• wyjaśnij, że w przypadku leków więcej nie znaczy lepiej: pacjenci stosujący dużo leków wierzą że PPI to leczenie “osłonowe”, niezależnie od tego jakie leki stosują i czy działają drażniąco na śluzówkę żołądka;
• ostrzeż o zwiększonym ryzyku infekcji jelit – wyjaśnij, że kwaśny żołądek działa zabójczo na drobnoustroje w pożywieniu i otoczeniu i przewlekłe jego “odkwaszanie” może prowadzić do zaburzeń flory bakteryjnej;
• wydając PPI bez recepty, zaleć najmniejszą skuteczną dawkę na najkrótszy okres czasu;
• w przypadku równoległego stosowania omeprazolu z klopidogrelem (Plavix, Clopidix, Areplex) nie sugeruj zamiany lekarzowi – opisana interakcja nie jest istotna kliniczne, jednak wydając PPI bez recepty bezpieczniej zaproponować pantoprazol lub lanzoprazol.

Piśmiennictwo:

1. Gill JM, Player MS, Metz DC. Balancing the risks and benefits of proton pump inhibitors. Ann Fam Med. 2011 May-Jun;9(3):200-2. doi: 10.1370/afm.1269. pełny tekst⬏
2. FDA Drug Safety Communication: Possible increased risk of fractures of the hip, wrist, and spine with the use of proton pump inhibitors. pełna treść komunikatu⬏
3. Eom CS, Park SM, Myung SK, Yun JM, Ahn JS. Use of acid-suppressive drugs and risk of fracture: a meta-analysis of observational studies. Ann Fam Med. 2011; 9(3): 257-67. abstrakt⬏
4. Giuliano C, Wilhelm SM, Kale-Pradhan PB. Are proton pump inhibitors associated with the development of community-acquired pneumonia? A meta-analysis. Expert Rev Clin Pharmacol. 2012; 5(3): 337-44. abstrakt⬏
5. Gomm W, von Holt K, Thomé F, Broich K, Maier W, Fink A, Doblhammer G, Haenisch B. Association of Proton Pump Inhibitors With Risk of Dementia A Pharmacoepidemiological Claims Data Analysis. JAMA Neurol. 2016;73(4):410-416. abstrakt⬏
6. Kuller LH. Do Proton Pump Inhibitors Increase the Risk of Dementia? JAMA Neurol. 2016;73(4):379-381. abstrakt⬏
7. Badiola N, Alcalde V, Pujol A, Münter L-M, Multhaup G, Lleó A, et al. (2013) The Proton-Pump Inhibitor Lansoprazole Enhances Amyloid Beta Production. pełny tekst⬏
8. Stella D Bouziana, Konstantinos Tziomalos: Clinical relevance of clopidogrel-proton pump inhibitors interaction, World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2015 May 6; 6(2): 17–21.  pełny tekst⬏
9. U.S. Department of Health & Human Services. Information for healthcare professionals: update to the labeling of clopidogrel bisulfate (marketed as Plavix) to alert healthcare professionals about a drug interaction with omeprazole. Silver Spring: Food and Drug Administration; 2009. pełny tekst⬏
10. FDA reminder to avoid concomitant use of Plavix (clopidogrel) and omeprazole 11/01/2016 pełny tekst⬏