Synonimy: HA, hialuronian sodu, hyaluronic acid

Kwas hialuronowy należy do grupy glikozaminoglikanów i pod względem chemicznym jest biopolimerem – polisacharydowym łańcuchem zbudowanym z powtarzających się jednostek disacharydowych. W organizmie występuje w postaci soli – hialuronianu sodu. Kwas hialuronowy pozyskuje się drogą fermentacji bakteryjnej lub, coraz rzadziej, ze źródeł odzwierzęcych, np. grzebieni kogutów.

Lepkość kwasu hialuronowego rośnie wraz ze wzrostem jego stężenia, masy cząsteczkowej i długości łańcucha polisacharydowego. W leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów stosuje się kwas hialuronowy o dużej masie cząsteczkowej.

Działanie i zastosowanie kwasu hialuronowego

Kwas hialuronowy stanowi część konstrukcji nośnej w przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Występuje w całym organizmie, jednak najobficiej w tkance chrzęstnej, płynie maziowym, skórze i cieczy wodnistej oka. Kwas hialuronowy zapewnia odpowiednią lepkość płynowi maziowemu, co umożliwia smarowanie powierzchni stawowych i rozprowadzanie substancji odżywczych w obrębie stawu. Ma również właściwości amortyzujące. Z kolei w skórze właściwej odpowiada m.in. za wiązanie wody, tym samym zapewniając skórze odpowiednie nawilżenie i sprężystość. Przeprowadzone badania kliniczne potwierdziły lecznicze właściwości kwasu hialuronowego w zapaleniu błony śluzowej jamy ustnej, zespole suchego oka, chorobie zwyrodnieniowej stawów, zmniejszaniu objawów starzenia się skóry i jako środka wspomagającego po operacjach oczu. Dowody na skuteczność kwasu hialuronowego we wspomaganiu gojenia się ran, w leczeniu choroby refluksowej przełyku, zapalenia błony śluzowej nosa i zatok, zapalenia ucha środkowego, w redukcji bólu mięśni po wysiłku oraz w leczeniu atrofii pochwy i infekcji dróg moczowych są niewystarczające.

Skuteczność kwasu hialuronowego potwierdzona w badaniach klinicznych

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność kwasu hialuronowego w leczeniu schorzeń takich jak:

• Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej – kwas hialuronowy jest zatwierdzony przez FDA do stosowania we wspomagającym leczeniu stanów zapalnych jamy ustnej. W kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem 56 dzieci w wieku 5 lat i starszych wykazano, że stosowanie 3 razy dziennie roztworu wieloskładnikowego zawierającego m.in. hialuronian sodu powoduje złagodzenie bólu i objawów zapalenia błony śluzowej jamy ustnej wywołanego chemioterapią.^[1] Również wstępne badania kliniczne u osób dorosłych wykazało, że stosowanie produktu w sprayu, zawierającego jako jeden ze składników hialuronian sodu, w czasie rekonwalescencji po przeszczepie powoduje osłabienie rozwoju ciężkiego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej w porównaniu z 0,2% chlorheksydyną.^[2]
• Zespół suchego oka – skuteczność kropli do oczu zawierających kwas hialuronowy w stężeniu 0,1–0,3% w łagodzeniu objawów zespołu suchego oka potwierdziło wieloośrodkowe badanie kliniczne z randomizacją. Wykazano w nim, że podawanie 1 kropli 5–6 razy dziennie przez 12 tygodni daje porównywalne efekty co stosowanie kropli do oczu z cyklosporyną 0,05%.^[3] Badano również skuteczność preparatu ocznego złożonego zawierającego kwas hialuronowy, poliwinylopirolidon (PVP) oraz glicerynę, jednak uzyskane wyniki są sprzeczne. W pierwszym z badań, dla stężenia kwasu hialuronowego 0,2%, stosowanie 1 kropli 3–8 razy dziennie przez miesiąc pomagało łagodzić objawy zespołu suchego oka o około 20%, w porównaniu z pogorszeniem o około 19% u osób stosujących 0,9% krople soli fizjologicznej.^[4] W drugim badaniu kwas hialuronowy w stężeniu 0,3% nie spowodował zmniejszenia objawów zespołu suchego oka.^[5]
• Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS) – nie jest pewne, czy kwas hialuronowy może opóźniać lub zmniejszać postępujące uszkodzenie stawu kolanowego przy długotrwałym stosowaniu.^[6] Metaanalizy licznych badań z randomizacją z udziałem pacjentów z ChZS kolanowego pokazują natomiast, że podanie 2–4 dostawowych wstrzyknięć kwasu hialuronowego zapewnia umiarkowaną lub dużą poprawę funkcji stawu kolanowego oraz zmniejszenie bólu w ciągu 6 miesięcy w porównaniu z solą fizjologiczną lub bez zastrzyku. Dowodzą również, że kwas hialuronowy jest równie skuteczny co glikokortykosteroidy (GKS) podawane dostawowo.^[7] Najnowsza metaanaliza 89 badań z udziałem ponad 12 tys. pacjentów nie potwierdziła jednak tych wyników: ​choć wykazano, że dostawowy kwas hialuronowy łagodzi ból kolana i polepsza sprawność fizyczną, to jednak nie była to poprawa istotna klinicznie.^[8] Ponadto inna metaanaliza trzech badań prospektywnych i 10 badań z randomizacją obejmujących 1520 pacjentów z ChZS kolanowych pokazała, że kwas hialuronowy jest mniej skuteczny niż osocze bogatopłytkowe w ciągu 12 miesięcy stosowania.^[9] Kwas hialuronowy podawany dostawowo, choć jest dopuszczony przez FDA do leczenia ChZS kolanowego, to jednak ze względu na niespójne dowody jego stosowanie w tym wskazaniu nie jest zalecane w amerykańskich wytycznych.^[10][11] Metaanaliza 4 kontrolowanych placebo badań z randomizacją pokazała, że u pacjentów z ChZS biodrowego dostawowe wstrzyknięcie kwasu hialuronowego lub osocza bogatopłytkowego jest równie skuteczne w leczeniu bólu i poprawie funkcji stawów po 6 i 12 miesiącach.^[12] Mimo to w amerykańskich wytycznych odradza się stosowanie dostawowego kwasu hialuronowego w ChZS biodrowego.^[13] W kontrolowanych placebo badaniach z randomizacją z udziałem pacjentów z ChZS kolanowego oceniano również skuteczność przeciwbólową doustnej suplementacji kwasu hialuronowego, jednak wyniki są sprzeczne. W pierwszym z badań zaobserwowano, że przyjmowanie 80 mg ekstraktu standaryzowanego na zawartość 60–70% kwasu hialuronowego raz dziennie przez dwa miesiące nie powoduje zmniejszenia bólu w porównaniu z placebo.^[14] Późniejsze badanie wykazało natomiast, że inny suplement diety, dodatkowo zawierający glikozaminoglikany, może po trzech miesiącach stosowania nieznacznie wpływać na zmniejszenie bólu stawu w porównaniu z grupą kontrolną.^[15] Badano także preparat złożony zawierający w dziennej dawce 100 mg kwasu hialuronowego, 200 mg siarczanu chondroityny i 600 mg peptydów kolagenu i zaobserwowano, że jego stosowanie przez 10 tygodni może przyczyniać się do redukcji bólu, a w konsekwencji do zmniejszenia potrzebu stosowania leków przeciwbólowych oraz zwiększenia aktywności fizycznej u pacjentów z ChZS kolanowego, biodrowego lub ręki.^[16][17]
• Starzenie się skóry – wpływ kwasu hialuronowego na skórę był badany z użyciem konkretnych preparatów. W podwójnie zaślepionym badaniu z randomizacją, w którym wzięło udział 87 kobiet, oceniano wpływ wstrzyknięcia preparatu kwasu hialuronowego na głębokość bruzdy nosowo-wargowej (tzw. linii uśmiechu) i zaobserwowano zmniejszenie nasilenia fałdu utrzymujące się do roku po podaniu preparatu.^[18] W badaniu otwartym z udziałem 26 kobiet z oznakami naturalnego starzenia wykazano natomiast, że stosowanie przez 12 tygodni preparatu złożonego zawierającego w dziennej dawce 100 mg kwasu hialuronowego, 200 mg siarczanu chondroityny i 600 mg peptydów kolagenu powoduje zmniejszenie zmarszczek o około 13% w porównaniu ze stanem wyjściowym.^[19] Nie jest jednak jasne, czy za zaobserwowane efekty odpowiada kwas hialuronowy, czy któryś z pozostałych składników preparatu.

Kwas hialuronowy również jest zatwierdzony przez FDA do stosowania m.in. jako uzupełnienie operacji zaćmy, przeszczepu rogówki i implantacji soczewki.

Niewystarczające dowody na skuteczność kwasu hialuronowego

Ze względu na niepewną jakość dowodów z badań klinicznych lub stosowanie w badaniach preparatów złożonych, nie jest możliwe jednoznaczne potwierdzenie skuteczności kwasu hialuronowego w leczeniu takich schorzeń jak:

• Stopa cukrzycowa – metaanaliza 4 badań klinicznych wykazała, że stosowanie preparatów złożonych w żelu, zawierających kwas hialuronowy jako jeden ze składników oraz biomateriałów na bazie kwasu hialuronowego lub hialuronianu cynku na owrzodzenia stopy cukrzycowej zwiększa ok. 1,7-krotnie szanse na całkowite wyleczenie po 12 tygodniach w porównaniu z leczeniem kontrolnym.^[20]
• Wspomaganie gojenia ran – w badaniach in vitro i na zwierzętach zaobserwowano, że kwas hialuronowy może sprzyjać gojeniu się ran przez poprawę przepływu krwi, regulację procesów zapalnych i promowanie tworzenia się ziarniny, a ponadto poprawia nawilżenie brzegów rany. Wstępne badania kliniczne potwierdzają te obserwacje i wskazują, że miejscowo stosowany kwas hialuronowy może być użyteczny w leczeniu oparzeń, ran i wrzodów skórnych.^[7]
• Choroba refluksowa przełyku (ang. GastroEsophageal Reflux Disease, GERD) – w małym badaniu klinicznym z randomizacją zaobserwowano, że przyjmowanie syropu zawierającego kwas hialuronowy i siarczan chondroityny w połączeniu z inhibitorami pompy protonowej (PPI), antagonistami receptora H₂ i/lub środkami zobojętniającymi kwas żołądkowy wpływało na redukcję objawów GERD w porównaniu ze stosowaniem wymienionych leków i placebo.^[21] W innym, większym badaniu z randomizacją potwierdzono te wyniki: kwas hialuronowy z siarczanem chondroityny przyjmowany w połączeniu z PPI powodował zmniejszenie nasilenia objawów GERD w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo.^[22]
• Zapalenie błony śluzowej nosa i zatok – badanie kliniczne z udziałem 48 osób dorosłych z ostrym zapaleniem zatok przynosowych leczonych lewofloksacyną i prednizonem wykazało, że stosowanie soli fizjologicznej z dodatkiem kwasu hialuronowego 2 razy dziennie może w ciągu 14 dni przyczynić się do poprawy węchu i zmniejszenia niedrożności nosa w porównaniu z samą solą fizjologiczną.^[23] Wyników tych nie potwierdziło inne badanie kliniczne z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, z udziałem 56 pacjentów, którzy przeszli operację nosa z powodu przewlekłego zapalenia błony śluzowej nosa i zatok. Zaobserwowano jednak, że płukanie nosa hialuronianem sodu w dawce 9 mg 2 razy dziennie przez 6 tygodni (w porównaniu z irygacją nosa samą solą fizjologiczną) po operacji może przyczynić się do zmniejszenia blizn i strupów w obrębie zatok oraz bólu głowy.^[24]
• Zapalenie ucha środkowego – w badaniu klinicznym z udziałem 116 dzieci w wieku 3–12 lat z nawracającym lub przewlekłym zapaleniem ucha środkowego wykazano, że donosowe podawanie preparatu z solą fizjologiczną i kwasem hialuronowym 15 dni w miesiącu przez okres trzech miesięcy przyczynia się do zmniejszenia liczby pacjentów z upośledzoną czynnością ucha środkowego (Torretta i in., 2016). Korzyści mogły jednak wynikać z naturalnego ustąpienia choroby z biegiem czasu.
• Ból mięśni po wysiłku fizycznym – kontrolowane placebo badanie kliniczne z randomizacją z udziałem 8 zdrowych, aktywnych fizycznie dorosłych pokazało, że preparat złożony zawierający w dziennej dawce 150 mg kwasu hialuronowego, 300 mg siarczanu chondroityny i 900 mg peptydów kolagenu przyjmowany przez 6 tygodni przed intensywnym wysiłkiem fizycznym łagodzi uszkodzenia mięśni i zmniejsza ich bolesność względem placebo.^[25]
• Atrofia pochwy – w badaniu kohortowym z udziałem kobiet po menopauzie z atrofią sromu i pochwy zaobserwowano, że stosowanie miejscowego preparatu dopochwowego zawierającego kwas hialuronowy trzy razy w tygodniu przez 8 tygodni może zmniejszać suchość pochwy, pieczenie i swędzenie oraz ból w trakcie stosunku płciowegoPodobne rezultaty uzyskano w niewielkim badaniu klinicznym z udziałem pacjentek z rakiem szyjki macicy poddawanych radioterapii, które stosowały raz dziennie dopochwowo czopki zawierające kwas hialuronowy, witaminę E i A.^[26]
• Infekcje dróg moczowych (ZUM) – w trwającym rok badaniu z udziałem 145 kobiet w wieku pomenopauzalnym oceniano skuteczność doustnego preparatu złożonego z kwasem hialuronowym, siarczanem chondroityny, kurkuminą i kwercetyną w zapobieganiu nawracającym ZUM. Wykazano, że przyjmowanie 1–2 kapsułek preparatu przez 15 dni każdego miesiąca w połączeniu z miejscową terapią estrogenową powoduje zmniejszenie liczby nawrotów ZUM w porównaniu z monoterapią.^[27]

Bezpieczeństwo stosowania kwasu hialuronowego

Doustne stosowanie kwasu hialuronowego było dobrze tolerowane w badaniach klinicznych. Podanie dostawowe może powodować zaczerwienienie i bolesność w miejscu wstrzyknięcia, a po wstrzyknięciu do oka podczas operacji kwas hialuronowy podwyższa ciśnienie wewnątrzgałkowe.^[28] Retrospektywny przegląd badań klinicznych wykazał, że miejscowe stosowanie produktów na bazie kwasu hialuronowego powodowało pogorszenie owrzodzeń skóry u osób z twardziną skóry. Przypuszcza się, że u tych pacjentów kwas hialuronowy wywierał działanie prozapalne.^[29] Kwas hialuronowy rzadko może powodować także skórne reakcje alergiczne, zwykle jednak o niewielkim nasileniu. Kwas hialuronowy nie wchodzi w istotne interakcje z lekami ani żywnością.

Kwas hialuronowy w ciąży i podczas laktacji

Brakuje informacji jednoznacznie potwierdzających bezpieczeństwo stosowania kwasu hialuronowego w ciąży. Nie wiadomo również, czy przenika do mleka kobiecego. Mimo to przyjmuje się, że stosowanie kwasu hialuronowego u kobiet ciężarnych i matek karmiących piersią jest najprawdopodobniej bezpieczne.

Preparaty dostępne na rynku zawierające kwas hialuronowy

Wybrane suplementy diety, kosmetyki i wyroby medyczne dostępne na rynku zawierające kwas hialuronowy do stosowania miejscowego oraz doustnego zostały przedstawione odpowiednio w tabelach poniżej.

Wybrane wyroby medyczne do stosowania miejscowego zawierające kwas hialuronowy.

Wybrane kosmetyki do stosowania miejscowego zawierające kwas hialuronowy.

Wybrane produkty lecznicze (Rp) do stosowania miejscowego zawierające kwas hialuronowy.

Wybrane doustne suplementy diety zawierające kwas hialuronowy.

Wybrane doustne wyroby medyczne zawierające kwas hialuronowy.

Piśmiennictwo

1. Bardellini, E., Amadori, F., Schumacher, R. F., D’Ippolito, C., Porta, F., Majorana, A. (2016). Efficacy of a Solution Composed by Verbascoside, Polyvinylpyrrolidone (PVP) and Sodium Hyaluronate in the Treatment of Chemotherapy-induced Oral Mucositis in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia. Journal of pediatric hematology/oncology, 38(7), 559–562. https://doi.org/10.1097/MPH.0000000000000669⬏
2. Ruggiero, T., Pol, R., Camisassa, D., Arata, V., Martino, I., Giaccone, L., Carossa, S. (2016). Use of sodium hyaluronate and synthetic amino acid precursors of collagen for the symptomatic treatment of mucositis in patients undergoing haematopoietic stem cell transplants. Journal of biological regulators and homeostatic agents, 30(3), 889–894.⬏
3. Park, Y., Song, J. S., Choi, C. Y., Yoon, K. C., Lee, H. K., Kim, H. S. (2017). A Randomized Multicenter Study Comparing 0.1%, 0.15%, and 0.3% Sodium Hyaluronate with 0.05% Cyclosporine in the Treatment of Dry Eye. Journal of ocular pharmacology and therapeutics : the official journal of the Association for Ocular Pharmacology and Therapeutics, 33(2), 66–72. https://doi.org/10.1089/jop.2016.0086⬏
4. Pinto-Fraga, J., López-de la Rosa, A., Blázquez Arauzo, F., Urbano Rodríguez, R., González-García, M. J. (2017). Efficacy and Safety of 0.2% Hyaluronic Acid in the Management of Dry Eye Disease. Eye & contact lens, 43(1), 57–63. https://doi.org/10.1097/ICL.0000000000000236⬏
5. López-de la Rosa, A., Pinto-Fraga, J., Blázquez Arauzo, F., Urbano Rodríguez, R., González-García, M. J. (2017). Safety and Efficacy of an Artificial Tear Containing 0.3% Hyaluronic Acid in the Management of Moderate-to-Severe Dry Eye Disease. Eye & contact lens, 43(6), 383–388. https://doi.org/10.1097/ICL.0000000000000284⬏
6. Frizziero, L., Govoni, E., Bacchini, P. (1998). Intra-articular hyaluronic acid in the treatment of osteoarthritis of the knee: clinical and morphological study. Clinical and experimental rheumatology, 16(4), 441–449.⬏
7. Natural Medicines. (2020). Hyaluronic Acid. Aktualizacja: 20.02.2020.⬏⬏
8. Rutjes, A. W., Jüni, P., da Costa, B. R., Trelle, S., Nüesch, E., Reichenbach, S. (2012). Viscosupplementation for osteoarthritis of the knee: a systematic review and meta-analysis. Annals of internal medicine, 157(3), 180–191. https://doi.org/10.7326/0003-4819-157-3-201208070-00473⬏
9. Zhang, H. F., Wang, C. G., Li, H., Huang, Y. T., Li, Z. J. (2018). Intra-articular platelet-rich plasma versus hyaluronic acid in the treatment of knee osteoarthritis: a meta-analysis. Drug design, development and therapy, 12, 445–453. https://doi.org/10.2147/DDDT.S156724⬏
10. Migliore, A., Bizzi, E., Herrero-Beaumont, J., Petrella, R. J., Raman, R., Chevalier, X. (2015). The discrepancy between recommendations and clinical practice for viscosupplementation in osteoarthritis: mind the gap!. European review for medical and pharmacological sciences, 19(7), 1124–1129.⬏
11. Kolasinski, S. L., Neogi, T., Hochberg, M. C., Oatis, C., Guyatt, G., Block, J., Callahan, L., Copenhaver, C., Dodge, C., Felson, D., Gellar, K., Harvey, W. F., Hawker, G., Herzig, E., Kwoh, C. K., Nelson, A. E., Samuels, J., Scanzello, C., White, D., Wise, B., … Reston, J. (2020). 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Management of Osteoarthritis of the Hand, Hip, and Knee. Arthritis care & research, 72(2), 149–162. https://doi.org/10.1002/acr.24131⬏
12. Ye, Y., Zhou, X., Mao, S., Zhang, J., Lin, B. (2018). Platelet rich plasma versus hyaluronic acid in patients with hip osteoarthritis: A meta-analysis of randomized controlled trials. International journal of surgery (London, England), 53, 279–287. https://doi.org/10.1016/j.ijsu.2018.03.078⬏
13. Kolasinski, S. L., Neogi, T., Hochberg, M. C., Oatis, C., Guyatt, G., Block, J., Callahan, L., Copenhaver, C., Dodge, C., Felson, D., Gellar, K., Harvey, W. F., Hawker, G., Herzig, E., Kwoh, C. K., Nelson, A. E., Samuels, J., Scanzello, C., White, D., Wise, B., … Reston, J. (2020). 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Management of Osteoarthritis of the Hand, Hip, and Knee. Arthritis care & research, 72(2), 149–162. https://doi.org/10.1002/acr.24131⬏
14. Kalman, D. S., Heimer, M., Valdeon, A., Schwartz, H., Sheldon, E. (2008). Effect of a natural extract of chicken combs with a high content of hyaluronic acid (Hyal-Joint) on pain relief and quality of life in subjects with knee osteoarthritis: a pilot randomized double-blind placebo-controlled trial. Nutrition journal, 7, 3. https://doi.org/10.1186/1475-2891-7-3⬏
15. Nelson, F. R., Zvirbulis, R. A., Zonca, B., Li, K. W., Turner, S. M., Pasierb, M., Wilton, P., Martinez-Puig, D., & Wu, W. (2015). The effects of an oral preparation containing hyaluronic acid (Oralvisc®) on obese knee osteoarthritis patients determined by pain, function, bradykinin, leptin, inflammatory cytokines, and heavy water analyses. Rheumatology international, 35(1), 43–52. pełny tekst⬏
16. Kalman, D.S., Schwartz, H.I., Pachon, J., Sheldon, E., Almada, A.L. (2004). A randomized double blind clinical pilot trial evaluating the safety and efficacy of hydrolyzed collagen type II in adults with osteoarthritis. FASEB Experimental Biology 2004 Abstracts, Washington DC, A90.⬏
17. Schauss, A. G., Stenehjem, J., Park, J., Endres, J. R., Clewell, A. (2012). Effect of the novel low molecular weight hydrolyzed chicken sternal cartilage extract, BioCell Collagen, on improving osteoarthritis-related symptoms: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of agricultural and food chemistry, 60(16), 4096–4101. https://doi.org/10.1021/jf205295u⬏
18. Lupo, M. P., Smith, S. R., Thomas, J. A., Murphy, D. K., Beddingfield, F. C., 3rd (2008). Effectiveness of Juvéderm Ultra Plus dermal filler in the treatment of severe nasolabial folds. Plastic and reconstructive surgery, 121(1), 289–297. https://doi.org/10.1097/01.prs.0000294968.76862.83⬏
19. Schwartz, S. R., Park, J. (2012). Ingestion of BioCell Collagen(®), a novel hydrolyzed chicken sternal cartilage extract; enhanced blood microcirculation and reduced facial aging signs. Clinical interventions in aging, 7, 267–273. https://doi.org/10.2147/CIA.S32836⬏
20. Chen, C. P., Hung, W., Lin, S. H. (2014). Effectiveness of hyaluronic acid for treating diabetic foot: a systematic review and meta-analysis. Dermatologic therapy, 27(6), 331–336. https://doi.org/10.1111/dth.12153⬏
21. Palmieri, B., Merighi, A., Corbascio, D., Rottigni, V., Fistetto, G., Esposito, A. (2013). Fixed combination of hyaluronic acid and chondroitin-sulphate oral formulation in a randomized double blind, placebo controlled study for the treatment of symptoms in patients with non-erosive gastroesophageal reflux. European review for medical and pharmacological sciences, 17(24), 3272–3278.⬏
22. Savarino, V., Pace, F., Scarpignato, C., Esoxx Study Group (2017). Randomised clinical trial: mucosal protection combined with acid suppression in the treatment of non-erosive reflux disease – efficacy of Esoxx, a hyaluronic acid-chondroitin sulphate based bioadhesive formulation. Alimentary pharmacology & therapeutics, 45(5), 631–642. https://doi.org/10.1111/apt.13914⬏
23. Ciofalo, A., de Vincentiis, M., Zambetti, G., Altissimi, G., Fusconi, M., Greco, A., Ottaviano, G., Magliulo, G. (2017). Olfactory dysfunction in acute rhinosinusitis: intranasal sodium hyaluronate as adjuvant treatment. European archives of oto-rhino-laryngology : official journal of the European Federation of Oto-Rhino-Laryngological Societies (EUFOS) : affiliated with the German Society for Oto-Rhino-Laryngology – Head and Neck Surgery, 274(2), 803–808. https://doi.org/10.1007/s00405-016-4277-x⬏
24. Mozzanica, F., Preti, A., Gera, R., Bulgheroni, C., Cardella, A., Albera, A., Collurà, F., Mevio, N., Dragonetti, A., Schindler, A., Milanesi, U., Ottaviani, F. (2019). Double-blind, randomised controlled trial on the efficacy of saline nasal irrigation with sodium hyaluronate after endoscopic sinus surgery. The Journal of laryngology and otology, 133(4), 300–308. https://doi.org/10.1017/S0022215119000446⬏
25. Lopez, H. L., Ziegenfuss, T. N., Park, J. (2015). Evaluation of the Effects of BioCell Collagen, a Novel Cartilage Extract, on Connective Tissue Support and Functional Recovery From Exercise. Integrative medicine (Encinitas, Calif.), 14(3), 30–38.⬏
26. Delia, P., Sansotta, G., Pontoriero, A., Iati, G., De Salvo, S., Pisana, M., Potami, A., Lopes, S., Messina, G., Pergolizzi, S. (2019). Clinical Evaluation of Low-Molecular-Weight Hyaluronic Acid-Based Treatment on Onset of Acute Side Effects in Women Receiving Adjuvant Radiotherapy after Cervical Surgery: A Randomized Clinical Trial. Oncology research and treatment, 42(4), 217–223. https://doi.org/10.1159/000496036⬏
27. Torella, M., Del Deo, F., Grimaldi, A., Iervolino, S. A., Pezzella, M., Tammaro, C., Gallo, P., Rappa, C., De Franciscis, P., Colacurci, N. (2016). Efficacy of an orally administered combination of hyaluronic acid, chondroitin sulfate, curcumin and quercetin for the prevention of recurrent urinary tract infections in postmenopausal women. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology, 207, 125–128. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2016.10.018⬏
28. ⬏
29. Gualdi, G., Monari, P., Cammalleri, D., Pelizzari, L., Calzavara-Pinton, P. (2019). Hyaluronic Acid-based Products are Strictly Contraindicated in Scleroderma-related Skin Ulcers. Wounds : a compendium of clinical research and practice, 31(3), 81–84.⬏