Powikłania gastroenterologiczne mogą dotyczyć 60-70% pacjentów przyjmujących NLPZ, najbardziej niebezpieczne są perforacje wrzodów trawiennych i krwawienie z przewodu pokarmowego.^[1] Dlaczego NLPZ powodują krwawienia z przewodu pokarmowego?

Krótka odpowiedź

Dlatego, że:

• hamują aktywność enzymu cyklooksygenazy (COX), zwłaszcza izoformy COX-1 i tym samym ograniczają syntezę prostaglandyn o właściwościach gastroprotekcyjnych, co prowadzi do zmniejszenia produkcję śluzu i wodorowęglanów,
• nasilają też cytotoksyczności bakterii Helicobacter pylori,
• upośledzają przepływ krwi w śluzówce przewodu pokarmowego (tworzą się obszary ogniskowego niedokrwienia i uszkodzenia tkanek),
• obniżają objętość soku żołądkowego oraz jego pH (ilość jonów wodorowych nie ulega zmianie).^[2]

WyjaśnienieProstaglandyny tworzą naturalną barierę w przewodzie pokarmowym, hamowanie syntezy prostaglandyn przez NLPZ prowadzi do rozwoju owrzodzeń i perforacji, a zaburzenia proliferacji komórek i angiogenezy utrudniają gojenie.^[3] Szkodliwy wpływ leków dotyczy całego przewodu pokarmowego, nadżerki, owrzodzenia i krwawienia obecne w jelicie cienkim stwierdzano u pacjentów przyjmujących nawet małe, kardioprotekcyjne dawki kwasu acetylosalicylowego (75mg).^[4] Metaanaliza, w skład której wchodziło 22 randomizowane badania kliniczne, wykazała dwukrotny wzrost ryzyka poważnego krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego u osób przyjmujących kwas acetylosalicylowy w stosunku do pacjentów przyjmujących placebo. Co ciekawe, ryzyko wzrastało zarówno w grupie przyjmującej dobowo małe dawki kwasu acetylosalicylowego (od 75 mg do 162 mg), jak również większe (od 162 mg do 325 mg).^[5] Projekt badawczy SOS (Safety Of non-Steroidal anti-inflammatory drugs), finansowany przez Komisję Europejską, ocenił bezpieczeństwo gastroenterologiczne i kardiologiczne stosowanych NLPZ wśród 8,5 mln osób. Udowodniono, że najniższe ryzyko wystąpienia powikłań ze strony przewodu pokarmowego wiąże się z przyjmowaniem: aceklofenaku, celekoksybu lub ibuprofenu, średnie: diklofenaku, meloksykamu, ketoprofenu lub nimesulidu, najwyższe natomiast piroksykamu.^[6]

Pacjentom z czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego rekomenduje się stosowanie jednocześnie leków osłonowych z grupy inhibitorów pompy protonowej (IPP). Warto zaznaczyć, że wyższe pH żołądka może zmniejszyć wchłanianie NLPZ, zatem efekt terapeutyczny leku, a same IPP mogą nasilać gastrotoksyczne działania NLPZ na struktury jelita cienkiego (stwierdzono związek wystąpienia enteropatii polekowej przy jednoczesnym przyjmowaniu NLPZ i IPP).^[7] Korzystne, w kwestii redukcji gastrotoksyczności NLPZ wydaje się być połączenie leku osłonowego IPP i selektywnego inhibitora COX-2 (np. celekoksybu).^[8] W przeglądzie Cochrane udowodniono, że koksyby wykazują istotnie statystycznie mniejsze ryzyko działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego w porównaniu do nieselektywnych NLPZ (brano pod uwagę ryzyko owrzodzeń, perforacji i krwawienia z przewodu pokarmowego). Niestety, ryzyko gastrotoksyczności istotnie wzrastało kiedy podawano je łącznie z kwasem acetylosalicylowym. ^[9] Pomimo mniejszej gastrotoksyczności leków z grupy koksybów, w literaturze można odnaleźć dowody wskazujące, że wybiórcze hamowanie enzymu COX-2 w fazie rezolucji stanu zapalnego może przedłużyć proces gojenia wrzodu, opóźnić bliznowacenie.^[10] Ponadto, selektywność względem COX-2 nie niweluje wszystkich niekorzystnych działań jakie występują w trakcie leczenia NLPZ (wzrost ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, nefrotoksyczność).^[11] Na rycinie poniżej przedstawiono endoskopowy obraz wrzodu żołądka.

Piśmiennictwo

1. Samborski, W., Sikorska, D., Niklas, A., Filipiak, JK., Kaczmarczyk, J., Dobrowolska, A., Tykarski, A. (2018). NLPZ a powikłania sercowo-naczyniowe i gastroenterologiczne — algorytm wyboru. Rheumatology Forum, 4(3):143-151.⬏
2. Woroń, J. (2019). The use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in patients with osteoarthritis and the risk of gastrointestinal side effects. Lekarz POZ, 5(5), 395-401.⬏
3. Bjarnason, I., Scarpignato, C., Holmgren, E., Olszewski, M., Rainsford, K. D., & Lanas, A. (2018). Mechanisms of Damage to the Gastrointestinal Tract From Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Gastroenterology, 154(3), 500–514.⬏
4. de Abajo, F. J., & García Rodríguez, L. A. (2001). Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with low-dose aspirin as plain and enteric-coated formulations. BMC clinical pharmacology, 1, 1.⬏
5. McQuaid, K. R., & Laine, L. (2006). Systematic review and meta-analysis of adverse events of low-dose aspirin and clopidogrel in randomized controlled trials. The American journal of medicine, 119(8), 624–638.⬏
6. Castellsague, J., Riera-Guardia, N., Calingaert, B., Varas-Lorenzo, C., Fourrier-Reglat, A., Nicotra, F., Sturkenboom, M., Perez-Gutthann, S., & Safety of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (SOS) Project (2012). Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS project). Drug safety, 35(12), 1127–1146.⬏
7. Marlicz, M., Łoniewski, I. (2014). Enteropatia indukowana NLPZ i IPP — ważny i niedoceniany problem kliniczny. Gastroenterologia Kliniczna, 6(1).⬏
8. Chan, F. K., Wong, V. W., Suen, B. Y., Wu, J. C., Ching, J. Y., Hung, L. C., Hui, A. J., Leung, V. K., Lee, V. W., Lai, L. H., Wong, G. L., Chow, D. K., To, K. F., Leung, W. K., Chiu, P. W., Lee, Y. T., Lau, J. Y., Chan, H. L., Ng, E. K., & Sung, J. J. (2007). Combination of a cyclo-oxygenase-2 inhibitor and a proton-pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a double-blind, randomised trial. Lancet (London, England), 369(9573), 1621–1626.⬏
9. Rostom, A., Muir, K., Dubé, C., Jolicoeur, E., Boucher, M., Joyce, J., Tugwell, P., & Wells, G. W. (2007). Gastrointestinal safety of cyclooxygenase-2 inhibitors: a Cochrane Collaboration systematic review. Clinical gastroenterology and hepatology: the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association, 5(7), 818–768.⬏
10. Wallace, J. L., & Devchand, P. R. (2005). Emerging roles for cyclooxygenase-2 in gastrointestinal mucosal defense. British journal of pharmacology, 145(3), 275–282.⬏
11. Samborski, W., Sikorska, D., Niklas, A., Filipiak, JK., Kaczmarczyk, J., Dobrowolska, A., Tykarski, A. (2018). NLPZ a powikłania sercowo-naczyniowe i gastroenterologiczne — algorytm wyboru. Rheumatology Forum, 4(3):143-151.⬏