Wdrożenie nowych wytycznych, dotyczących oceny ryzyka chorób sercowo-naczyniowych spowodowało, że statyny są obecnie jednymi z najczęściej przepisywanych leków.^[1] Oszacowano, że łącznie około 1 miliard osób na całym świecie mogłoby się kwalifikować do przepisania statyn.^[2] Jak doszło do tego, że statyny są obecnie jednymi z najczęściej przepisywanych leków?

Krótka odpowiedź

W 1973 r. w Tokio dr Akira Endo odkrył w bulionie fermentacyjnym grzyba Penicillium cintrinum kompaktynę (mewastatynę) – inhibitor reduktazy HMG-CoA. W 1978 roku firma Merck odkryła z kolei substancję obecnie znaną jako lowastatyna. Była to pierwsza zatwierdzona przez FDA statyna. Wiarygodność badań klinicznych nad skutecznością statyn była jednak poddawana w wątpliwość aż do lat 90′ XX w. kiedy to opublikowano wyniki skandynawskiego RCT dla simwastatyny.

Wyjaśnienie

Odkrycie cholesterolu w ścianach tętnic zmarłych z powodu chorób sercowo-naczyniowych osób było zdecydowanie momentem, od którego należałoby zacząć opowieść o historii sukcesu statyn.^[3] Nikolai Anitschkow, rosyjski patolog, wykazał w 1913 r. rolę cholesterolu w rozwoju miażdżycy.^[4] Jednak w tamtym okresie uznano, że zmiany miażdżycowe są tylko przypadkową częścią zmian zwyrodnieniowych tętnic.^[5] Dopiero późniejsze badania wykazały, że związek z chorobą wieńcową ma przede wszystkim cholesterol LDL, podczas gdy cholesterol HDL mieć nawet korzystny wpływ. W ten sposób narodziła się “hipoteza lipidowa”, sugerująca, że zwiększenie poziomu cholesterolu LDL jest związane z chorobą wieńcową, wobec czego zmniejszenie go mogłoby przyczynić się do zmniejszenie ryzyka zawału mięśnia sercowego i innych chorób wieńcowych.^[6]

Związek hamujący reduktazę HMG-CoA

Przenieśmy się teraz do Tokio, lat 70. To tutaj, urodzony w północnej Japonii, żył dr Akira Endo. Kilku firmom farmaceutycznym nie udało się wynaleźć substancji chemicznej, która hamowałaby reduktazę HMG-CoA – kluczowy enzym regulujący ilość syntetyzowanego cholesterolu. Grzyby używają, zamiast cholesterolu, ergosterolu do syntezy ściany komórkowej. Dr Endo przypuszczał, że może istnieć taki grzyb, który wytwarzałby związek hamujący reduktazę HMG-CoA.^[7] W ten sposób istniałaby szansa na zablokowanie wytwarzania cholesterolu bez uszkadzania ściany komórkowej bakterii. I tak, w sierpniu 1973 r., dr Endo odkrył w bulionie fermentacyjnym grzyba Penicillium cintrinum kompaktynę (mewastatynę) – inhibitor reduktazy HMG-CoA.^[8] Późniejsze badania przedkliniczne oraz kliniczne wykazały dobre efekty w obniżaniu poziomu cholesterolu w osoczu przez kompaktynę.^[9][10]

Czytaj też:

Drugi tom bestselleru Zagadki farmaceutyczne. 100 pytań i odpowiedzi już dostępny

Bradykardia

Co mogę polecić pacjentowi w razie spadku ciśnienia? – Wyjaśniamy!

Pierwsza aprobata FDA

Kolejnym ważnym krokiem było odkrycie w 1978 r. przez naukowców z firmy Merck mewinoliny, obecnie znanej jako lowastatyna.^[11] Ten związek w latach 80. dawał ogromną nadzieję na znaczące obniżenie poziomu cholesterolu LDL bez powodowania skutków ubocznych i w sierpniu 1987 r. uzyskał aprobatę FDA.^[12]

Tak naprawdę, główny mechanizm działania statyn został zrozumiany dopiero w latach 70. XX wieku. Brown i Goldstein, pracując na tkankach osób dotkniętych rodzinną hipercholesterolemią, wyjaśnili działanie receptora LDL na powierzchni komórek i wykazali, że hamowanie reduktazy HMG-CoA stymuluje up-regulację wątrobowych receptorów LDL poprzez dalsze szlaki wewnątrzkomórkowe, obniżając w konsekwencji stężenie cholesterolu LDL w osoczu.^[13] Ten ogromny przełom w dziedzinie medycyny zaowocował Nagrodą Nobla w 1985 r. dla badaczy.

Kontrowersje wokół statyn

Pomimo tak wielkiego sukcesu, wprowadzanie tych nowatorskich środków do praktyki lekarskiej następowało powoli. Przeciwnicy statyn podawali wiarygodność badań klinicznych w wątpliwość. Swoje poglądy argumentowali ograniczeniem populacji głównie do mężczyzn w średnim wieku oraz brakiem poprawy przeżycia chorych pacjentów, pomimo zmniejszania liczby przypadków.^[14] Te poglądy zaczęły się zmieniać w 1994 r., kiedy to opublikowano wyniki skandynawskiego RCT dla simwastatyny, potwierdzające skuteczność i bezpieczeństwo.

Firmy farmaceutyczne zaczęły zwracać uwagę na statyny i tak kolejno pojawiły się prawastatyna, fluwastatyna, atorwastatyna i rosuwastatyna. Sukces statyn nie był jednak pozbawiony momentów zwątpienia. W sierpniu 2001 r. ceriwastatyna została wycofana z powodu doniesień o ryzyku śmiertelnej rabdomiolizy.^[15] Do tej pory nie wyjaśniono, dlaczego ceriwastatyna jest tak miotoksyczna.^[16]

Zobacz też:

• Działania niepożądane statyn – czy jest się czego obawiać?
• Czy statyny należy stosować rano czy wieczorem?
• O co chodzi w kontrowersjach dotyczących statyn?
• Równoważne dawki statyn

Piśmiennictwo

1. Goff D.C., Lloyd-Jones D.M., Bennett G., Coady S., et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation, 2013. pełny tekst⬏
2. Ioannidis JA. More Than a Billion People Taking Statins? Potential Implications of the New Cardiovascular Guidelines. JAMA, 2014.⬏
3. Virchow, Rudolf (1856). Gesammelte Abhandlungen zur wissenschaftlichen Medizin. Vierteljahrschrift für die praktische Heilkunde (Germany: Staatsdruckerei Frankfurt). Phlogose und Thrombose im Gefäßsystem.⬏
4. Daniel Steinberg. In Celebration of the 100th Anniversary of the Lipid Hypothesis of Atherosclerosis. Journal of Lipid Research, 2013.⬏
5. Steinberg D, Gotto AM. Preventing coronary artery disease by lowering cholesterol levels: fifty years from bench to bedside. JAMA, 1999. pełny tekst⬏
6. Tobert JA. Lovastatin and beyond: the history of the HMG-CoA reductase inhibitors. Nat Rev Drug Discov, 2003. pełny tekst⬏
7. Peter Landers. How one scientist intrigued by molds found first statin. Wall Street Journal. January 9, 2006.⬏
8. Endo A, Kuroda M, Tsujita Y. ML-236A, ML-236B, and ML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinium. J Antibiot, 1976.⬏
9. Tsujita, Y, Kuroda, M, Tanzawa, K, et al. Hypolipidemic effects in dogs of ML-236B, a competitive inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase. Atherosclerosis 32, 1979.⬏
10. Mabuchi, H. et al. Effect of an inhibitor of 3-hydroxy-3- methyglutaryl coenzyme A reductase on serum lipoproteins and ubiquinone-10-levels in patients with familial hypercholesterolemia. N Engl J Med, 1981.⬏
11. Alberts AW, et al. Mevinolin: a highly potent competitive inhibitor of hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase and a cholesterol-lowering agent. Proc. Natl Acad. Sci, 1980. pełny tekst⬏
12. Tobert JA, Bell GD, Birtwell J, et al. Cholesterol-Lowering Effect of Mevinolin, an Inhibitor of 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzyme a Reductase, in Healthy Volunteers. Journal of Clinical Investigation, 1982.⬏
13. Brown MS, Goldstein JL. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science, 1986.⬏
14. Tobert JA. Lovastatin and beyond: the history of the HMG-CoA reductase inhibitors. Nat Rev Drug Discov, 2003. pełny tekst⬏
15. Raine J.M. Withdrawal of cerivastatin (Libobay) by Bayer PLC. (Department of Health, Medicines Control Agency, London, 2001).⬏
16. Clinical Correlations: On the history of statins. 11.01.2019. pełny tekst⬏