Zarówno dekstrometorfan, jak i SSRI działają w OUN – wykazują aktywność serotoninergiczną, czyli nasilają neurotransmisję serotoniny. Łączne przyjmowanie dwóch lub więcej leków o takim działaniu zwiększa ryzyko zespołu serotoninowego, który jest rzadkim, ale potencjalnie groźnym dla zdrowia, a nawet życia, stanem charakteryzującym się nagłym wystąpieniem objawów związanych z zaburzeniami świadomości (pobudzenie, splątanie, nerwowość mania), nadmiernym pobudzeniem układu współczulnego (biegunka, gorączka, obfite pocenie się, wzrost ciśnienia tętniczego krwi) oraz nadpobudliwością nerwowo-mięśniową (mimowolne skurcze mięśni, drżenie, mioklonie, sztywność).^[1]

Mechanizm interakcji

Punktem uchwytu leków antydepresyjnych z grupy SSRI jest transporter, który wychwytuje serotoninę ze szczeliny synaptycznej i przenosi ją z powrotem do zakończenia neuronu presynaptycznego – SSRI hamują jego aktywność, co zmniejsza wychwyt zwrotny serotoniny i zwiększa jej stężenie w szczelinie synaptycznej. Serotonina ponownie pobudza receptory postsynaptyczne – neurotransmisja serotoninergiczna zostaje nasilona. Wiadomo, że dekstrometorfan także powoduje działanie serotoninergiczne – podobnie jak SSRI hamuje wychwyt zwrotny serotoniny, jest jednak umiarkowanym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny (jego działanie w tym mechanizmie jest słabsze niż SSRI), dodatkowo pobudza uwalnianie tego neuroprzekaźnika z zakończeń neuronów presynaptycznych. Działa antagonistycznie względem receptorów NMDA, co wiąże się ze stymulacją postsynaptycznych receptorów 5-HT_2A.^[2][3] Ponadto metabolizm dekstrometorfanu odbywa się z udziałem enzymu CYP2D6, który jest hamowany przez fluoksetynę oraz paroksetynę – łączne stosowanie tych SSRI z dekstrometorfanem zwiększa jego stężenie we krwi, co dodatkowo może nasilić interakcję między tymi lekami. Sertralina oraz fluwoksamina nie wykazują takiego działania.^[1]

Wzrost stężenia serotoniny powoduje nadmierne pobudzenie receptorów dla tego neuroprzekaźnika w OUN oraz na obwodzie, co zwiększa ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego. Odpowiedzialne za to są głównie receptory 5-HT_2A oraz 5-HT_1A. Objawy zespołu serotoninowego mogą być łagodne, a czasem nawet ledwo odczuwalne, np. biegunka czy drżenia mięśni, ale też niebezpieczne dla zdrowia i życia, takie jak hipertermia, ciężkie nadciśnienie tętnicze krwi i tachykardia, sztywność mięśni czy zaburzenia świadomości.^[4]

Warto zwrócić uwagę, że fluoksetyna ma długi okres półtrwania, dlatego interakcja z dekstrometorfanem może wystąpić jeszcze w ciągu 5 tygodni od zaprzestania jej przyjmowania.^[4]

Wnioski z badań

Obecnie dostępnych jest wiele badań potwierdzających interakcję farmakokinetyczną (związaną z hamowaniem CYP2D6 przez SSRI) pomiędzy dekstrometorfanem i lekami z grupy SSRI – w szczególności fluoksetyną i paroksetyną. Przytoczymy tutaj kilka z nich:

• W badaniu krzyżowym z 2014 r. 10-ciu zdrowym ochotnikom podawano fluoksetynę w dawce 60 mg dziennie przez 12 dni oraz jednorazową dawkę dekstrometorfanu wynoszącą 30 mg – zaobserwowano 17-krotny wzrost wartości AUC (która oznacza biodostępność substancji) dla dekstrometorfanu względem jego wartości AUC mierzonej podczas braku stosowania fluoksetyny.^[5]
• Autorzy badania z 2000 r. odnotowali 35-krotny wzrost stosunku stężenia dekstrometorfanu do stężenia jego metabolitu w moczu po podaniu pojedynczej dawki dektrometorfanu (30 mg) zdrowym uczestnikom przyjmującym 20 mg paroksetyny dziennie przez 8 dni.^[6]
• W 1998 r. przeprowadzono badanie, w którym zdrowym ochotnikom podawano 150 mg fluwoksaminy dziennie przez 4 tygodnie, a następnie podano pojedynczą dawkę dekstrometorfanu (30 mg) – odnotowano 2-krotny wzrost stosunku stężeń dektrometorfanu i jego metabolitu w moczu względem wartości mierzonych przy braku stosowania fluwoksaminy.^[7]

Z kolei opisy przypadków wskazują na interakcję farmakodynamiczną (związaną z nałożeniem się działania serotoninergicznego) pomiędzy dekstrometorfanem a lekami z grupy SSRI:

• W 2007 r. opisano przypadki 2 pacjentów (20-letniego mężczyzny oraz 6-letniego chłopca), u których wystąpił zespół serotoninowy. Obaj przyjmowali SSRI w prawidłowych dawkach oraz dekstrometorfan w dawkach większych niż zalecane. Autorzy sugerują, że łączne przyjmowanie dekstrometorfanu i SSRI w dawkach terapeutycznych nie wywoła zespołu serotoninowego.^[8]
• Opis przypadku z 2017 r. wskazuje na interakcję między escitalopramem a dekstrometorfanem – u 63-letniej kobiety przyjmującej przewlekle ecitalopram w celu leczenia depresji wystąpiły objawy charakterystyczne dla zespołu serotoninowego po jednoczesnym stosowaniu syropu z dekstrometorfanem przez 2 tygodnie włączonym do leczenia z powodu infekcji górnych dróg oddechowych.^[9]
• W 2012 r. odnotowano przypadek 46-letniego mężczyzny chorującego na depresję, który przyjmował sertralinę w dawce 100 mg dziennie od dwóch lat – u pacjenta wystąpił zespół serotoninowy po tym, jak zażył 240 ml syropu zawierającego dekstrometorfan w ciągu jednej nocy (w ten sposób przyjął 240 mg tej substancji).^[3]

Proponowana interwencja

Jeśli pacjent przyjmuje lek z grupy SSRI, a zwłaszcza fluoksetynę (Andepin, Bioxetin, Seronil) czy paroksetynę (ParoGen, Rexetin, Seroxat), i prosi o lek hamujący suchy kaszel, bezpieczniejszym wyborem będzie substancja o działaniu obwodowym – lewodropropizyna (dekstrometorfan działa jedynie objawowo, więc można go zastąpić innym lekiem bez konsultacji z lekarzem). Jeśli jednak istnieje konieczność łącznego przyjmowania SSRI i dekstrometorfanu (z zalecenia lekarza), poinformuj pacjenta o potencjalnym ryzyku wystąpienia zespołu serotoninowego – w przypadku, gdy pacjent zauważy u siebie niepokojące, ale łagodne objawy wskazujące na ten stan, zaleć odstawienie dekstrometorfanu, a jeśli objawy będą nasilone i poważne, zaleć odstawienie obu leków i wezwanie zespołu ratownictwa medycznego.

Piśmiennictwo

1. Preston, C. L. (red.). (2019). Stockley’s Drug Interactions. Twelfth edition. Pharmaceutical Press⬏⬏
2. Chlebda, E., Szumny, D., Magdalan, J., Szeląg, A. (2009). Dektrometorfan – charakterystyka leku. Farmacja Polska, 65(2), 100-108. Pobrano z: https://www.ptfarm.pl/wydawnictwa/czasopisma/farmacja-polska/103/-/11664⬏
3. Sethi, R., Kablinger, A. S., Kavuru, B. (2012). Serotonine Syndrome in the Sertraline-Treated Man Taking NyQuil Containing Dextromethorphan for Cold. The Primary Care Companion for CNS Disorders, 14(6). doi:10.4088/PCC.12l01388⬏⬏
4. Boyer, E. W., Shannon, M. (2005). The Serotonin Syndrome. New England Journal of Medicine, 352(11), 1112–1120. doi:10.1056/nejmra041867⬏⬏
5. Sager, J. E., Lutz, J. D., Foti, R. S., Davis, C., Kunze, K. L., Isoherranen, N. (2014). Fluoxetine- and norfluoxetine-mediated complex drug-drug interactions: in vitro to in vivo correlation of effects on CYP2D6, CYP2C19, and CYP3A4. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 95(6), 653-662. doi: 10.1038/clpt.2014.50⬏
6. Alfaro, C. L., Lam, Y. W., Simpson, J., Ereshefsky, L. (2000). CYP2D6 inhibition by fluoxetine, paroxetine, sertraline, and venlafaxine in a crossover study: intraindividual variability and plasma concentration correlations. The Journal of Clinical Pharmacology, 40(1), 58-66. doi: 10.1177/00912700022008702⬏
7. Kashuba, A. D, Nafziger, A. N., Kearns, G. L, Leeder, J. S, Gotschall, R., Rocci, M. L Jr, Kulawy, R. W., Beck, D. J., Bertino, J. S. Jr. (1998). Effect of fluvoxamine therapy on the activities of CYP1A2, CYP2D6, and CYP3A as determined by phenotyping. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 64(3):257-268. doi: 10.1016/S0009-9236(98)90174-6⬏
8. Schwartz, A. R., Pizon, A. F., Brooks, D. E. (2007). Dextromethorphan-induced serotonin syndrome. Clinical Toxycology. 26(8), 771-773. https://doi.org/10.1080/15563650701668625⬏
9. Dy, P., Arcega, V., Ghali, W., Wolfe, W. (2017). Serotonin syndrome caused by drug to drug interaction between escitalopram and dextromethorphan. BMJ Case Reports, 2017:bcr2017221486. doi: 10.1136/bcr-2017-221486⬏