Interakcja kotrimoksazolu (Bactrim, Biseptol) z warfaryną [Case study]

Pacjentka l.66 realizuje receptę na Biseptol 960 (kotrymoksazol) i chce się upewnić, czy lek ten może stosować, jeśli przyjmuje warfarynę (Warfin 5). Kardiolog uprzedził ją, że wiele leków może być bardzo szkodliwych w połączeniu z jej lekiem przeciwzakrzepowym. Lek ma być stosowany przez 3 dni na infekcję dróg moczowych.

Wyjaśniono, że:

Biseptol może zwiększać siłę działania warfaryny i prowadzić do wzrostów INR, co może powodować krwawienia. Jeśli pacjentka musi stosować ten właśnie lek (z rozmowy wynika, że tak, bo tak wskazał posiew), zaleca się obserwowanie, czy nie występują wybroczyny, krew w moczu, krwawienia z błon śluzowych, zasinienia i smoliste stolce. Pacjentka zdecydowała się na ponowny kontakt z lekarzem, bo bardzo obawia się wahań INR.

Komentarz:

Kotrimoksazol to nazwa preparatu złożonego: połączenia (w stosunku 1:5) dwóch substancji – trimetoprimu, który hamuje bakteryjny enzym reduktazę dihydrofolianową, oraz sulfametoksazolu, który jako analog kwasu p-aminobenzoesowego (PABA) hamuje syntetazę dihydropteronianu. Cały ten skomplikowany mechanizm w praktyce oznacza tyle, że połączenie trimetoprimu i sulfametoksazolu hamuje syntezę DNA mikoorganizmów na dwóch kolejnych etapach, co sprawia, że w duecie działają o wiele silniej niż w pojedynkę (czyli występuje synergizm). Kotrimoksazol stosowany jest w przypadku wielu różnych zakażeń bakteryjnych m.in. w ostrym zapaleniu ucha środkowego, zakażeniach dróg moczowych, zakażeniach przewodu pokarmowego i w zapaleniu płuc wywołanym przez Pneumocystis carinii.¹ Warfaryna jest z kolei antagonistą witaminy K. Stosowana jest w długoterminowej profilaktyce i leczeniu choroby zakrzepowo-zatorowej.^2,3,4 W praktyce większość pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe, takie jak Warfin, zdaje sobie sprawę z tego, że mogą one wchodzić w poważne interakcje z innymi preparatami i informuje lekarza o tym fakcie, jednak ostrożności nigdy za wiele i realizując receptę na Bactrim lub Biseptol, warto dopytać pacjenta o wszystkie stosowane dodatkowo i przewlekle leki. W ChPL preparatów zawierających kotrimoksazol znajdują się informacje o możliwych interakcjach farmakokinetycznych między nim a lekami przeciwzakrzepowymi. W przypadku preparatu Biseptol jest to jedynie krótka informacja o tym, że kotrimoksazol może nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych w stopniu wymagającym modyfikacji dawkowania.⁵ W przypadku leku Bactrim notatka jest bardziej szczegółowa. Mówi ona o prawdopodobnym mechanizmie działania, który opiera się na inhibicji jednego z izoenzymów cytochromu P450 (dokładnie chodzi o CYP2C9) przez sulfametoksazol, co w konsekwencji może prowadzić do wzrostu ogólnoustrojowej ekspozycji na leki metabolizowane przez ten izoenzym. Oczywiście tu również zwrócono uwagę na kontrolę krzepnięcia u pacjentów otrzymujących kumaryny.⁶ Inne procesy, które mogą potencjalnie wpływać na zaistnienie interakcji to zmniejszenie ilości bakterii jelitowych, które syntetyzują witaminę K oraz wypieranie warfaryny z połączeń z białkami osocza przez sulfametoksazol, z tym że w praktyce ten ostatni mechanizm wydaje się nie odgrywać istotnej roli.⁷ Wiele badań wskazuje na zwiększone ryzyko krwawień w razie przyjmowania warfaryny z kotrimoksazolem.^8,9,10 Istnieje metaanaliza, która potwierdziła, że stosowanie kotrimoksazolu wspólnie z warfaryną może zwiększyć ryzyko wystąpienia krwawienia aż o 171%. Oczywiście prawdopodobieństwo jednoczesnego przyjmowania tych dwóch leków jest stosunkowo niewielkie, co udowodniono w tej samej publikacji, jednak czasami takie rzadkie połączenia mogą umknąć naszej uwadze, co sprawia, że są tym bardziej niebezpieczne.¹¹ Jedno z nowszych źródeł sugeruje nawet, że zapobiegawcze zmniejszenie dawki warfaryny przy jednoczesnym stosowaniu kotrimoksazolu lub metronidazolu powinno stać się rutynową praktyką.¹² W innych opracowaniach omówiono: