Mężczyzna w wieku 72 lat realizuje receptę na Olfen UNO (Patrz: “SR, CR, Uno, ODT, ZK czy XL: co znaczą skróty w nazwach leków?”.) zawierający 150 mg diklofenaku sodowego i zapytany o inne stosowane leki informuje, że stosuje warfarynę (Warfin 5) na migotanie przedsionków.
Ortopeda, który zalecił mu diklofenak miesiąc wcześniej po zwichnięciu kostki, uprzedził o konieczności dodatkowego badania czasu krzepnięcia. Pacjent zgodnie z zaleceniem zgłosił się na pomiar INR — wskaźnik był w normie ustalonej przez kardiologa (między 2-3). Czy są więc powody do niepokoju?
Wyjaśniono, że:
Tak, są pewne powody do niepokoju. Stosowanie diklofenaku, podobnie jak i innych NLPZ, nie wpływa na wskaźnik INR u pacjentów stosujących warfarynę,[1] więc dodatkowe badanie czasu krzepnięcia nie dowiodło, że leki można bezpiecznie łączyć. Tu nie wahań INR należy się obawiać, lecz krwawień z przewodu pokarmowego. Leki z grupy NLPZ, gdy stosowane dłużej niż 7 dni,[2] mogą działać drażniąco na błonę śluzową żołądka i powodować krwawienia do światła przewodu pokarmowego.
U osoby niestosującej leczenia przeciwkrzepliwego, krwawienia najczęściej nie stanowią tak dużego zagrożenia, tak jak nie stanowi problemu zacięcie się przy goleniu, skaleczenie palca czy drobny uraz. Leczenie przeciwzakrzepowe nie polega jednak na przywracaniu INR do fizjologicznych wartości, lecz na podnoszeniu INR do wartości zwiększających ryzyko krwawień, ale zmniejszających ryzyko zakrzepicy. U osoby z fizjologicznym INR drobne krwawienia do światła przewodu pokarmowego mogą przejść nawet niezauważenie, lecz u osoby na warfarynie lub acenokumarolu przedłużają się w czasie dokładnie tak, jak przedłuża się w czasie krwawienie po skaleczeniu.
Przy skaleczeniu skóry można jednak zatamować krwawienie uciskając ranę, podczas gdy “skaleczenie żołądka” (bo tak można rozumieć krwawienie po NLPZ) może prowadzić nawet do znacznej utraty krwi i śmierci.[3] Objawia się smolistymi stolcami (zawierającymi strawioną krew), fusowatymi wymiotami (od zawartej w wymiotach przypominającej fusy po kawie hematyny, powstałej po połączeniu krwi z kwasem solnym) lub krwią w wymiotach.
Pacjent zapytał, jakie leki można stosować w zamian. Właściwie kostka już go nie boli, ale nie chce, aby powrócił stan zapalny…
Wyjaśniono, że jeśli nie ma już dolegliwości bólowych, lek należy odstawić i zgłosić się na kontrolę do ortopedy w wyznaczonym terminie. Leki przeciwzapalne nie działają leczniczo, lecz objawowo. W razie nawrotu dolegliwości pacjent powinien stosować paracetamol (ew. paracetamol z kodeiną). Opcją terapeutyczną jest także stosowanie NLPZ miejscowo — jeśli nie są stosowane na duże powierzchnie ciała, ich wpływ na ryzyko krwawień jest znikomy. Można więc polecić preparaty z ibuprofenem (w: Ibalgin, w: Dip-Rilif) lub diklofenakiem w żelu (Voltaren) lub sprayu (Diky).
Zobacz też:
Warto wiedzieć, że konieczność przewlekłego stosowania NLPZ jest jednym ze wskazań do eradykacji Helicobacter pylori. Wykazano, że eradykacja H. pylori w istotny sposób zmniejsza gastrotoksyczność diklofenaku. Dlatego takim chorym możesz polecić domowy test i w razie pozytywnego wyniku, dodatkową konsultację lekarską. (Patrz: “Eradykacja Helicobacter pylori”.)
Komentarz:
Podobny przypadek pojawił się na jednym z testów wiedzy. (Patrz: “Test wiedzy #11 – sierpień 2018 – Co wiesz o Przeglądzie Lekowym?”.) Udzielane przez Was odpowiedzi były niestety błędne. W badaniach farmakokinetycznych nie wykazano, aby NLPZ wchodziły w interakcję z warfaryną i acenokumarolem. W starych podręcznikach farmakologii można było spotkać się z twierdzeniem, że NLPZ wypierają inne leki z połączeń z białkami, zwiększając ich biodostępność. Był to mechanizm, którym opisywano wiele interakcji NLPZ, jednak obecnie wiemy, że klinicznie jest nieistotny i ma znaczenie jedynie w interpretacji wyników monitorowania stężenia leków we krwi.
W rzeczywistości przypadki wahań INR po zastosowaniu NLPZ są odosobnione i u większości pacjentów do zmiany czasu krzepnięcia nie dojdzie. Natomiast ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego to realny problem, który może wymagać włączenia gastroprotekcji (PPI).
Smoliste stolce, o których mowa wyżej, powstają, jeśli utrata krwi przekroczy ok. 50 ml[4] i wymagają pilnego zgłoszenia na SOR. Obecność krwi w przewodzie pokarmowym może działać prokinetycznie i pacjent z krwawieniem do światła jelita może też mieć biegunkę. Jeśli pacjent zaobserwuje ciemne zabarwienie stolca, trzeba wpierw wykluczyć inne czynniki takie jak przyjmowanie żelaza, które również zabarwia stolec na czarno, tak jak miało to miejsce w przypadku pacjenta z tramadolem i doksepiną. (Patrz: “Przegląd Lekowy – Tramadol, doksepina i biegunka”.)
Ten przypadek to też kolejny przykład tego, że pacjenci nie rozumieją różnicy pomiędzy leczeniem objawowym a przyczynowym. Pacjent pomimo braku dolegliwości był przekonany, że musi dokończyć „leczenie przeciwzapalne” nie rozumiejąc, że NLPZ nie przyspieszają powrotu do zdrowia, lecz wręcz przeciwnie, potencjalnie (działanie to udokumentowano tylko w przypadku niektórych NLPZ) opóźniają gojenie tkanek. (Patrz: “Czy leki przeciwzapalne opóźniają gojenie tkanek?”.)
Interakcja aspiryny z warfaryną i acenokumarolem
Należy pamiętać, ze w literaturze naukowej osobno rozpatruje się nieselektywne NLPZ, koksyby i aspirynę. Podobną konwencję przyjęliśmy na wszystkich portalu opieka.farm – pisząc NLPZ, mamy na myśli wszystkie niesteroidowe leki przeciwzapalne poza inhibitorami COX-2 i aspiryną.
Kwas acetylosalicylowy (ASA) nawet w dawkach przeciwpłytkowych (75-150 mg) zwiększa ryzyko krwawień i, jeśli łączona z warfaryną, może wymagać gastroprotekcji.
Warto wiedzieć, że stosowanie postaci dojelitowych kwasu acetylosaliclowego (Acard, Polocard) nie zmniejsza ryzyka krwawień z przewodu pokarmowego,[5] a może zmniejszać skuteczność aspiryny w prewencji udaru lub zawału na skutek zmniejszenia biodostępności z postaci dojelitowej.[6][7][8]
Aspiryna w dawkach poniżej 4 g/dobę nie wpływa na INR per se,[1] ale w połączeniu z warfaryną i acenokumarolem wydłuża czas krzepnięcia, dlatego jej stosowanie w dawkach przeciwzapalnych (jako lek przeciwbólowy) jest niezalecane u tych pacjentów.
Warfaryna i paracetamol
Paracetamol w dawkach >2 g i stosowany dłużej niż 3-7 dni może wydłużać INR u pacjentów na warfarynie/acenokumarolu. Jednak jest to akceptowalne ryzyko i paracetamol jest lekiem przeciwbólowym pierwszego wyboru u pacjentów stosujących antykoagulanty.
Interakcje leków w praktyce farmaceuty
Interakcje leków to temat, który obrósł wieloma mitami. Farmaceuci mają duży problem z rozróżnieniem, które interakcje wyskakujące w programie aptecznym są istotne klinicznie i wymagają interwencji, a które można zignorować. Niestety w praktyce kończy się na ignorowaniu wszystkich ostrzeżeń ze szkodą dla pacjenta.
Piśmiennictwo
- Preston CL [red.] Stockley’s Drug Interactions. 12ed 2019.⬏⬏
- Feldman M: NSAIDs (including aspirin): Pathogenesis of gastroduodenal toxicity. UpToDate 2017.⬏
- Straube S, Tramèr MR, Moore RA, Derry S, McQuay HJ. Mortality with upper gastrointestinal bleeding and perforation: effects of time and NSAID use. BMC Gastroenterology. 2009 pełny tekst⬏
- John R Saltzman: Approach to acute upper gastrointestinal bleeding in adults. UpToDate 2018, pełny tekst⬏
- Walker J, Robinson J, Stewart J, Jacob S. Does enteric-coated aspirin result in a lower incidence of gastrointestinal complications compared to normal aspirin? Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2007. abstrakt⬏
- Grosser T, Fries S, Lawson JA, Kapoor SC, Grant GR, FitzGerald GA. Drug resistance and pseudoresistance: an unintended consequence of enteric coating aspirin. Circulation. 2013. pełny tekst⬏
- Bhatt DL, Grosser T, Dong JF, Logan D, Jeske W, Angiolillo DJ, Frelinger AL 3rd, Lei L, Liang J, Moore JE, Cryer B, Marathi U. Enteric Coating and Aspirin Nonresponsiveness in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. J Am Coll Cardiol. 2017. pełny tekst⬏
- Haastrup PF, Grønlykke T, Jarbøl DE. Enteric coating can lead to reduced antiplatelet effect of low-dose acetylsalicylic acid. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015. pełny tekst⬏
- Zeszyty Apteczne⬏
