W tym kompendium spróbuję zebrać wiedzę związaną z konstrukcją tabletek doustnych oraz substancjami używanymi do ich wytwarzania, żeby merytorycznie odpowiadać na pytania czy daną tabletkę można dzielić.
Które tabletki można bezpiecznie dzielić?
Doustna droga podania jest najwygodniejsza dla większości pacjentów, a tabletki są najczęściej stosowaną postacią leku doustnego. W celu osiągnięcia lepszych efektów terapeutycznych lub wygodniejszego stosowania wytwarza się tabletki o modyfikowanym sposobie uwalniania. Dzięki temu można ograniczyć wpływ czynników fizjologicznych przewodu pokarmowego na biodostępność substancji oraz zmniejszyć wahania stężeń substancji we krwi.
Wydając pacjentowi lek warto przekazać informacje jak dany lek powinien być stosowany. Dość istotną cechą tabletek jest możliwość ich podziału oraz skutki takiej interwencji w postać leku. Generalnie tabletki o modyfikowanym uwalnianiu nie powinny być dzielone lub kruszone, ale są wyjątki od tej zasady. Dzielenie w sposób lub w miejscu innym niż przewidziane przez producenta, a tym bardziej kruszenie tabletki powoduje naruszenie jej konstrukcji i zmianę powierzchni uwalniania, czy rozpuszczania substancji leczniczej. Może to prowadzić do nieprzewidywalnych zmian kinetyki uwalniania, a w efekcie nawet do przedawkowania.
Rodzaje tabletek doustnych
Wśród tabletek doustnych można wyróżnić następujące typy:
- tabletki o natychmiastowym uwalnianiu
- tabletki niepowlekane
- tabletki powlekane o niemodyfikowanym uwalnianiu
- tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej
- liofilizaty doustne
- tabletki do sporządzania roztworu lub zawiesiny doustnej
- tabletki musujące
- tabletki do stosowania w jamie ustnej
- tabletki o modyfikowanym uwalnianiu
- tabletki o przedłużonym uwalnianiu
- tabletki o opóźnionym uwalnianiu
- tabletki o pulsacyjnym uwalnianiu
- tabletki o uwalnianiu zależnym od warunków np. dojelitowe
Rola otoczki
Tabletki niepowlekane szybko ulegają rozpadowi w żołądku i uwalniają substancję czynną. W warunkach in vitro to zwykle czas do 30 min. Tabletki powlekane są pokryte cienkim filmem polimerowym lub otoczką cukrową w przypadku drażetek. Otoczka nie modyfikuje uwalniania. Rolą otoczki w tabletkach o niemodyfikowanym uwalnianiu może być:
- ułatwienie połykania
- ochrona przed wilgocią, tlenem, dwutlenkiem węgla lub światłem
- maskowanie smaku lub zapachu
- ochrona przed utratą substancji lotnych
- zmniejszenie ścieralności i pylenia
- poprawa wyglądu oraz identyfikacja tabletek
W tabletkach o modyfikowanym uwalnianiu otoczka może dodatkowo:
- zapewniać uwolnienie substancji w odpowiednim środowisku
- zapewniać określoną szybkość uwalniania
Modyfikacje uwalniania
Tabletki o modyfikowanym uwalnianiu mogą być powlekane, ale nie muszą. Tabletki te mogą mieć zmodyfikowane:
- szybkość uwalniania, najczęściej spowolnioną
- miejsce uwalniania
- czas uwalniania
Modyfikację uwalniania substancji leczniczej z tabletek można uzyskać w różny sposób. Można tabletkować powlekane granulaty lub peletki. Inna metoda to inkorporowanie substancji leczniczej w nośniku. Może on być:
- hydrofilowy, pęczniejący
- lipidowy
- nierozpuszczalny
Raczej nie stosuje się powlekania całych tabletek w celu uzyskania przedłużonego uwalniania. Nawet jeśli tabletka jest powlekana, to za modyfikację uwalniania najczęściej odpowiada otoczka na granulacie lub peletkach. Wynika to z faktu, że tabletki o przedłużonym uwalnianiu czasem zawierają większą dawkę leku niż tabletki o uwalnianiu natychmiastowym. Zastosowanie otoczki modyfikującej uwalnianie na tabletce zamiast na granulacie, zagrażałoby uwolnieniem zbyt dużej dawki w przypadku uszkodzenia powierzchni tabletki. Otoczka jest podatna na uszkodzenia mechaniczne np. nadgryzienie oraz wpływ gorących napojów lub alkoholu. Powlekanie całych tabletek jest jednak stosowane do uzyskania tabletek dojelitowych, gdzie uwalnianie jest opóźnione, a nie przedłużone. W modyfikacji tego typu nie stosuje się dużych dawek, które mogłyby być niebezpieczne przy uszkodzeniu otoczki.
Dla prawidłowego działania tabletek o modyfikowanym uwalnianiu istotne jest ich popijanie przy przyjmowaniu około 250 ml letniej wody. Jest to szczególnie ważne dla pęczniejących, hydrofilowych systemów matrycowych przyjmowanych na czczo. Ilość płynu w przewodzie pokarmowym na czczo, która wynosi ok. 30–130 ml, jest zbyt mała do prawidłowego zapoczątkowania uwalniania substancji leczniczej.
Tabletki z powlekanych granulatów lub peletek
W tabletkach o przedłużonym uwalnianiu wytworzonych z powlekanych wcześniej granulatów lub peletek, najpierw następuje szybki rozpad tabletki, a następnie przedłużone uwalnianie z powlekanych cząstek. Substancje rozsadzające są dodawane do gotowego granulatu, czyli są na zewnątrz granulek. Powodują rozpad tabletek.
Peletki to kulisty granulat o wielkości najczęściej od 0,5 do 1,0 mm. Substancja lecznicza jest albo inkorporowana w matrycy peletek, albo w warstwie otaczającej rdzenie peletek, które nie zawierają substancji czynnej. Rdzenia peletek przeznaczone do pokrywania warstwą zawierającą lek są wytwarzane z celulozy mikrokrystalicznej, laktozy, skrobi lub sacharozy.
Dzielenie tabletek złożonych z powlekanych wcześniej granulatów lub peletek nie wpływa na szybkość uwalniania. Ważne jednak, żeby tabletki nie żuć, ani nie rozgryzać. Zawsze jednak trzeba sprawdzić w charakterystyce, czy producent nie zakazał dzielenia. Przykładem tabletek z powlekanego granulatu jest Pentasa − tabletki o przedłużonym uwalnianiu.[1] Tu producent pozwala nawet rozproszyć tabletkę w płynie, jeśli zawiesina zostanie wypita od razu. Nie pozwala jednak na żucie czy gryzienie, bo to może wpływać na granulat. W tym przypadku warstwą modyfikującą uwalnianie jest etyloceluloza. Żucie może uszkodzić tę warstwę.
Tabletki wytworzone metodą inkorporacji
Przedłużone uwalnianie, w tabletkach wytworzonych metodą inkorporacji, może być uzyskane w wyniku dyfuzji substancji z matrycy lub stopniowej erozji matrycy albo obu procesów jednocześnie. Tabletka w przewodzie pokarmowym pęczniejąc tworzy hydrożel, który opóźnia dyfuzję. Drugi mechanizm polega na stopniowej erozji matrycy w trakcie przechodzenia tabletki przez pasaż pokarmowy, w wyniku enzymatycznego trawienia nośnika. Obydwa mechanizmy mają związek z wielkością tabletki, dlatego rozkruszenie tabletki powoduje utratę przedłużonego uwalniania. Podział matrycy hydrofilowej lub lipidowej wpływa na powierzchnię na jakiej zachodzi uwalnianie. Ta zmiana może być niewielka i odpowiednia dla częściowej dawki, dlatego czasem możliwy jest podział tabletki na dwie części. Powinno to być zapisane w ChPL. W założeniu skład matrycy zapewnia, że szybkość uwalniania jest niezależna od pH. Proces enzymatycznego trawienia matrycy lipidowej może być jednak zależny od pH.
Matryca hydrofilowa
Najczęściej w tabletkach matrycowych stosowana jest matryca hydrofilowa, szczególnie dla substancji, które nie są dobrze rozpuszczalne w wodzie. Polimery tworzą w wodzie żel o dużej lepkości, który utrudnia dyfuzję. Tabletka wraz z przechodzeniem przez układ pokarmowy ulega erozji, co zmniejsza jej powierzchnię i szybkość zwilżania głębszych warstw oraz uwalniania leku. Stosowane polimery hydrofilowe to:
- pochodne celulozy (hypromeloza oraz metyloceluloza i hydroksypropyloceluloza)
- alginiany
- polimetakrylany
Przykładem tabletki o przedłużonym uwalnianiu z matrycą hydrofilową jest PentoHEXAL 600 Retard − tabletki o przedłużonym uwalnianiu.[2] Tabletki te zgodnie z ChPL należy połykać w całości, ale posiadają one „rowek ułatwiający przełamywanie”. Jest to tabletka matrycowa, która może być podzielona na dwie części. Za przedłużone uwalnianie odpowiada zastosowanie dwóch rodzajów hypromelozy.
Kolejny przy
kład tabletek z matrycą hydrofilową to Olfen 75 SR − tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu.[3]
Teva B.V. (2015). ChPL Olfen 75 SR Rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/rpl. tekst pełnyZe składu wynika, że to matryca hydrofilowa. W rdzeniu tabletki jest oprócz laktozy i celulozy mikrokrystalicznej także hypromeloza. Nie określono jej typu, ale możemy się domyślać, że jest to hypromeloza o wysokiej lepkości. Będzie to decydować o powolnym uwalnianiu substancji.
Matryca lipidowa
Matryce lipidowe są wytwarzane z mono-, di- i triglicerydów kwasu stearynowego i palmitynowego, behenianu glicerolu lub kwasu stearynowego. Uwalnianie następuje dzięki enzymatycznemu trawieniu tabletki. Szybkość uwalniania zależy od rodzaju lipidu. W tym przypadku szybkość uwalniania również maleje z czasem z powodu zmniejszenia powierzchni uwalniania. Przykładem tabletek z matrycą lipidową jest Voltaren SR 100 − tabletki o przedłużonym uwalnianiu.[4]
Matryca lipidowa z alkoholu cetylowego zawiera domieszki substancji hydrofilowych, rozpuszczalnych, co pozwala uzyskać odpowiednią szybkość rozpadu matrycy i uwalniania substancji czynnej.
Innym przykładem matrycy lipidowej jest Dilzem Retard − tabletki o przedłużonym uwalnianiu.[5]
Tabletki różnią się nieznacznie składem zależnie od dawki. W mniejszych dawkach zamiast hydroksyetylocelulozy zastosowano karmelozę sodową. Podział tabletki jest dopuszczony przez producenta tylko w dawce 180 mg.[6]
Kolejnym przykładem tabletek z matrycą lipidową jest Mono Mack Depot − tabletki o przedłużonym uwalnianiu.[7]
W składzie oprócz wosku o charakterze lipidowym Mono Mack Depot zawiera hypromelozę oraz hydrofilowy środek poślizgowy − stearylofumaran sodu. Powoduje to powstanie macierzy wodno-koloidowej, z której uwalniana jest substancja czynna. Tabletka może być dzielona w zależności od potrzeb.
Matryca nierozpuszczalna
Matryce nierozpuszczalne w przewodzie pokarmowym to tzw. tabletki szkieletowe. Wytwarzane są ze związków nieorganicznych, np. siarczan wapnia, di- i trifosforan wapnia lub polimerów takich jak octan celulozy lub etyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, guma ksantanowa czy inne. Uwalnianie następuje w wyniku dyfuzji płynu do wnętrza tabletki i dyfuzji roztworu substancji leczniczej na zewnątrz. Szybkość uwalniania z czasem maleje ze względu na wydłużenie drogi dyfuzji. Podział takiej tabletki może się udać, ale matryca może ulec rozkruszeniu. Podział może też istotnie wpływać na szybkość dyfuzji i uwalniania. Trudno to ocenić patrząc jedynie na skład. Przykładem tabletek szkieletowych jest Kalipoz Prolongatum − tabletki o przedłużonym uwalnianiu.[8]
Innym przykładem tabletek szkieletowych jest Depakine Chrono − tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu.[9]
Tabletki dojelitowe
Tabletki dojelitowe uwalniają substancję leczniczą w środowisku soku jelitowego. Najczęściej uzyskuje się to przez powlekanie całych tabletek otoczką odporną na działanie soku żołądkowego. Możliwe jest również tabletkowanie wcześniej powleczonych dojelitowo peletek lub granulatu. Zdarzają się również tabletki o przedłużonym uwalnianiu, które są dodatkowo powleczone otoczką dojelitową. W ten sposób powstaje tabletka dojelitowa o przedłużonym uwalnianiu. Celem powlekania odpornego na działanie soku żołądkowego jest:
- zapobieganie inaktywacji substancji leczniczej w kwaśnym środowisku, np. IPP
- ochrona błony śluzowej żołądka, np. NLPZ
- uzyskanie działania w odpowiednim miejscu, np. leki przeciwpasożytnicze lub antyseptyki jelitowe lub sulfasalazyna
Dzielenie tabletek dojelitowych, w których odporna na działanie soku żołądkowego jest otoczka całej tabletki, powoduje uszkodzenie konstrukcji tabletki i uwalnianie leku bez względu na pH. Natomiast, w przypadku tabletek dojelitowych złożonych z powlekanych dojelitowo peletek lub granulatu, podział tabletki nie wpływa na miejsce i szybkość uwalniania substancji leczniczej.
Przykładem tabletek dojelitowych powleczonych otoczką dojelitową jest Acard − tabletki dojelitowe. Dzielenie tych tabletek niszczy ich konstrukcję i zamiast tabletek dojelitowych otrzymuje się efekt tabletek o uwalnianiu natychmiastowym. Czasem może to być działanie celowe. Producent opisuje sposób przyjęcia tabletki w celu uzyskania natychmiastowego wchłaniania niezależnego od pH, np. w świeżym zawale serca.[10]
Przykładem tabletek dojelitowych złożonych z powlekanych dojelitowo peletek jest Texibax − tabletki dojelitowe.[11] Tych tabletek nie można żuć ani kruszyć, ale można rozpuścić w wodzie niegazowanej i wypić płyn z peletkami. Podział tych tabletek nie jest opisany przez producenta, jednak dzielenie może zniszczyć tylko małą liczbę peletek w miejscu podziału. Myślę, że wpływ dzielenia na skuteczność w tym przypadku można uznać za znikomy, a samo dzielenie za dopuszczalne.
Tabletki o uwalnianiu wielofazowym
Uwalniania wielofazowe stosuje się w celu podania dawki leku uwalnianej natychmiast razem z dawką o przedłużonym uwalnianiu. Powoduje to uzyskanie szybkiego początku działania. Inny cel takich tabletek to podanie różnych substancji o różnych farmakokinetykach, z różną szybkością lub w różnych miejscach przewodu pokarmowego. Efekt uwalniania wielofazowego można uzyskać przez:
- tabletkowanie peletek o różnych profilach uwalniania lub z dawką inicjującą w masie tabletkowej
- wytwarzanie tabletek warstwowych, np. z warstwy szybko rozpadającej się oraz warstwy matrycowej
- wytwarzanie tabletek z rdzeniem o uwalnianiu przedłużonym lub dojelitowym z dodatkową ilością substancji w szybko rozpuszczającej się otoczce
Podział tabletki złożonej z peletek nie powinien wpływać na profil uwalniania. Podział tabletki warstwowej może zniszczyć jej strukturę. Czasem jest dopuszczalny, tak jak w przypadku Ketonal forte SR − tabletek o przedłużonym uwalnianiu.[12]
Doustne systemy terapeutyczne
Doustne systemy terapeutyczne to specjalna postać, która uwalnia substancję leczniczą w kontrolowany sposób, zgodnie z kinetyką zerowego rzędu, czyli z szybkością stałą w czasie. Doustne systemy terapeutyczne mają formę tabletek powlekanych. Otoczka jest nierozpuszczalna w wodzie, np. z octanu celulozy lub etylocelulozy, i stanowi półprzepuszczalną membranę. Woda może wnikać do tabletki, gdzie powoduje pęcznienie odpowiedniego polimeru dozującego i w konsekwencji uwalnianie substancji leczniczej przez otwór dozujący w otoczce. System może mieć jedną lub dwie, a nawet trzy komory. Systemów terapeutycznych nie można dzielić. Podział doustnego systemu terapeutycznego niszczy jego strukturę i powoduje natychmiastowe uwolnienie leku. Przykładem systemu terapeutycznego zawierającego błonę nieprzepuszczalną i warstwę osmotyczną odpowiedzialną za dozowanie leku jest Glibenese GITS − tabletki o przedłużonym uwalnianiu.[13]
Inny przykład systemu terapeutycznego to Concerta − tabletki o przedłużonym uwalnianiu.[14] Jest to system osmotyczny typu push-stick (push-stick osmotic pomp – PSOP), który został zaprojektowany dla tabletek o dużej zawartości trudno rozpuszczalnej substancji czynnej. System składa się z trzech warstw. Hydrofilowy polimer jest nanoszony na powierzchnię rdzenia przed nałożeniem półprzepuszczalnej otoczki. Zapobiega to wewnętrznej adhezji cząsteczek substancji leczniczej. Całość jest otoczona warstwą o natychmiastowym uwalnianiu. System zapewnia tzw. monitorowany profil stężenia substancji czynnej. Tabletki oczywiście nie wolno żuć, dzielić, ani kruszyć. Co więcej, tej tabletki nie należy spożywać łącznie z alkoholem. Dane in vitro sugerują, że stężenia alkoholu większe niż 10% zwiększają kumulacyjne uwalnianie metylofenidatu. Znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane, jednak potwierdza możliwość uszkodzenia tabletki przez alkohol. A to może powodować narażenie pacjenta na zbyt dużą dawkę. ChPL Concerta zawiera tez ostrzeżenie, że tabletka jest bardzo sztywna i ewentualne przewężenia przewodu pokarmowego są przeciwwskazaniem do stosowania tej formy. Tabletka mogłaby spowodować niedrożność.
Tabletki do rozpuszczania
Tabletki do sporządzania roztworu lub zawiesiny doustnej oraz tabletki musujące są wrażliwe na wilgoć. Najczęściej nie można ich przechowywać po wyjęciu z opakowania. Podział jest możliwy, ale pozostałą część tabletki należy zabezpieczyć przed wilgocią, najlepiej w oryginalnym opakowaniu. Przykładem tabletki do rozpuszczania może być Madopar − tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej.[15]
Przykładem tabletek musujących jest Zaldiar Effervescent − tabletki musujące.[16]
Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej – ODT
Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej (ODT – ang. Orodispersible tablets) są niepowlekane. Jest to postać o uwalnianiu przyspieszonym. W jamie ustnej rozpraszają się w ciągu około 30 sekund, maksymalnie do 3 minut. Mogą być wytwarzane różnymi metodami:
- bezpośrednie tabletkowanie przy mniejszej sile nacisku z dodatkiem substancji rozsadzających, tzw. superdezintegrantów, oraz substancji bardzo dobrze rozpuszczalnych w wodzie, które umożliwiają łatwą penetrację wody do matrycy tabletki. Są to niskocząsteczkowe związki cukrowe i alkohole cukrowe
- liofilizacja – suszenie sublimacyjne w blistrach. Takie tabletki nazywa się liofilizatami doustnymi
Tabletki ODT nie są powlekane i mają jednolitą masę, ale są bardzo wrażliwe na wilgoć i nie jest możliwe przechowywanie podzielonych tabletek. Przykładem tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej może być Betaserc ODT – tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej.[17]
Przykładem tabletki ODT z innymi substancjami pomocniczymi jest Imodium Instant – tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej.[18]
Tabletki do rozgryzania i żucia
Tabletki do rozgryzania i żucia można lub należy rozgryźć i żuć przed połknięciem. Generalnie nie powinno się ich połykać w całości, bo ich czas rozpadu będzie za długi. Dzielenie takich tabletek jest dopuszczalne. Przykładem tabletek do rozgryzania i żucia jest Zentel – tabletki do rozgryzania i żucia.[19] Zentel można też połknąć w całości.
Tabletki do stosowania w jamie ustnej
Tabletki do stosowania w jamie ustnej są opracowywane w celu:
- otrzymania spowolnionego uwalniania
- uzyskania działania miejscowego
- zapewnienia wchłaniania leku w określonym miejscu jamy ustnej
- ograniczenia rozkładu substancji pod wpływem pH soku żołądkowego
- ograniczenia efektu pierwszego przejścia
W tabletkach, które długo przebywają w jamie ustnej, znaczna część substancji leczniczej może wchłaniać się do krwi przez błonę śluzową jamy ustnej. Zjawisko to nie występuje w tabletkach ulegających rozpadowi w jamie ustnej. Można wyróżnić następujące postacie:
- tabletki podjęzykowe i podpoliczkowe
- tabletki podpoliczkowe mukoadhezyjne
- tabletki do ssania
- pastylki twarde
- pastylki miękkie
Tabletki podjęzykowe mają za zadanie wywołać działanie ogólne. Mają bardzo krótki czas rozpadu. Tabletki podjęzykowe są wrażliwe na wilgoć i nie powinny być przechowywane po wyjęciu z blistra. Podział tabletki podjęzykowej jest technicznie możliwy, ale pozostałej części nie należy się przechowywać. Podział nie jest zalecany. Przykładem tabletek podjęzykowych jest Vellofent – tabletki podjęzykowe.[20]
Tabletki podpoliczkowe zapewniają wchłanianie substancji leczniczej przez błonę śluzową jamy ustnej. Te tabletki również są wrażliwe na wilgoć i nie powinny być przechowywane po wyjęciu z blistra. Podobnie jak w tabletkach podjęzykowych części tabletki pozostałej po ewentualnym podziale nie należy się przechowywać. Podział nie jest zalecany. Przykładem może być Effentora − tabletki podpoliczkowe.[21]
Pastylki twarde są wytwarzane przez wycinanie lub formowanie, a pastylki miękkie przez wylewanie lub wytłaczanie jednolitej masy. W obu przypadkach podział nie wpływa na szybkość uwalniania. Pastylki twarde są najczęściej kruche, a przykładem jest Cholinex – pastylki twarde.[22]
Przykładem pastylek miękkich jest Prospan – pastylki miękkie.[23] Podział nie wpływa na szybkość uwalniania.
Tabletki do ssania są przeznaczone do wywołania miejscowego lub ogólnego efektu. Najczęściej są wytwarzane przez prasowanie. Z reguły nie są powlekane. Podział nie zmienia szybkości uwalniania. Przykładem jest Pecto Drill − tabletki do ssania.[24]
Typ tabletki w nazwie leku
Nazwy postaci leków mogą być mylące lub nawet błędne. Zastanawiając się nad możliwością podziału nie można się opierać na nazwie postaci. Trzeba dowiedzieć się więcej o danej tabletce i jej konstrukcji. Brakuje ujednolicenia nomenklatury w rejestrze produktów leczniczych. W nazwach leków można spotkać następujące skróty określające sposób uwalniania:
- CR – Controlled Release – kontrolowane uwalnianie (Tegretol CR)
- Depot – tabletka ze zdeponowaną substancją (Mono Mack Depot)
- DIS – Dissolve – tabletka do połknięcia w całości lub po rozkruszeniu lub do ssania lub sporządzenia zawiesiny (Amotaks DIS)
- EC – Enteric Coated – powlekane dojelitowo (Anapran EC)
- GITS – Gastrointestinal Therapeutic System – doustny system terapeutyczny (Glibenese GITS)
- HBS – Hydrodynamically Balanced System – System Hydrodynamicznie Zrównoważony – postać flotacyjna (Madopar HBS – kapsułki)
- Modutab – tabletka o przedłużonym uwalnianiu (Requip-Modutab)
- MR – Modified Release – modyfikowane uwalnianie (Diaprel MR)
- OCAS – Oral Controlled Absorption System (Omnic OCAS)
- ODT – Oral Dissolving Tablets – tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej (Betaserc ODT)
- ORO − tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej (ApoEscitaxin ORO)
- Prolongatum – tabletka o przedłużonym uwalnianiu (Majamil prolongatum)
- Q-tab – Quick – tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej (Elicea Q-Tab)
- Retard – przedłużone uwalnianie (Mononit retard)
- S – Soluble – tabletka do rozgryzania i żucia lub do sporządzania zawiesiny (Lamitrin S)
- SR – Slow Release – przedłużone uwalnianie (Nironovo SR)
- SR-E – Slow Release-Extension – Spowolnione-przedłużone uwalnianie (Isoptin SR-E)
- Swift – tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej (Amlozek Swift)
- XL – Extended Liberation – przedłużone uwalnianie (Lescol XL)
- XR – Extended Release – przedłużone uwalnianie (Trittico XR)
- ZK – Zero Order Kinetic – uwalnianie zgodne z kinetyką I-go rzędu (Beto ZK)
- ZOK – Zero Order Kinetic – uwalnianie zgodne z kinetyką I-go rzędu (Betaloc ZOK)
Skład tabletki
Skład tabletki może pomóc w określeniu jej cech, warto więc spojrzeć do punktu 6.1 ChPL, gdzie jest wykaz substancji pomocniczych, a także punktu 4.2 sposób podania, czasem też 4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania. Wiedząc jakie substancje pomocnicze użyto w tabletce można przewidzieć jaką budowę i właściwości ma tabletka i jak może na nie wpłynąć podział. Substancje pomocnicze pełnią w tabletkach rozmaite funkcje. Można wyróżnić następujące substancje:
- wypełniające
- wiążące
- rozsadzające
- hydrofilizujące
- poślizgowe
- antyadhezyjne
- smarujące
- powlekające
W tabeli poniżej zamieszczam najważniejsze cechy wybranych substancji pomocniczych stosowanych w tabletkach:
| substancja | rola | właściwości/ zastosowanie |
|---|---|---|
| acetylocelulozy bursztynian | · składnik otoczki rozpuszczalny w środowisku obojętnym i zasadowym | · tabletki i peletki dojelitowe |
| acetylocelulozy ftalan | · składnik otoczki rozpuszczalny w środowisku obojętnym i zasadowym | · tabletki i peletki dojelitowe |
| acetylowinylu poliftalan | · składnik otoczki rozpuszczalny w środowisku zasadowym | · tabletki i peletki dojelitowe |
| dibutylu sebacynian | · plastyfikator otoczki | · nadaje elastyczność kruchym i łamliwym filmom, chroni przed pękaniem · zapewnia dobre przyleganie do powierzchni tabletki |
| dietylu ftalan | · plastyfikator otoczki | · nadaje elastyczność kruchym i łamliwym filmom, chroni przed pękaniem · zapewnia dobre przyleganie do powierzchni tabletki |
| celuloza mikrokrystaliczna | · substancja rozsadzająca · substancja wiążąca przy granulacji na sucho · substancja wypełniająca w granulatach · główna substancja wypełniająca rdzenie peletek | |
| celulozy octan | · składnik otoczki · nierozpuszczalna matryca | · polimer nierozpuszczalny w wodzie niezależnie od pH |
| celulozy octanoftalan | · składnik otoczki | · polimer rozpuszczalny w środowisku obojętnym i zasadowym · tabletki dojelitowe |
| cetylowy alkohol | · substancja smarująca nierozpuszczalna w wodzie · plastyfikator otoczki · składnik matrycy lipidowej | · zmniejsza tarcie między powierzchnią boczną tabletki a ścianą matrycy, także zapobiega adsorpcji powietrza na substancjach hydrofobowych · nadaje elastyczność kruchym i łamliwym filmom, chroni przed pękaniem · zapewnia dobre przyleganie do powierzchni tabletki · tworzy matrycę lipidową |
| etyloceluloza (Aquacoat ECD, Aqualon, Ethocel, Surelease) | · składnik otoczki nierozpuszczalny w wodzie niezależnie od pH · substancja wiążąca przy granulacji na mokro lub gorąco · stosowana w granulatach i peletkach o przedłużonym uwalnianiu · nierozpuszczalna matryca | · polimer nierozpuszczalny w wodzie niezależnie od pH · powlekanie cienką warstwą, maskowanie smaku i zapachu, ochrona substancji leczniczej przed środowiskiem · rozpuszczalność w wodzie jest zależna od stopnia podstawienia – liczby grup etoksylowych na jednostkę glukozy. Typowe wartości w farmaceutycznych gatunkach etylocelulozy to 2,2 do 2,6. Maksimum to 3. Gatunki o stopniu podstawienia 0,8 do 1,3 są rozpuszczalne w wodzie. Wyższy stopień podstawienia wiąże się ze wzrostem hydrofobowości |
| fumarowy kwas | · substancja smarująca hydrofilowa | · zmniejsza tarcie między powierzchnią boczną tabletki a ścianą matrycy · do tabletek musujących i tabletek do sporządzania roztworów |
| glicerol | · substancja utrzymująca wilgoć | |
| glicerolu behenian | · substancja smarująca nierozpuszczalna w wodzie · składnik matrycy lipidowej | · stały gliceryd · zmniejsza tarcie między powierzchnią boczną tabletki a ścianą matrycy |
| glikol propylenowy | · substancja utrzymująca wilgoć · plastyfikator otoczki | |
| hydroksyetyloceluloza | · substancja wiążąca przy granulacji na mokro | |
| hydroksypropyloceluloza | · substancja rozsadzająca · nierozpuszczalna matryca | |
| hypromeloza (HPMC) | · substancja wiążąca przy granulacji na mokro · składnik otoczki · hydrofilowa matryca tabletek o przedłużonym uwalnianiu | · polimer rozpuszczalny w wodzie niezależnie od pH · maskowanie smaku i zapachu · ochrona substancji leczniczej przed środowiskiem · ułatwienie połykania · nadanie korzystnego wyglądu |
| karboksymetyloceluloza sodowa, karmeloza sodowa | · substancja wiążąca przy granulacji na mokro · substancja rozsadzająca · składnik otoczki | · rozpuszczalna w wodzie |
| karboksymetyloceluloza sodowa poprzecznie usieciowana, kroskarmeloza sodowa | · substancja rozsadzająca, superdezintegrant | · praktycznie nierozpuszczalna w wodzie, higroskopijna, pęcznieje, zwiększa objętość 4 do 8 razy, · pozostawia „uczucie piasku” w ustach |
| krzemionka koloidalna | · substancja poślizgowa zmniejszająca tarcie między cząstkami proszku lub ziarnami granulatu | |
| ksylitol | · substancja wiążąca przy granulacji na sucho lub gorąco · substancja wypełniająca w granulatach | |
| laktoza | · substancja wypełniająca w granulatach | |
| laktoza jednowodna, aglomerowana lub suszona rozpyłowo | · substancja wiążąca przy granulacji na sucho | |
| laurylosiarczan sodu | · substancja smarująca hydrofilowa | · zmniejsza tarcie między powierzchnią boczną tabletki a ścianą matrycy · zapobiega adsorpcji powietrza na substancjach hydrofobowych · do tabletek musujących i tabletek do sporządzania roztworów |
| makrogol 4000 i 6000 | · substancja smarująca hydrofilowa · substancja wiążąca przy granulacji na gorąco | · zmniejsza tarcie między powierzchnią boczną tabletki a ścianą matrycy · do tabletek musujących i tabletek do sporządzania roztworów |
| makrogol 6000 | · rozpuszczalny w wodzie składnik otoczki · substancja hydrofilizująca | |
| mannitol | · substancja wiążąca przy granulacji na sucho lub gorąco · substancja wypełniająca w granulatach | |
| metakrylowego kwasu i akrylanu etylu kopolimer (1:1) | · substancja powlekająca odporna na działanie soku żołądkowego · składnik matrycy tabletki | · tabletki dojelitowe · formie kwasowej praktycznie nierozpuszczalna w wodzie · w formie częściowo zobojętnionej wodorotlenkiem sodu dyspergująca się w wodzie |
| metakrylowego kwasu kopolimery – dimetyloaminometakrylan – eudragit E | · składnik otoczki rozpuszczalny w środowisku kwaśnym | · polimer z grupami zasadowymi rozpuszczalny w środowisku kwasowym · maskowanie smaku i zapachu, ochrona substancji leczniczej przed środowiskiem, ułatwienie połykania, nadanie korzystnego wyglądu · dodany do polimerów nierozpuszczalnych w otoczce ułatwia wnikanie wody do tabletki |
| metakrylowego kwasu kopolimery – eudragit L, S i FS | · składnik otoczki rozpuszczalny w środowisku obojętnym i zasadowym | · polimer rozpuszczalny w środowisku zasadowym i obojętnym · dodane do polimerów nierozpuszczalnych w otoczce ułatwiają wnikanie wody do tabletki |
| metakrylowego kwasu kopolimery – eudragit RL, RS, NE, NM | · nierozpuszczalne w wodzie niezależnie od pH · powlekające, wiążące w granulacji na mokro, na sucho i w tabletkowaniu bezpośrednim | · nierozpuszczalne w wodzie niezależnie od pH, ale w niej pęczniejące · Eudragit RL ma wysoką przepuszczalność, Eudragit RS niską. Ich połączenia w różnych proporcjach pozwalają uzyskać oczekiwaną przepuszczalność, a co za tym idzie szybkość uwalniania i wchłaniania · Eudragit NM ma niską przepuszczalność i jest neutralny, co pozwala na użycie go niezależnie od ładunku jonowego substancji · Eudragit NE ma dodatek emulgatora Nonoxynolu 100 |
| metylocelulozy ftalan | · składnik otoczki | · polimer rozpuszczalny w środowisku obojętnym i zasadowym · tabletki dojelitowe |
| metyloceluloza | · substancja wiążąca przy granulacji na mokro · substancja rozsadzająca · składnik otoczki | · rozpuszczalna w wodzie niezależnie od pH · maskowanie smaku i zapachu, ochrona substancji leczniczej przed środowiskiem, ułatwienie połykania, nadanie korzystnego wyglądu |
| monostearynian glicerolu | · substancja hydrofilizująca | · zapobiega adsorpcji powietrza na substancjach hydrofobowych |
| olej bawełniany uwodorniony | · substancja smarująca nierozpuszczalna w wodzie | · zmniejsza tarcie między powierzchnią boczną tabletki a ścianą matrycy |
| olejowy kwas | · plastyfikator otoczki | |
| poliamidy | · składniki otoczki | · nierozpuszczalny w wodzie niezależnie od pH |
| polisorbaty – tween 20 i 80 | · substancje hydrofilizujące · substancje powierzchniowo czynne | · pozwalają uzyskać lepszą przyczepność błon · zapobiega adsorpcji powietrza na substancjach hydrofobowych |
| poliwinylu octan | · substancja wiążąca przy granulacji na gorąco | |
| poliwinylopirolidon, powidon – liniowe polimery 1-etenylopirolidyn-2-onu | · rozpuszczalny w wodzie niezależnie od pH · substancja wiążąca przy granulacji na mokro lub gorąco · substancja solubilizująca · składnik otoczki tabletek lub granulatów · substancja rozsadzająca | · maskowanie smaku i zapachu, ochrona substancji leczniczej przed środowiskiem, ułatwienie połykania, nadanie korzystnego wyglądu · ze wzrostem masy cząsteczkowej maleje rozpuszczalność, a rośnie lepkość roztworów |
| poliwinylopirolidon poprzecznie sieciowany, krospowidon, powidon poprzecznie sieciowany | · nieropuszczalny · substancja rozsadzająca – superdezintegrant | |
| poliwinylowy alkohol | · składnik otoczki · substancja wiążąca przy granulacji na mokro lub gorąco | · rozpuszczalny w wodzie niezależnie od pH · maskowanie smaku i zapachu, ochrona substancji leczniczej przed środowiskiem, ułatwienie połykania, nadanie korzystnego wyglądu |
| rycynowy olej | · plastyfikator otoczki | · nadaje elastyczność kruchym i łamliwym filmom |
| siarczan wapnia | · nierozpuszczalna matryca | · nierozpuszczalna matryca |
| silikonowe żywice | · składnik otoczki | · nierozpuszczalny w wodzie niezależnie od pH |
| skrobia | · substancja utrzymująca wilgoć · substancja wiążąca i wypełniająca przy granulacji · substancja rozsadzająca | |
| skrobia kukurydziana preżelowana | · substancja wiążąca przy granulacji na sucho | |
| skrobia żelowana | · substancja rozsadzająca – superdezintegrant | |
| Skrobi sodowy glikocholan | · substancja rozsadzająca – superdezintegrant | |
| sorbitol | · substancja utrzymująca wilgoć · substancja wiążąca przy granulacji na sucho lub gorąco · substancja wypełniająca w granulatach | |
| stearylofumaran sodu | · substancja smarująca nierozpuszczalna w wodzie | · zmniejsza tarcie między powierzchnią boczną tabletki a ścianą matrycy |
| stearylowy alkohol | · substancja smarująca · plastyfikator otoczki | · nierozpuszczalny w wodzie · zmniejsza tarcie między powierzchnią boczną tabletki a ścianą matrycy · nadaje elastyczność kruchym i łamliwym filmom |
| stearynian wapnia lub magnezu | · substancja smarująca · substancja antyadhezyjna | · nierozpuszczalny w wodzie · zmniejsza tarcie między powierzchnią boczną tabletki a ścianą matrycy · zmniejsza przyczepność masy tabletkowej do stempli i matrycy · może przedłużyć czas rozpadu tabletki oraz zmniejszyć wytrzymałość mechaniczną |
| szelak | · substancja wiążąca przy granulacji na mokro | |
| talk | · substancja poślizgowa | · zmniejszenie tarcia między cząstkami proszku lub ziarnami granulatu |
| talk silikonowany | · substancja poślizgowa · substancja antyadhezyjna | · zmniejszenie tarcia między cząstkami proszku lub ziarnami granulatu · zmniejsza przyczepność masy tabletkowej do stempli i matrycy |
| tłuszcze utwardzone | · środek nadający połysk | |
| trietylu cytrynian | · plastyfikator otoczki | · zapewnia elastyczność otoczki, nadaje elastyczność kruchym i łamliwym filmom · chroni przed pękaniem · zapewnia dobre przyleganie do powierzchni tabletki |
| wapnia fosforan | · substancja wiążąca przy granulacji na sucho | |
| wapnia di- i trifosforan | · nierozpuszczalna matryca | |
| Wapnia wodorofosforan | · substancja wiążąca przy granulacji na sucho | |
| winylu polichlorek | · składnik otoczki | |
| wosk Carnauba | · środek nadający połysk | |
| wosk pszczeli | · środek nadający połysk | · nierozpuszczalny w wodzie niezależnie od pH |
| żelatyna | · substancja wiążąca przy granulacji na mokro |
Piśmiennictwo
- Ferring GmbH. (2012) ChPL Pentasa. Rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/rpl. tekst pełny⬏
- Sandoz GmbH. (2021) ChPL PentoHEXAL 600 Retard. Rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/rpl. tekst pełny⬏
- Teva B.V. (2015). ChPL Olfen 75 SR Rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/rpl. tekst pełny⬏
- Novartis Poland Sp. z o.o. (2020). ChPL Voltaren SR 100. Rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/rpl. tekst pełny⬏
- Pfizer Europe MA EEIG. (2023). ChPL Dilzem 180 Retard. Rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/rpl. tekst pełny⬏
- Pfizer Europe MA EEIG. (2023). ChPL Dilzem 120 Retard. Rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/rpl. tekst pełny⬏
- Pfizer Europe MA EEIG. (2021) ChPL Mono Mack Depot. Rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/rpl. tekst pełny⬏
- GSK PSC Poland sp. z o.o. (2013). ChPL Kalipoz Prolongatum. Rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/rpl. tekst pełny⬏
- Sanofi-Aventis Sp. z o.o. (2023). ChPL Depakine Chrono. Rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/rpl. tekst pełny⬏
- Warszawskie Zakłady Farmaceutyczne Polfa S.A. 2011. ChPL ACARD. Rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/rpl. tekst pełny⬏
- Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o. (2022). ChPL Texibax. Rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/rpl. tekst pełny⬏
- Sandoz Polska Sp. z o.o. (2023). ChPL Ketonal forte SR. Rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/rpl. tekst pełny⬏
- Pfizer Europe MA EEIG. (2018). ChPL Glibenese GITS tabletki o przedłużonym uwalnianiu. Rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/rpl. tekst pełny⬏
- Janssen-Cilag International NV. (2022). ChPL Concerta tabletki o przedłużonym uwalnianiu. Rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/rpl. tekst pełny⬏
- Roche Polska Sp. z o.o. (2023). ChPL. Rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/rpl. tekst pełny⬏
- STADA Arzneimittel AG. (2015). ChPL Zaldiar Effervescent. Rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/rpl. tekst pełny⬏
- Viatris Healthcare Limited. (2019). ChPL Betaserc ODT. Rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/rpl. tekst pełny⬏
- McNeil Healthcare (Ireland) Limited. (2022). ChPL Imodium Instant. Rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/rpl. tekst pełny⬏
- GlaxoSmithKline (Ireland) Limited. (2016). ChPL Zentel tabletki do rozgryzania i żucia. Rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/rpl. tekst pełny⬏
- Angelini Pharma Polska Sp. z.o.o. (2022). ChPL Vellofent tabletki podjęzykowe. Rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/rpl. tekst pełny⬏
- TEVA B.V. (2022). ChPL Effentora. EMA tekst pełny⬏
- STADA Arzneimittel AG. (2014). ChPL Cholinex. Rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/rpl. tekst pełny⬏
- Engelhard Arzneimittel GmbH & Co. KG. (2022). ChPL PROSPAN. Rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/rpl. tekst pełny⬏
- PIERRE FABRE MEDICAMENT. (2013). ChPL Pecto Drill. Rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/rpl. tekst pełny⬏
Świetny artykuł, bardzo ważny w codziennym życiu oraz pracy, zwłaszcza gdy pacjenci mają problemy z zażywaniem tabletek o większych rozmiarach.