Pacjent w wieku 80 l. szuka po całym mieście leku Cardura XL 8 mg (doksazosyna o przedłużonym uwalnianiu). Twierdzi, że nie chce zamiennika, tylko lek oryginalny, i prosi o sprowadzenie leku. Zaproponowano wydanie na tę samą receptę 2 opakowań Cardura XL 4 mg z dawkowaniem 1×2 i wyjaśniono, że takie leczenie będzie miało ten sam efekt, a zamiana nie wymaga konsultacji lekarskiej. Pacjent po wykonaniu prostej kalkulacji (4+4=8) przystał na propozycję zamiany i zadowolony wrócił do domu z nie jednym, a dwoma opakowaniami leku.
Dla niego była do prosta kalkulacja, ale dla farmaceuty ciekawy case z zakresu farmakokinetyki, technologii postaci leku, naukowej informacji o leku i prawa farmaceutycznego. Przeanalizujmy go!
W rzeczywistości jeśli mówimy o lekach o zmodyfikowanym uwalnianiu, nie należy zakładać, że 1+1=2. Podanie dwóch tabletek zamiast jednej może skutkować odmiennym profilem farmakokinetycznym, a tym samym inną skutecznością terapeutyczną i profilem bezpieczeństwa. Kiedy więc można zastosować taki zabieg? Wtedy, kiedy z badań biorównoważności wynika, że można. Przyjrzyjmy się tym badaniom, ale najpierw krótkie wyjaśnienie – co oznacza XL w nazwie leku?
OROS, XL czy GITS?
XL to fragment nazwy handlowej, który oznacza dosłownie przedłużone uwalnianie (ang. eXtended Liberation). Różne leki o przedłużonym uwalnianiu mogą mieć w nazwie odmienne akronimy, albo nie mieć ich wcale – szczegółowo omówiłem to w artykule na temat skrótów w nazwach leków. Pacjentom XL kojarzy się z rozmiarem odzieży – i może słusznie, bo tabletki o przedłużonym uwalnianiu są zwykle większe od swoich wersji o natychmiastowym uwalnianiu…
Z technologicznego punktu widzenia Cardura to szczególny przykład postaci o przedłużonym uwalnianiu zwanej OROS (ang. Osmotic release oral system), czyli doustny system terapeutyczny działający jako pompa osmotyczna wypychająca stałą dawkę leku w jednostce czasu w trakcie przejścia tabletki lub kapsułki przez przewód pokarmowy.[1]
Schematycznie doksazosynę w postaci OROS lub GITS (ang. gastrointestinal therapeutic system, kolejne oznaczenie tego samego) przedstawiono niżej.
Z praktycznego punktu widzenia taka postać jest wrażliwa na uszkodzenie (jeśli pacjent rozgryzie tabletkę lub kapsułkę, cała dawka zostanie uwolniona natychmiast), a ponadto takich postaci nie można dzielić, tak jak to się robi z tabletkami matrycowymi, które również są postaciami o przedłużonym uwalnianiu.
I tu dochodzimy do sedna. Jeśli w jednej tabletce lub kapsułce znajduje się zrobiony laserem otwór, z którego uwalnia się roztwór substancji leczniczej, to gdy podamy dwie dawki, to substancja uwalnia się jednocześnie z dwóch otworów. Sumarycznie kinetyka uwalniania API z dwóch tabletek może po prostu nie równać się kinetyce uwalniania z jednej tabletki i dlatego właśnie nie można zakładać, że 4+4=8. Aby określić, czy tak jest, przeprowadza się badania biorównoważności.
Jak wyglądały takie badania w przypadku doksazosyny?
Biorównoważność pomiędzy różnymi dawkami
Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne podając 23 zdrowym ochotnikom najpierw 2 tabletki Cardura XL 4 mg, a następnie, po tygodniu, tym samym ochotnikom 1 tabletkę Cardura XL 8 mg. Wyniki zestawiono na wykresie:
Na wykresie widzimy też coś, co nazywamy czasem opóźnienia (lag time) – doksazosyna zaczyna uwalniać się dopiero po 2 godzinach.
Jak widać jednorazowe podanie 8 mg skutkowało wyższym pikiem (Cmax), niż podanie 2 tabletek 4 mg. Czy jest to istotna różnica? Tu wkracza statystyka.
Słowo klucz – przedziały ufności
Możesz pominąć ten fragment jeśli nie trawisz statystyki, ale radzę spróbować go zrozumieć, bo wyjaśnia ważną kwestię – dlaczego generyki są bezpieczne…
W telegraficznym skrócie 2 leki są biorównoważne, jeśli 90% przedział ufności stosunku lek referencyjny/lek badany dla AUC0–t i Cmax mieści się w granicach od 80.00 do 125.00%. Te nieszczęsne granice są źródłem jednego z największych mitów farmaceutycznych mówiących o tym, że 2 leki generyczne mogą się “różnić” nawet o 45% – co z matematycznego punktu widzenia jest po prostu niemożliwe (dyskutowaliśmy zresztą o tym pod artykułem pt. Pacjencie, zaufaj farmaceucie. Lekarz nie zawsze ma rację…).
Otrzymane wyniki przedstawia tabela:
Dla Cmax średni stosunek wyniósł 88%, a dla AUC 92%. Czyli wartości mieszczą się w zakresie 80-125% i mamy biorównowaność, tak?
Niekoniecznie!
Z takiego właśnie rozumowania bierze się mit, że oryginalny lek może się różnić od generyku o 25% a generyk od generyku o 45%.
Aby lek można było uznać za biorównoważny, cały przedział ufności musi się mieścić w zakresie 80-125%, a nie tylko uśredniony stosunek AUC i Cmax.
Czyli dla Cmax średnia wyniosła 88% (przedział ufności 78%-99%) a dla AUC 92% (przedział ufności 80%-107%). Jak widać ,teraz wartości się nie mieszczą (78%<80%, zabrakło 2%).
Odrzucono jednak z analizy 2 pacjentów, których wyniki znacząco odbiegały od normy (tzw. outliers) i uzyskano nowe wyliczenia: dla Cmax średnia wyniosła 89% (przedział ufności 81%-97%) a dla AUC 95% (przedział ufności 87%-103%).[2] I tym sposobem przedziały mieszczą się w zakresie 80-125%.
Wnioski są takie, że lek Cardura XL 4 mg 2×1 jest biorównoważny z Cardura XL 8 mg 1×1.
I następnym razem, jak ktoś Wam powie, że generyki mogą się “różnić” o 45% (!), pamiętajcie o przedziałach ufności. Im większa próba, tym są węższe, ale w większości przypadków owa “różnica” nie przekracza 5%…
Zmiana dawki a prawo farmaceutyczne, czyli co na to pani z NFZ
Wróćmy na ziemię do szarej aptecznej rzeczywistości. Czy prawnie możemy wydać na zniżkę lek w niższej dawce niż zapisano na recepcie? Zgodnie z Rozporządzeniem z 19.11.2018 [3] możemy dokonać takiej zamiany:
7. Dopuszcza się wydanie z apteki produktu leczniczego o:
1) mocy niższej niż określona na recepcie, jeżeli całkowita ilość substancji czynnej zawartej w wydawanym produkcie leczniczym odpowiada całkowitej ilości substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym zapisanym na recepcie;
2) postaci innej niż określona na recepcie, pod warunkiem, że nie wpłynie to na bezpieczeństwo lub skuteczność stosowania produktu leczniczego.
8. Wydanie produktu leczniczego w sposób określony w ust. 7 jest możliwe jedynie po uzyskaniu zgody osoby odbierającej produkt leczniczy.
9. Osoba wydająca, wydając produkt leczniczy w sposób określony w ust. 7, informuje osobę odbierającą produkt leczniczy, w formie pisemnej, o zmienionym sposobie dawkowania
Doksazosyna – z posiłkiem czy bez?
Na zakończenie odpowiedzmy sobie jeszcze na pytanie – czy doksazosynę o przedłużonym uwalnianiu należy zażywać z posiłkiem czy bez? Zgodnie z charakterystyką nie ma to znaczenia.[4] Ale co na to badania? Ci sami autorzy przeprowadzili eksperyment, w którym podano tabletkę na czczo i po posiłku. Wyniki przedstawia poniższy wykres:
Żeby było ciekawiej, zupełnie co innego mówi nam amerykańska ulotka do leku, według której lek należy przyjmować razem ze śniadaniem.[6] Dlatego właśnie w opieka.farm analizujemy zarówno polskie charakterystyki, jak i zagraniczne bazy danych. Jeśli chcecie dowiedzieć się więcej o interakcjach leków z żywnością, poświęciliśmy im cały podręcznik, opisując ponad 400 leków dostępnych na polskim rynku. Odsyłam tu do podręcznika Istotne interakcje leków z żywnością i alkoholem, który trzeba mieć w domu i na aptecznej półce.
Piśmiennictwo
- Keraliya RA, Patel C, Patel P, et al. Osmotic drug delivery system as a part of modified release dosage form. ISRN Pharm. 2012;2012:528079. pełny tekst⬏
- Chung M, Vashi V, Puente J, Sweeney M, Meredith P. Clinical pharmacokinetics of doxazosin in a controlled-release gastrointestinal therapeutic system (GITS) formulation. Br J Clin Pharmacol. 1999 Nov;48(5):678-87. pełny tekst⬏
- Rozporządzenie ws. Zapotrzebowań oraz wydawania z apteki produktów leczniczych, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego i wyrobów medycznych z 19 października 2018 r. pełny tekst .pdf⬏
- ChPL Cardura XL 8 mg⬏
- RxList: Cardura XL [dostęp: 20.04.2019] pełny tekst ⬏
- Prescribing Information Cardura XL 8 pełny tekst .pdf⬏
