Osocze ozdrowieńców może być nadzieją dla osób z COVID-19. W poniższym opracowaniu przedstawimy wam czym jest osocze ozdrowieńców, kto może je oddawać, aby pomóc, a także na czym polega mechanizm jego działania. Omówimy też aktualne dowody naukowe na temat skuteczności terapii osoczem ozdrowieńców u pacjentów z COVID-19.

Czym jest osocze krwi?

Osocze to płynna część krwi, która pozostaje po odwirowaniu elementów morfotycznych (erytrocytów, leukocytów i trombocytów) z krwi. Ma słomkowy kolor i stanowi 55% objętości całej krwi. Składa się z ok. 90% wody, a także:

• koagulantów – głównie fibrynogenu, wspomagających krzepnięcie krwi,
• białek – albumin i globulin, pomagających utrzymać odpowiednie ciśnienie osmotyczne,
• elektrolitów utrzymujących prawidłowe pH krwi,
• immunoglobulin biorących udział w zwalczaniu infekcji
• niewielkich ilości enzymów, hormonów i witamin.

Osocza nie należy mylić z surowicą, która powstaje po oddzieleniu od niego fibrynogenu.^[1]

Osocze może być wykorzystywane jako produkt terapeutyczny bądź jako materiał do produkcji farmaceutyków. Zawiera setki białek spełniających mnóstwo funkcji fizjologicznych, których część wciąż nie została odkryta. Około 80% wszystkich białek to albuminy i immunoglobuliny, inne to np. inhibitory proteaz jak α₁-antytrypsyna (A1AT), antytrombina (AT) oraz czynniki krzepnięcia, tj. czynnik VIII.^[2]

Kto może oddawać osocze dla pacjentów z COVID-19?

Osoby, które w pełni wyzdrowiały z COVID-19, po co najmniej 2 tygodniach mogą rozważyć oddanie osocza, które pomogłoby uratować życie innym pacjentom. Osocze można pobierać od osób, które wyzdrowiały, tylko, gdy są one uprawnione do oddawania krwi. Osoby takie muszą mieć udokumentowaną badaniem laboratoryjnym wcześniejszą diagnozę COVID-19 i spełniać inne kryteria dawcy. Objawy muszą całkowicie ustąpić na co najmniej 14 dni przed oddaniem krwi.^[3]

Krew mogą oddawać osoby:

• w wieku 18-60 lat,
• o wadze 50 kg lub powyżej dla dawców krwi lub jej składników; ≥ 70 kg dla dawców oddających 2 jednostki koncentratu krwinek czerwonych metodą erytroaferezy,
• miały potwierdzone dodatni wynik badania na nowego koronawirusa,
• przeszły leczenie i zostały uznane za osoby w pełni zdrowe,
• uzyskały dwa ostatnie wyniki badania na koronawirusa ujemne, a od wykonania ostatniego badania minęło minimum 14 dni
• po 6 miesięcy od porodu lub zakończenia ciąży,
• nie leczą się z powodu chorób przewlekłych i nie mają takich chorób,
• spełniają wszystkie wymagania stawiane wszystkim potencjalnym dawcom krwi i osocza.^[4][5]

Wszystkie kryteria dla potencjalnych dawców krwi znajdziecie w Roporządzeniu MZ w sprawie warunków pobierania krwi od kandydatów na dawców krwi i dawców krwi.

Czy osocze ozdrowieńców pomoże w przypadku COVID-19?

W przeszłości próbowano przetaczać osocze od pacjentów, którzy wyzdrowieli z infekcji. W przypadku COVID-19 możemy odnieść się tylko do wcześniejszych dowodów z badań z Hong-Kongu podczas epidemii SARS-CoV. Wiadome jest, że jakiekolwiek ryzyko procedury jest bardzo niskie. W rzeczywistości jest to standardowa transfuzja osocza, gdzie osocze spełnia wszystkie kryteria bezpieczeństwa.

Oprócz bezpośredniej transfuzji, osocze ozdrowieńców może także zostać wykorzystane jako materiał wyjściowy do późniejszego przemysłowego wytwarzania określonych produktów leczniczych. Transfuzje osocza ozdrowieńców mogą być wykonane w krótkim okresie czasu, dzięki istniejącym zdolnościom organizacyjnym organizacji pozarządowych państw członkowskich UE.

Chociaż samo osocze jest normalnym składnikiem krwi, skuteczność w leczeniu COVID-19 nie jest udowodniona. Będą gromadzone i analizowane dane, dzięki czemu powstanie obraz na temat przydatności transfuzji w przyszłości.^[6]

AOTMiT nie zaleca rutynowego stosowania osocza ozdrowieńców, w związku z brakiem potwierdzonych danych o skuteczności, ograniczając ich użycie tylko do badania klinicznego.^[7] W badaniach wykonanych w 2020 r. wykazano, że osocze ozdrowieńców było skuteczne w niektórych przypadkach, nie powodowało poważnych działań niepożądanych. Jednak badania przeprowadzane były na niewielkich grupach pacjentów, więc wymagane jest przeprowadzenie kontrolowanych badań klinicznych.^{[8][9][10][11]}

W jaki sposób działa osocze ozdrowieńców?

Podawanie osocza ozdrowieńców to strategia biernej immunizacji, stosowana w zapobieganiu i leczeniu chorób zakaźnych już od początku XX wieku.^[12] Osocze takie uzyskuje się za pomocą aferezy, u osób, które przeszły infekcje spowodowane patogenami będącymi przedmiotem zainteresowani, a także posiadają przeciwciała przeciwko czynnikowi wywołującymi chorobę. Głównym celem podawania osocza ozdrowieńców jest zneutralizowanie patogenu w celu jego wyeliminowania.^[13] Ze względu na szybkie uzyskanie osocza, była to interwencja stosowana w przypadku już wcześniejszych pandemii – hiszpańskiej grypy, SARS-CoV, wirusa Zachodniego Nilu, czy wirusa Ebola.^{[14][15][16][17][18]}

Wczesne podanie osocza po wystąpieniu objawów wykazało zmniejszenie śmiertelności w porównaniu z placebo lub gdy nie zastosowano żadnej terapii ostrych infekcji dróg oddechowych o etiologii wirusowej, tj. grypa i SARS-CoV. Jednak nie zaobserwowano podobnej odpowiedzi w chorobie wywołanej wirusem Ebola.^[14][19]

Podczas aferezy, oprócz neutralizujących przeciwciał (NAb, ang. neutralizing antibody), od dawców pozyskuje się inne białka, tj. cytokiny przeciwzapalne, czynniki krzepnięcia, naturalne przeciwciała, defensyny, petraksyny i inne.^[20]Podawanie osocza ozdrowieńców może zapewnić dalsze korzyści, jak np. immunomodulacja przez złagodzenie ciężkiej odpowiedzi zapalnej.^[21] Sugeruje się, że może mieć to miejsce w przypadku COVID-19, w którym nadmierna aktywacja układu odpornościowego może wiązać się z ogólnoustrojowym nadmiernym stanem zapalnym lub “burzą cytokin” wywołaną przez IL-1β, IL-2, IL-6, IL-17, IL-8, TNFα i CCL2.

Burza cytokin, inaczej nazywana hipercytokinemią czy zespołem wyrzutu cytokin (ang. cytokine storm, cytokine cascade) to potencjalnie śmiertelna reakcja układu odpornościowego spowodowana czynikami tj. czynnik infekcyjny bądź niektóre leki.  W trakcie niekontrolowanej silnej reakcji immunologicznej dochodzi do uwolnienia cytokin prozapalnych i chemoatraktantów.^[22] Reakcja zapalna może trwale uszkodzić płuca, pociągając za sobą zwółknienie i zmniejszenie wydolności płucnej.^[23]

Prowadzone badania kliniczne

Rząd UK zatwierdził krajowe badanie kliniczne w celu oceny skuteczności terapii osoczem w leczeniu pacjentów z COVID-19. Osocze będzie podawane pacjentom niezdolnym do wytworzenia własnych przeciwciał przeciw wirusowi. Jeśli projekt się uda, program krajowy NHS zapewni taką ilość osocza ozdrowieńców, pozwalającom na leczenie 5000 pacjentów każdego tygodnia.^[24] 7 maja 2020 r. poinformowano, że miały miejsce już pierwsze transfuzje. Skuteczność można ocenić dopiero po zakończeniu badania.^[25]

Na całym świecie prowadzonych jest aktualnie ponad 90 badań klinicznych, w których aktywnie rekrutowani są pacjenci z COVID-19 w celu skuteczności osocza ozdrowieńców.^[26] W Polsce również przeprowadzone zostaną badania. ABM wydał rekomendację dla projektu badaczy z Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu mającego ocenić zastosowanie osocza ozdrowieńców w terapii chorych na COVID-19.^[27][28]

Piśmiennictwo

1. Joscilin M., Varacallo M. Physiology, Blood Plasma. StatPearls. [dostęp: 10.05.2020] pełny tekst⬏
2. Burnouf Thierry. Modern Plasma Fractionation. Transfus Med Rev. 2007. pełny tekst⬏
3. FDA: Donate COVID-19 Plasma pełny tekst⬏
4. Rozporządzenie MZ w sprawie warunków pobierania krwi od kandydatów na dawców krwi i dawców krwi pełny tekst.pdf⬏
5. gov.pl: Potrzebne osocze od ozdrowieńców pełny tekst⬏
6. European Commission: Background information on COVID-19 Covalescent Plasma pełny tekst⬏
7. AOTMiT: Zalecenia w COVID-19 pełny tekst.pdf⬏
8. Duan K. et al., Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients. PNAS, 2020. pełny tekst⬏
9. Shen C., et al. Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma. JAMA Network, 2020. pełny tekst⬏
10. Zhang B., et al. Treatment with Convalescent Plasma for Critically Ill Patients With SARS-CoV-2 Infection. CHEST, 2020. pełny tekst⬏
11. Young Ahn J., et all. Use of Convalescent Plasma Therapy in Two COVID-19 Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome in Korea. JKMS, 2020. pełny tekst⬏
12. Marano G., Vaglio S., Pupella S., et al. Convalescent plasma: New evidence for an old therapeutic tool? Blood Transfus, 2016. abstrakt⬏
13. Burnouf T., Seghatchian J., Ebola virus convalescent blood products: Where we are now and were we may need to go. Transfus Apher Sci, 2014. pełny tekst.pdf⬏
14. Mair-Jenkins J., et al. The effectiveness of convalescent plasma and hyperimmune immunoglobulin for the treatment of severe acute respiratory infections of viral etiology: A systematic review and exploratory meta-analysis. J Infect Dis, 2015. pełny tekst⬏⬏
15. Roja M., Monsalve D.M., et al. Ebola virus disease: An emerging and re-emeging viral threat. J Autoimmun, 2020. pełny tekst.pdf⬏
16. Planitzer C.B., Modrof J., West Nile virus neutralization by US plasma-derived immunoglobulin products. J Infect Dis, 2007. pełny tekst⬏
17. Haley M., Retter A.S., The role for intravenous immunglobulin in the treatment of West Nile virus encephalitis. Clin Infect Dis, 2003. pełny tekst⬏
18. Shimoni Z., Niven M.J., Treatment of West Nile virus encephalitis with intravenous immunoglobulin. Emerg Infect Dis, 2001. abstrakt⬏
19. van Griensven J., Edwards T., et al. Evaluation of convalescent plasma for Ebola virus disease in Guinea. N Engl J Med, 2016. pełny tekst⬏
20. Garraud O., Heshmati F., Plasma therapy against infectious pathogens, as of yesterday, today and tomorrow. Transfus Clin Biol, 2016. pełny tekst.pdf⬏
21. Lunemann J.D., Nimmerjahn F., Dalakas M.C., Intravenous immunoglobulin in neurology – mode of action and clinical efficacy. Nat Rev Neurol, 2015. pełny tekst⬏
22. Osterholm M., Preparing for the Next Pandemic. The New England Journal of Medicine, 2005. pełny tekst⬏
23. Rojas M., et al. Covalescent plasma in Covid-19: Possible mechanisms of action. Autoimmunity Reviews, 2020. pełny tekst⬏
24. gov.uk: Clinical trial approved to help the NHS treat COVID-19 patients using plasma. 2020. pełny tekst⬏
25. NHS Blood and Transplant: First COVID-19 patients receiving convalescent plasma transfusions. 2020 pełny tekst⬏
26. ClinicalTrials.gov [dostęp: 17.05.2020]⬏
27. Uniewersytet Medyczny we Wrocławiu: Kolejny projekt naszych naukowców doceniony przez ABM. [dostęp: 17.05.2020 r.] pełny tekst⬏
28. ABM: Pozytywna rekomendacja dla pierwszych projektów w ramach szybkiej ścieżki Badań Medycznych w walce z COVID-19 [dostęp: 17.05.2020 r.] pełny tekst⬏