Pytanie

Czym jest laktoferyna, jak działa i czy są jakieś dowody naukowe i badania kliniczne na temat jej skuteczności? Czy faktycznie wspomaga odporność i może być wykorzystywana w profilaktyce infekcji?

Krótka odpowiedź

Laktoferyna jest białkiem pełniącym różne funkcje regulujące liczne procesy fizjologiczne, w tym m.in.:

• działa immunomodulująco – m.in. poprzez wpływ na aktywację komórek układu odpornościowego i zmniejszanie stężenia cytokin prozapalnych, a badanie kliniczne z udziałem pacjentów po operacji tarczycy wykazało, że już przyjmowanie już 20 mg laktoferyny na dobę nasila odpowiedź immunologiczną,^[1]
• wspomaga leczenie anemii u ciężarnych – ze względu na wiązanie jonów żelaza, zwiększanie jego absorpcji jelitowej i ułatwianie transportu do komórek, co potwierdza metaanaliza z 2017 roku wskazująca na korzyści wynikające ze stosowania laktoferyny u kobiet ciężarnych,^[2]
• działa przeciwdrobnoustrojowo – poprzez:
  • zdolność do chelatowania jonów żelaza, które są jednym z kluczowych czynników niezbędnych do rozwoju mikroorganizmów,^[3]
  • hamowanie wnikania drobnoustrojów do komórek^[4] oraz
  • osłabianie biofilmu bakteryjnego.^[5]

Badanie kliniczne z 2017 roku wskazuje również na korzyści z suplementacji laktoferyny w terapii AZS,^[6] a inne badanie uwzględniające skuteczność zarówno in vitro, jak i in vivo, wykazało, że dodatek laktoferyny do standardowej terapii wspomaga eradykację Helicobacter pylori.^[7]

Wyjaśnienie

Laktoferyna jest białkiem należącym do rodziny transferyn, które wiąże żelazo i odpowiada za regulację szeregu procesów fizjologicznych w tym:

• aktywacji i proliferacji komórek układu odpornościowego,
• hamowaniu rozwoju stanu zapalnego i infekcji,
• utrzymaniu odpowiedniego poziomu żelaza.

Laktoferyna stanowi naturalny składnik siary (łac. colostrum), mleka, łez, śliny oraz wydzieliny błony śluzowej nosa i narządów płciowych. W organizmie za jej produkcję odpowiadają gruczoły zewnątrzwydzielnicze oraz neutrofile, a źródłem laktoferyny w preparatach dostępnych na rynku jest mleko krowie.

Laktoferyna w profilaktyce i leczeniu COVID-19

W związku z tym, że trwa pandemia COVID-19, pacjenci mogą być też zainteresowani preparatami mogącymi potencjalnie wspomagać odporność i chronić przed infekcją. Przyjrzyjmy się więc badaniom, które koncentrowały się na skuteczności laktoferyny w profilaktyce COVID-19.

Co wiemy do tej pory?

Liczne badania in vitro potwierdziły aktywność laktoferyny wobec adenowirusów, wirusa grypy typu A, HIV, rotawirusów, a także koronawirusa strukturalne podobnego do SARS-CoV-2. Skuteczność laktoferyny wynikała m.in. z hamowania replikacji wirusów, uniemożliwianiu ich przeniknięcia do komórek gospodarza i zapobieganiu wystąpienia efektu cytopatycznego (ang. cytopathic effect, CPE), czyli zmianom degeneracyjnym, jakie zachodzą w komórkach gospodarza pod wpływem namnażania wirusa.^[4]

Badanie in vitro z 2011 roku wykazało, że laktoferyna wiąże się z polisacharydami na powierzchni komórek gospodarza, które stanowią jedno z miejsc adhezji koronawirusów, przez co uniemożliwia wniknięcie do wnętrza komórek. W badaniu wykorzystano pseudokoronawirusa, który był strukturalnie podobny do SARS-CoV-2, będącego czynnikiem wywołującym COVID-19.^[8] Ponadto tegoroczne (2021) badanie in vitro wykazało, że laktoferyna ma zdolność do wiązania się białkami na powierzchni komórek, do których powinowactwo wykazuje również SARS-CoV-2. “Zajęcie miejsca”, a więc zablokowanie tych białek przez laktoferynę utrudnia adhezję wirusów do błon komórkowych, a tym samym ich przenikanie do wnętrza komórek i dalsze namnażanie.^[9] Badania na zwierzętach wskazują również, że podawanie laktoferyny wpływa na ekspresję genów odpowiadających za regulację procesów fizjologicznych, w tym zmniejsza nadmierną aktywację układu immunologicznego na czynniki prozapalne, redukuje powstawanie wolnych rodników i zwiększa poziom przeciwzapalnych cytokin, w tym TGF β1, która jest substancją kluczową w regulacji odpowiedzi immunologicznej.^[10]

Działanie laktoferyny jako adiuwanta (wspomagacza) w infekcjach koronawirusami wynika jednak nie tylko z uniemożliwiania wirusom wniknięcia do komórek i ich dalszemu namnażaniu, lecz również zapobieganiu wystąpienia nasilonych reakcji zapalnych na skutek burzy cytokinowej, które są jedną z przyczyn ciężkiego przebiegu COVID-19. Ze względu na fakt, że laktoferyna moduluje aktywność układu immunologicznego i zmniejsza poziom IL-6 i TNFα, może przyczyniać się do łagodzenia przebiegu choroby. Obniżenie stężenia IL-6 przez laktoferynę wydaje się być szczególnie korzystne u pacjentów z COVID-19, ponieważ zgodnie z tegoroczną metaanalizą (2021) jej podwyższony poziom wiąże się z ryzykiem ciężkiego przebiegu choroby i zgonu.^[12] Aktywność przeciwzapalna zarówno endo- jak i egzogennej laktoferyny wynika z jej zdolności do wyciszania nadmiernej aktywacji komórek układu immunologicznego, głównie poprzez hamowanie uwalniania prozapalnych cytokin, w tym IL-6 i IL-10.^[10] Ponadto u pacjentów z ciężkim przebiegiem COVID-19 obserwowano podwyższone stężenie ferrytyny, a laktoferyna poprzez chelatowanie jonów żelaza przyczynia się do obniżenia jej poziomu.^[13]

Ale co ma wspólnego poziom żelaza z przebiegiem COVID-19?

Zarówno w przebiegu COVID-19, jak i innych infekcji wirusowych, żelazo stanowi składnik niezbędny do przemian energetycznych w komórkach, które ulegają nasileniu w trakcie infekcji ze względu na obecność patogenu i zwiększoną aktywność komórek układu immunologicznego. Zbyt wysoki poziom żelaza skutkuje jednak nasileniem procesów red-ox i wytworzeniem wolnych rodników, które uszkadzają poszczególne komórki i tkanki. Ponadto żelazo nasila namnażanie wirusów, a więc jego nadmiar promuje rozwój infekcji. Zaburzenia w równowadze poziomu żelaza są dodatkowo potęgowane przez aktywność prozapalnych cytokin, w tym IL-6, których ilość również wzrasta podczas infekcji. Nasilenie procesów zapalnych w przebiegu infekcji jest określane jako “burza cytokinowa”, która z jednej strony stanowi naturalną odpowiedź układu immunologicznego na obecność patogenów, jednak z drugiej wiąże się z ryzykiem powikłań, m.in. kardiologicznych i neurologicznych.^[14] Z tego względu zdolność laktoferyny do chelatowania jonów żelaza wydaje się być obiecująca w kontekście zarówno profilaktyki, jak i wspomagania leczenia COVID-19.

W licznych artykułach w Internecie, a nawet reportażach w telewizji, można znaleźć informacje o ryzyku zakrzepicy u pacjentów przechodzących COVID-19. Zbyt wysokie stężenie jonów żelaza w organizmie jest jednym z czynników zwiększających ryzyko COVID-19, przyczyniając się do zaburzeń funkcjonowania układu odpornościowego i zwiększenia ryzyka nadmiernej krzepliwości krwi. Większe stężenie żelaza wiązało się również z ryzykiem cięższego przebiegu COVID-19, a u licznych pacjentów z potwierdzoną chorobą w przypadku stężenia ferrytyny powyżej 300 μg/l odnotowano 9-krotnie większe ryzyko zgonu.^[13] Zdolność laktoferyny zarówno do chelatowania jonów żelaza, jak i regulacji funkcjonowania układu odpornościowego, wydaje się więc szczególnie interesująca w kontekście profilaktyki i wspomagania leczenia COVID-19.

Laktoferyna jako substancja chroniąca przed infekcjami

Największe stężenia laktoferyny u ludzi występują w siarze oraz mleku kobiecym, jednak jej ilość znacząco wzrasta również w przebiegu infekcji – standardowo stężenie laktoferyny u ludzi waha się w graniach 0,4–2,0 µg/mL i wzrasta nawet do 200 µg/mL w czasie choroby.

Czy w związku z tym można przypuszczać, że wykazuje ona działanie ochronne?

Laktoferyna stanowi składnik preparatów mających wspomagać zwalczanie infekcji. Jej pośrednia aktywność immunomodulująca wynika z wielokierunkowego działania, w tym m.in.:^[15][16]

• wiązania się z receptorami na powierzchni komórek układu odpornościowego oraz aktywacją receptorów toll-podobnych (ang. toll-like receptors, TLR), które stanowią jeden z kluczowych elementów mechanizmu odporności wrodzonej,
• regulacji różnicowania, migracji i aktywności innych komórek układu immunologicznego, w tym limfocytów B, neutrofilów czy komórek dendrytycznych,
• zmniejszenia stężenia cytokin prozapalnych, w tym IL-6 i TNFα.

Dzięki swojej przestrzennej budowie laktoferyna (patrz: obraz powyżej) posiada także zdolność do chelatowania jonów żelaza (niezbędnych do rozwoju licznych bakterii), co ogranicza ich dostępność w środowisku namnażania bakterii. W ten sposób laktoferyna wykazuje bezpośrednie działanie przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze. Ponadto laktoferyna przyczynia się do osłabienia biofilmu bakteryjnego, tworzonego m.in. przez pałeczki ropy błękitnej, dzięki czemu możliwe jest zwiększenie skuteczności antybiotykoterapii i przyspieszenie eradykacji bakterii.^[5] Skuteczność laktoferyny w niszczeniu biofilmu bakteryjnego potwierdzają badania in vitro, w których laktoferyna poprzez wiązanie jonów żelaza zmniejszała ich dostępność dla bakterii namnażających się w miejscu infekcji, przez co pozbawiała je jednego z podstawowych czynników umożliwiających wzrost.^[17]

Laktoferyna jako składnik mleka matki stanowi również cenny składnik dla noworodków, ponieważ przyczynia się do jego ochrony przed infekcjami, przyspiesza rozwój układu immunologicznego i mikrobioty jelitowej. Ponadto laktoferyna dostarczana wcześniakom wraz z mlekiem matki chroni je przed zagrażającymi życiu infekcjami, w tym sepsą.^[19] Przegląd Cochrane z 2020 roku obejmujący 12 badań klinicznych z randomizacją wykazał, że podawanie laktoferyny (zarówno w połączeniu z probiotykami, jak i bez nich) wcześniakom zmniejsza ryzyko zakażenia krwi i skraca czas pobytu w szpitalu.^[20]

Korzyści ze stosowania laktoferyny u ciężarnych

U kobiet w okresie ciąży wzrasta zapotrzebowanie nie tylko na składniki odżywcze, lecz również mikro- i makroelementy, w tym żelazo. Suplementacja żelaza w postaci soli może jednak wiązać się z ryzykiem wystąpienia uciążliwych działań niepożądanych, w tym przede wszystkim bólu brzucha, nudności i zaparcia, które należą do objawów szczególnie utrudniających funkcjonowanie kobietom ciężarnym, ze względu na fakt, że często występują one w związku z samą ciążą.

Laktoferyna może więc stanowić dla wielu pacjentek alternatywny sposób suplementacji.

Metaanaliza z 2017 roku obejmująca łącznie 600 kobiet wykazała również, że przyjmowanie laktoferyny w ilości 200–250 mg na dobę przez 4–8 tygodni jest równie skuteczne co 150–520 mg siarczanu żelaza pod kątem leczenia niedokrwistości wynikającej z niedoboru żelaza u kobiet ciężarnych w II lub III trymestrze. Ponadto według ocenianych badań stosowanie laktoferyny było bezpieczne i wiązało się z mniejszym ryzykiem zaburzeń żołądkowo-jelitowych niż w przypadku siarczanu żelaza.^[2]

Stosowanie laktoferyny u kobiet ciężarnych może mieć również pozytywny wpływ na regulację funkcjonowania układu immunologicznego, utrzymanie odpowiedniego poziomu cytokin pro- i przeciwzapalnych, ochronę matki i płodu przed infekcjami oraz zmniejszenie ryzyka przedwczesnego porodu.

Pozostałe zastosowania laktoferyny

Mimo że laktoferyna jest wykorzystywana głównie jako składnik preparatów stosowanych w profilaktyce infekcji oraz zmniejszaniu skutków anemii, badania kliniczne dowodzą, że może być korzystna również w innych schorzeniach. Podwójnie zaślepione badanie kliniczne z 2017 roku z udziałem 45 pacjentów wykazało, że codzienne przyjmowanie laktoferyny w połączeniu z immunoglobulinami przez 56 dni przyczynia się do zmniejszenia skórnych objawów AZS i poprawy jakości życia.^[6]

Badania in vitro wykazały również, że laktoferyna hamuje rozwój bakterii Helicobacter pylori i wzmacnia działanie antybiotyków stosowanych w jej eradykacji. Potwierdzają to również badania kliniczne, w których dodanie laktoferyny do terapii eradykacyjnej zwiększyło odsetek wyleczonych pacjentów.^[7] W metaanalizie z 2009 roku obejmującej 5 badań klinicznych z randomizacją z udziałem łącznie 682 pacjentów wykazano, że laktoferyna poprawia skuteczność terapii o 4-17% nie zwiększając przy tym jednocześnie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.^[22]

Prowadzone są również badania pod kątem potencjalnego zastosowania laktoferyny m.in. w schorzeniach neurodegeneracyjnych i hamowaniu rozwoju nowotworów.

Bezpieczeństwo stosowania laktoferyny

Laktoferyna jest określana przez FDA jako GRAS (ang. Generally Recognized As Safe), gdy jest stosowana w żywności. W badaniach klinicznych była dobrze tolerowana w ilościach nawet do 4,5 g dziennie.^[13] Warto jednak zaznaczyć, że już dawka 20 mg dziennie laktoferyny wykazuje aktywność stymulującą układ odpornościowy.^[23][1]

Co ciekawe, laktoferyna pozyskiwana z mleka krowiego dostępna w suplementach diety jest pod względem struktury bliska laktoferynie ludzkiej, a jej sekwencja aminokwasowa jest podobna aż w 78%.^[3]

Piśmiennictwo

1. Zimecki, M., Właszczyk, A., Wojciechowski, R., Dawiskiba, J., Kruzel, M. (2001). Lactoferrin regulates the immune responses in post-surgical patients. Archivum immunologiae et therapiae experimentalis, 49(4), 325–333 abstakt⬏⬏
2. Abu Hashim, H., Foda, O., Ghayaty, E. (2017). Lactoferrin or ferrous salts for iron deficiency anemia in pregnancy: A meta-analysis of randomized trials. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology, 219, 45–52. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2017.10.003⬏⬏
3. Rascón-Cruz, Q., Espinoza-Sánchez, E.A., Siqueiros-Cendón, T.S., Nakamura-Bencomo, S.I., Arévalo-Gallegos, S., Iglesias-Figueroa, B.F. (2021). Lactoferrin: A Glycoprotein Involved in Immunomodulation, Anticancer, and Antimicrobial Processes. Molecules. 2021; 26(1):205. https://doi.org/10.3390/molecules26010205⬏⬏
4. Chang, R., Ng, T. B., Sun, W. Z. (2020). Lactoferrin as potential preventative and adjunct treatment for COVID-19. International journal of antimicrobial agents, 56(3), 106118. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.106118⬏⬏
5. Fernandes, K. E., Carter, D. A. (2017). The Antifungal Activity of Lactoferrin and Its Derived Peptides: Mechanisms of Action and Synergy with Drugs against Fungal Pathogens. Frontiers in microbiology, 8, 2. https://doi.org/10.3389/fmicb.2017.00002⬏⬏
6. Tong, P. L., West, N. P., Cox, A. J., Gebski, V. J., Watts, A. M., Dodds, A., de St Groth, B. F., Cripps, A. W., Shumack, S. (2017). Oral supplementation with bovine whey-derived Ig-rich fraction and lactoferrin improves SCORAD and DLQI in atopic dermatitis. Journal of dermatological science, 85(2), 143–146. https://doi.org/10.1016/j.jdermsci.2016.11.009⬏⬏
7. Ciccaglione, A. F., Di Giulio, M., Di Lodovico, S., Di Campli, E., Cellini, L., Marzio, L. (2019). Bovine lactoferrin enhances the efficacy of levofloxacin-based triple therapy as first-line treatment of Helicobacter pylori infection: an in vitro and in vivo study. The Journal of antimicrobial chemotherapy, 74(4), 1069–1077. https://doi.org/10.1093/jac/dky510⬏⬏
8. Lang, J., Yang, N., Deng, J., Liu, K., Yang, P., Zhang, G., Jiang, C. (2011). Inhibition of SARS pseudovirus cell entry by lactoferrin binding to heparan sulfate proteoglycans. PloS one, 6(8), e23710. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0023710⬏
9. Hu, Y., Meng, X., Zhang, F., Xiang, Y., Wang, J. (2021). The in vitro antiviral activity of lactoferrin against common human coronaviruses and SARS-CoV-2 is mediated by targeting the heparan sulfate co-receptor. Emerging microbes & infections, 10(1), 317–330. https://doi.org/10.1080/22221751.2021.1888660⬏
10. Zimecki, M., Actor, J. K., Kruzel, M. L. (2021). The potential for Lactoferrin to reduce SARS-CoV-2 induced cytokine storm. International immunopharmacology, 95, 107571. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2021.107571⬏⬏
11. Serrano, G., Kochergina, I., Albors, A., Diaz, E., Oroval, M., Hueso, G. (2020). Liposomal lactoferrin as potential prevention and cure for COVID-19. Int J Res Health Sci 2020;8:8–15. doi:10.5530/ijrhs.8.1.3⬏
12. Udomsinprasert, W., Jittikoon, J., Sangroongruangsri, S., Chaikledkaew, U. (2021). Circulating Levels of Interleukin-6 and Interleukin-10, But Not Tumor Necrosis Factor-Alpha, as Potential Biomarkers of Severity and Mortality for COVID-19: Systematic Review with Meta-analysis. Journal of clinical immunology, 41(1), 11–22. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00899-z⬏
13. Habib, H. M., Ibrahim, S., Zaim, A., Ibrahim, W. H. (2021). The role of iron in the pathogenesis of COVID-19 and possible treatment with lactoferrin and other iron chelators. Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie, 136, 111228. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111228⬏⬏⬏
14. Campione, E., Cosio, T., Rosa, L., Lanna, C., Di Girolamo, S., Gaziano, R., Valenti, P., Bianchi, L. (2020). Lactoferrin as Protective Natural Barrier of Respiratory and Intestinal Mucosa against Coronavirus Infection and Inflammation. International journal of molecular sciences, 21(14), 4903. https://doi.org/10.3390/ijms21144903⬏
15. Zimecki, M., Właszczyk, A., Zagulski, T., Kübler, A. (1998). Lactoferrin lowers serum interleukin 6 and tumor necrosis factor alpha levels in mice subjected to surgery. Archivum immunologiae et therapiae experimentalis, 46(2), 97–104. abstrakt⬏
16. Drago-Serrano, M. E., Campos-Rodríguez, R., Carrero, J. C., de la Garza, M. (2017). Lactoferrin: Balancing Ups and Downs of Inflammation Due to Microbial Infections. International journal of molecular sciences, 18(3), 501. https://doi.org/10.3390/ijms18030501⬏
17. Ammons, M. C., Copié, V. (2013). Mini-review: Lactoferrin: a bioinspired, anti-biofilm therapeutic. Biofouling, 29(4), 443–455. https://doi.org/10.1080/08927014.2013.773317⬏
18. Vitetta, L., Coulson, S., Beck, S. L., Gramotnev, H., Du, S., Lewis, S. (2013). The clinical efficacy of a bovine lactoferrin/whey protein Ig-rich fraction (Lf/IgF) for the common cold: a double blind randomized study. Complementary therapies in medicine, 21(3), 164–171. https://doi.org/10.1016/j.ctim.2012.12.006⬏
19. Ochoa, T. J., Sizonenko, S. V. (2017). Lactoferrin and prematurity: a promising milk protein?. Biochemistry and cell biology = Biochimie et biologie cellulaire, 95(1), 22–30. https://doi.org/10.1139/bcb-2016-0066⬏
20. Pammi, M., Suresh, G. (2020). Enteral lactoferrin supplementation for prevention of sepsis and necrotizing enterocolitis in preterm infants. The Cochrane database of systematic reviews, 3(3), CD007137. https://doi.org/10.1002/14651858.CD007137.pub6⬏
21. Cignini, P., Mangiafico, L., Padula, F., D’Emidio, L., Dugo, N., Aloisi, A., Giorlandino, C., Vitale, S. G. (2015). Supplementation with a dietary multicomponent (Lafergin(®)) based on Ferric Sodium EDTA (Ferrazone(®)): results of an observational study. Journal of prenatal medicine, 9(1-2), 1–7. https://doi.org/10.11138/jpm/2015.9.1.001⬏
22. Sachdeva, A., Nagpal, J. (2009). Meta-analysis: efficacy of bovine lactoferrin in Helicobacter pylori eradication. Alimentary pharmacology & therapeutics, 29(7), 720–730. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2009.03934.x⬏
23. Artym, J., Zimecki, M. (2018). Laktoferyna w profilaktyce i leczeniu zakażeń. Zakażenia XXI wieku. 2018;1(1):27–34.⬏