Czy można stosować 2 tabletki Cardura XL 4 zamiast Cardura XL 8? [Case #38]

Czy można wydać mniejszą dawkę leku o modyfikowanym uwalnianiu z dawkowaniem podwójnym?

Pacjent w wieku 80 l. szuka po całym mieście leku Cardura XL 8 mg (doksazosyna o przedłużonym uwalnianiu). Twierdzi, że nie chce zamiennika, tylko lek oryginalny, i prosi o sprowadzenie leku. Zaproponowano wydanie na tę samą receptę 2 opakowań Cardura XL 4 mg z dawkowaniem 1×2 i wyjaśniono, że takie leczenie będzie miało ten sam efekt, a zamiana nie wymaga konsultacji lekarskiej. Pacjent po wykonaniu prostej kalkulacji (4+4=8) przystał na propozycję zamiany i zadowolony wrócił do domu z nie jednym, a dwoma opakowaniami leku.

Dla niego była do prosta kalkulacja, ale dla farmaceuty ciekawy case z zakresu farmakokinetyki, technologii postaci leku, naukowej informacji o leku i prawa farmaceutycznego. Przeanalizujmy go!

Komentarz:

W rzeczywistości jeśli mówimy o lekach o zmodyfikowanym uwalnianiu, nie należy zakładać, że 1+1=2. Podanie dwóch tabletek zamiast jednej może skutkować odmiennym profilem farmakokinetycznym, a tym samym inną skutecznością terapeutyczną i profilem bezpieczeństwa. Kiedy więc można zastosować taki zabieg? Wtedy, kiedy z badań biorównoważności wynika, że można. Przyjrzyjmy się tym badaniom, ale najpierw krótkie wyjaśnienie – co oznacza XL w nazwie leku?

OROS, XL czy GITS?

XL to fragment nazwy handlowej, który oznacza dosłownie przedłużone uwalnianie (ang. eXtended Liberation). Różne leki o przedłużonym uwalnianiu mogą mieć w nazwie odmienne akronimy, albo nie mieć ich wcale – szczegółowo omówiłem to w artykule na temat skrótów w nazwach leków. Pacjentom XL kojarzy się z rozmiarem odzieży – i może słusznie, bo tabletki o przedłużonym uwalnianiu są zwykle większe od swoich wersji o natychmiastowym uwalnianiu…

Z technologicznego punktu widzenia Cardura to szczególny przykład postaci o przedłużonym uwalnianiu zwanej OROS (ang. Osmotic release oral system), czyli doustny system terapeutyczny działający jako pompa osmotyczna wypychająca stałą dawkę leku w jednostce czasu w trakcie przejścia tabletki lub kapsułki przez przewód pokarmowy.[1]Keraliya RA, Patel C, Patel P, et al. Osmotic drug delivery system as a part of modified release dosage form. ISRN Pharm. 2012;2012:528079. pełny tekst

Schematycznie doksazosynę w postaci OROS lub GITS (ang. gastrointestinal therapeutic system, kolejne oznaczenie tego samego) przedstawiono niżej.

Z praktycznego punktu widzenia taka postać jest wrażliwa na uszkodzenie (jeśli pacjent rozgryzie tabletkę lub kapsułkę, cała dawka zostanie uwolniona natychmiast), a ponadto takich postaci nie można dzielić, tak jak to się robi z tabletkami matrycowymi, które również są postaciami o przedłużonym uwalnianiu.

I tu dochodzimy do sedna. Jeśli w jednej tabletce lub kapsułce znajduje się zrobiony laserem otwór, z którego uwalnia się roztwór substancji leczniczej, to gdy podamy dwie dawki, to substancja uwalnia się jednocześnie z dwóch otworów. Sumarycznie kinetyka uwalniania API z dwóch tabletek może po prostu nie równać się kinetyce uwalniania z jednej tabletki i dlatego właśnie nie można zakładać, że 4+4=8. Aby określić, czy tak jest, przeprowadza się badania biorównoważności. 

Jak wyglądały takie badania w przypadku doksazosyny?

Biorównoważność pomiędzy różnymi dawkami

Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne podając 23 zdrowym ochotnikom najpierw 2 tabletki Cardura XL 4 mg, a następnie, po tygodniu, tym samym ochotnikom 1 tabletkę Cardura XL 8 mg. Wyniki zestawiono na wykresie:

(•) 4 mg, (○) 8 mg.

Na wykresie widzimy też coś, co nazywamy czasem opóźnienia (lag time) – doksazosyna zaczyna uwalniać się dopiero po 2 godzinach.

Jak widać jednorazowe podanie 8 mg skutkowało wyższym pikiem (Cmax), niż podanie 2 tabletek 4 mg. Czy jest to istotna różnica? Tu wkracza statystyka.

Słowo klucz – przedziały ufności

Możesz pominąć ten fragment jeśli nie trawisz statystyki, ale radzę spróbować go zrozumieć, bo wyjaśnia ważną kwestię – dlaczego generyki są bezpieczne…

W telegraficznym skrócie 2 leki są biorównoważne, jeśli 90% przedział ufności stosunku lek referencyjny/lek badany dla AUC0–t i Cmax mieści się w granicach od 80.00 do 125.00%. Te nieszczęsne granice są źródłem jednego z największych mitów farmaceutycznych mówiących o tym, że 2 leki generyczne mogą się “różnić” nawet o 45% – co z matematycznego punktu widzenia jest po prostu niemożliwe (dyskutowaliśmy zresztą o tym pod artykułem pt. Pacjencie, zaufaj farmaceucie. Lekarz nie zawsze ma rację…).

Otrzymane wyniki przedstawia tabela:

Wyniki badania biorównoważności. Zauważ, że parametr Tmax nie jest brany pod uwagę w ocenie biorównoważności.

Dla Cmax średni stosunek wyniósł 88%, a dla AUC 92%. Czyli wartości mieszczą się w zakresie 80-125% i mamy biorównowaność, tak?

Niekoniecznie!

Z takiego właśnie rozumowania bierze się mit, że oryginalny lek może się różnić od generyku o 25% a generyk od generyku o 45%.

Aby lek można było uznać za biorównoważny, cały przedział ufności musi się mieścić w zakresie 80-125%, a nie tylko uśredniony stosunek AUC i Cmax.

Czyli dla Cmax średnia wyniosła 88% (przedział ufności 78%-99%) a dla AUC 92% (przedział ufności 80%-107%). Jak widać teraz wartości się nie mieszczą (78%<80%, zabrakło 2%).

Odrzucono jednak z analizy 2 pacjentów, których wyniki znacząco odbiegały od normy (tzw. outliers) i uzyskano nowe wyliczenia: dla Cmax średnia wyniosła 89% (przedział ufności 81%-97%) a dla AUC 95% (przedział ufności 87%-103%).[2]Chung M, Vashi V, Puente J, Sweeney M, Meredith P. Clinical pharmacokinetics of doxazosin in a controlled-release gastrointestinal therapeutic system (GITS) formulation. Br J Clin Pharmacol. 1999 Nov;48(5):678-87. pełny tekst I tym sposobem przedziały mieszczą się w zakresie 80-125%.

Wnioski są takie, że lek Cardura XL 4 mg 2×1 jest biorównoważny z Cardura XL 8 mg 1×1.

I następnym razem, jak ktoś Wam powie, że generyki mogą się “różnić” o 45% (!), pamiętajcie o przedziałach ufności. Im większa próba, tym są węższe, ale w większości przypadków owa “różnica” nie przekracza 5%…

Zmiana dawki a prawo farmaceutyczne, czyli co na to pani z NFZ

Wróćmy na ziemię do szarej aptecznej rzeczywistości. Czy prawnie możemy wydać na zniżkę lek w niższej dawce niż zapisano na recepcie? Zgodnie z Rozporządzeniem z 19.11.2018 [3]Rozporządzenie ws. Zapotrzebowań oraz wydawania z apteki produktów leczniczych, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego i wyrobów medycznych z 19 października 2018 r. pełny tekst .pdf możemy dokonać takiej zamiany:

7. Dopuszcza się wydanie z apteki produktu leczniczego o:
1) mocy niższej niż określona na recepcie, jeżeli całkowita ilość substancji czynnej zawartej w wydawanym produkcie leczniczym odpowiada całkowitej ilości substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym zapisanym na recepcie;
2) postaci innej niż określona na recepcie, pod warunkiem że nie wpłynie to na bezpieczeństwo lub skuteczność stosowania produktu leczniczego.
8. Wydanie produktu leczniczego w sposób określony w ust. 7 jest możliwe jedynie po uzyskaniu zgody osoby odbierającej produkt leczniczy.
9. Osoba wydająca, wydając produkt leczniczy w sposób określony w ust. 7, informuje osobę odbierającą produkt leczniczy, w formie pisemnej, o zmienionym sposobie dawkowania

Mało tego – nie trzeba już zważać na to, aby niższa dawka była wielokrotnością. Dlatego za zgodą pacjenta możemy wydać Euthyrox N 75 mcg, zamiast 100 mcg, przy założeniu, że łączna dawka lewotyroksyny będzie taka sama, jak zapisana na recepcie.

Czytaj też:
Pierwszy praktyczny kurs z interakcji leków dla polskich farmaceutów!

Doksazosyna – z posiłkiem czy bez?

Na zakończenie odpowiedzmy sobie jeszcze na pytanie – czy doksazosynę o przedłużonym uwalnianiu należy zażywać z posiłkiem czy bez? Zgodnie z charakterystyką nie ma to znaczenia.[4]ChPL Cardura XL 8 mg Ale co na to badania? Ci sami autorzy przeprowadzili eksperyment, w którym podano tabletkę na czczo i po posiłku. Wyniki przedstawia poniższy wykres:

Fasted=na czczo, Fed=po posiłku.[5]RxList: Cardura XL [dostęp: 20.04.2019] pełny tekst

Co na to statystyka? Ewidentnie widać tu różnicę w biodostępności. Po posiłku większa dawka leku się wchłania (AUC) przy wyższym Cmax. Jest to różnica istotna statystycznie, ale nieistotna klinicznie. Dlatego w ulotce przeczytamy, że lek można przyjmować niezależnie od posiłku. Pamiętajmy więc, że od istotności statystycznej do klinicznej daleka droga. Temat istotności klinicznej w badaniach klinicznych poruszałem w artykule o skuteczności izoprynozyny (Neosine, Groprinosin).

Żeby było ciekawiej, zupełnie co innego mówi nam amerykańska ulotka do leku, według której lek należy przyjmować razem ze śniadaniem.[6]Prescribing Information Cardura XL 8 pełny tekst .pdf Dlatego właśnie w opieka.farm analizujemy zarówno polskie charakterystyki, jak i zagraniczne bazy danych. Jeśli chcecie dowiedzieć się więcej o interakcjach leków z żywnością, poświęciliśmy im cały podręcznik opisując ponad 400 leków dostępnych na polskim rynku. Odsyłam tu do Zeszytów Aptecznych: Istotne interakcje leków z żywnością i alkoholem, który po prostu trzeba mieć w domu i na aptecznej półce.

Wesołych Świąt i Smacznego Jaja!

mgr farm. Konrad Tuszyński

Dyrektor ds. naukowych opieka.farm sp. z o.o. Doktorant Wydziału Farmaceutycznego UJ CM. Twórca i redaktor naczelny portalu opieka.farm, założyciel i kierownik Apteki u Farmaceutów (AuF). Współtwórca KSOF oraz AnP i Redaktor naukowy Zeszytów Aptecznych.

[artykuły na portalu] [publikacje naukowe] [nawiąż kontakt] [LinkedIn]

Cytuj ten artykuł jako:
Konrad Tuszyński, i in.: Czy można stosować 2 tabletki Cardura XL 4 zamiast Cardura XL 8? [Case #38], Portal opieka.farm (https://opieka.farm/case-studies/czy-mozna-stosowac-2-tabletki-cardura-xl-4-zamiast-cardura-xl-8/) [dostęp: 22 maja 2019]

 

Źródła:   [ + ]

1. Keraliya RA, Patel C, Patel P, et al. Osmotic drug delivery system as a part of modified release dosage form. ISRN Pharm. 2012;2012:528079. pełny tekst
2. Chung M, Vashi V, Puente J, Sweeney M, Meredith P. Clinical pharmacokinetics of doxazosin in a controlled-release gastrointestinal therapeutic system (GITS) formulation. Br J Clin Pharmacol. 1999 Nov;48(5):678-87. pełny tekst
3. Rozporządzenie ws. Zapotrzebowań oraz wydawania z apteki produktów leczniczych, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego i wyrobów medycznych z 19 października 2018 r. pełny tekst .pdf
4. ChPL Cardura XL 8 mg
5. RxList: Cardura XL [dostęp: 20.04.2019] pełny tekst
6. Prescribing Information Cardura XL 8 pełny tekst .pdf
Podziel się:
Share on facebook
Share on twitter
Share on linkedin
Share on whatsapp
Share on email

Powiązane opracowania:

Ten temat zawiera 2 odpowiedzi, ma 2 głosy, i został ostatnio zaktualizowany przez  Konrad Tuszyński 4 tygodnie temu.

  • Autor
    Wpisy
  • #54239 Punkty: 1

    Konrad Tuszyński mgr farm.
    1.1K pkt.

    Czy można wydać mniejszą dawkę leku o modyfikowanym uwalnianiu z dawkowaniem podwójnym?

    (…)

    [Czytaj cały artykuł tu: Czy można stosować 2 tabletki Cardura XL 4 zamiast Cardura XL 8? [Case #38]]

    Zapraszam do dyskusji.

    1 użytkownik uznał wpis za pomocny.
  • #54361 Punkty: 1

    Adrian Magierek mgr farm.
    72 pkt.

    Jest jakaś strona czy inne źródło, w którym można sprawdzić jakiego typu jest tabletka o modyfikowanym uwalnianiu i czy na przykład nadaje się do dzielenia albo jak tutaj do “alternatywnego” dawkowania? W naszych chplach niestety takich informacji brak, ale widzę, że amerykański (? “presribing information”) odpowiednik już je zawiera.

    1 użytkownik uznał wpis za pomocny.
  • #54446 Punkty: 0

    Konrad Tuszyński mgr farm.
    1.1K pkt.

    Nie ma takiego źródła w Polsce. To dane z publikacji naukowych. Nie przeczytasz w ChPL, że lek to pompa osmotyczna (choć można się domyślić z opisu subst. pomocniczych) postać flotacyjna. Co do alternatywnego dawkowania, czasem takie dane są zamieszczane w charakterystykach.

    A propos dzielenia, załączam przydatne opracowanie.

    Załączniki:
    You must be logged in to view attached files.

Musisz być zalogowany aby odpowiedzieć na ten temat.

Zapraszamy:

Nie odnaleziono wydarzeń!
Więcej
Nasze projekty
Partnerzy Pilotażu Opieki Farmaceutycznej
Partner Usługi Przegląd Lekowy Pilotaż opieki farmaceutycznej
Partner Usługi Przegląd Domowej Apteczki Pilotaż opieki farmaceutycznej
Partner Usług Pilotaż opieki farmaceutycznej