Transkrypcja
Witam Państwa w nowym programie, w którym wyjaśniam złożone farmaceutyczne kwestie w przystępny dla farmaceuty i technika sposób. W tym odcinku wyjaśnię na ciekawym przykładzie, jak weryfikować alert o ryzyku interakcji, który pojawia się w systemie aptecznym. Zapraszam.
Od jakiegoś czasu dysponujecie Państwo almotryptanem, czyli pierwszym tryptanem dostępnym bez recepty do leczenia migreny, czyli migrenowego bólu głowy dla osoby dorosłej. To są takie preparaty jak dezamigren czy nomigren i zaraz pewnie będzie ich więcej. No i wydajecie też oczywiście leki na depresję, głównie SSRI i SNRI. SSRI to dla przypomnienia inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny, a SNRI dodatkowo noradrenaliny, które zwiększają stężenie serotoniny tego hormonu szczęścia w szczelinie synaptycznej, co ma leczyć depresję, ale też może zwiększyć ryzyko tego zespołu serotoninowego, czyli działania nieporządkowego, które jest potencjalnie śmiertelne, o którym każdy się uczył na studiach, ale oczywiście nikt tego nie widział jeśli nie pracował w szpitalu. A więc łączenie tych dwóch leków według ChPL wiąże się z ryzykiem tego zespołu, które jest większe, aniżeli gdyby stosować jeden lek z osobna. Potwierdza to ChPL, w którym napisano, że rozgłaszano przypadki pacjentów, u których wystąpiły objawy zespołu obejmujące zmiany stanu świadomości, stanu psychicznego, niestabilność układu autonomicznego i zaburzenia nerwowo-mięśniowe. I takie reakcje według ChPL mogą być ciężkie. No więc co w związku z tym? Jeśli napisano, że jeśli jednoczesne stosowanie almotryptanu i leków z grupy SNRI lub SSRI jest uzasadnione, zalecana jest odpowiednia obserwacja pacjenta. No więc co, w aptece mam obserwować pacjenta? No niejasne, prawda? A więc sugeruję ten zapis, że tak naprawdę to lekarz powinien ten lek zapisać mimo wszystko.
Problem się pojawia tutaj, kiedy pacjent z depresją ma migrenę i tutaj dodam, że według statystyk amerykańskich, te polskie nie są do końca znane, aż 1/4 pacjentów z migreną będzie potrzebowało leku z grupy SSRI lub SNRI, a więc to jest duża grupa pacjentów. Więc co, mamy nie polecać tryptanu, który jest lekiem bez recepty? System apteczny nam powie, że trzeba tutaj uważać, kto ma lek, wyrzuca tą interakcję jako istotną, że tutaj konieczna jest konsultacja w celu ustalenia, czy można te leki stosować równocześnie. Co mówią analizatory interakcji, tak jak DD Inter czy Drugs.com, że jest to interakcja o kategorii major, czyli poważna, oba tak mówią, że tutaj trzeba unikać w ogóle połączenia kilku leków o aktywności serotoninergicznej, jest to potencjalnie śmiertelne działanie niepożądane. Brzmi poważnie. Dwa słowa o samym zespole. Dla przypomnienia, czym jest zespół serotoninowy, mieliśmy o tym materiał wideo na naszym portalu, można sobie go odsłuchać, ale tak pokrótce. Jest to spektrum objawów klinicznych obejmujących zmiany stanu psychicznego, nadpobudliwość autonomiczną i nieprawidłowości nerwowo -mięśniowe. Nawet pacjent może mieć objawy lękowe, niepokój, dezorientacje, może się obficie pocić, wzrasta mu temperatura, dochodzi do hipertermii w skrajnych przypadkach, szybciej mu bije serce, może mieć biegunkę, nudności wymioty, drżą mu mięśni i ma szarpiące, skurcze mięśnie, kurcze mięśni właściwie, prawda? Co też widać na tym przeźroczu, taki pacjent ma też rozszerzone źrenice, no i przyspieszoną akcję serca. Te objawy się rozwijają stopniowo tak naprawdę. Jeśli ten zespół jest łagodny, to to jest tylko akatyzja, czyli takie pobudzenie ruchowe, przymus bycia w ruchu, lęk, niepokój, a później rozwijają się jakieś stany psychiczne no i na końcu hipertermia, która prowadzi z tymi wszystkimi objawami do zgonu pacjenta, czyli do śmierci. To jest bardzo rzadkie tak naprawdę, ale skoro jest to poważne, to trzeba to zawsze brać pod uwagę, prawda? No i też producenci to robią, pisząc o tym w ChPL-ach. Jednak co mówią aktualne dane? Bo pamiętajcie państwo, że ChPL został zatwierdzony wtedy, kiedy wprowadzono lek na rynek i producent raczej nie ma potrzeby aktualizowania tego w ten sposób, żeby bagatelizować ryzyko interakcji albo zmniejszać jego znaczenia.
Co mówią dane kliniczne, dane z obserwacji pacjentów? Tutaj mamy przegląd przypadków pacjentów z zakresu 14 lat. W tym badaniu z 2018 roku analizowano 19 tysięcy przypadków pacjentów, którzy jednocześnie stosowali właśnie tryptan i lek z grupy SSRI lub SNRI i tylko u dwóch pacjentów w ogóle potwierdzono zespół serotoninowy i to też znowu nie dowód, nawet to nie jest dowodem, że to był skutek interakcji, bo to ryzyko tak naprawdę wskazuje na działanie niepożądane po prostu leku z grupy SSRI. Ono może wystąpić niezależnie od tego, czy pacjent stosuje tryptan, czy też nie.
Wnioski autorów są takie, że tak naprawdę agencje rejestracyjne, w tym wypadku FDA, powinny jeszcze raz rozważyć to zalecenie, czy faktycznie pisać o tym w ogóle zespole przy tych tryptanach. Interakcja ta nie ma nawet uzasadnienia teoretycznego czyli tego mechanistycznego. Pamiętajcie o tym Państwo, że to, że nie ma, to jeszcze nie oznacza, że nie zajdzie, ale chodzi tutaj o to jako dodatkowe potwierdzenie, że zespół serotoninowy wynika ze znamionego pochodzenia receptorów 5HT2a i prawdopodobnie 5HT1a.
Tymczasem tryptany są wybiórczymi agonistami receptorów 5HT1, czyli 5-hydroksytryptaminy, w naczyniach czaszkowych i pobudzają receptory dokładnie 5HT1b i 1d. A więc tam nie ma miejsca na interakcję. Tryptany po prostu nie stymulują tych receptorów, które odpowiadają za zespół serotoninowy.
Oczywiście to nie może wykluczyć interakcji farmakokinetycznych, bo pamiętajcie Państwo, że są dwa rodzaje interakcji. To, że nie ma interakcji farmakodynamicznej nie oznacza jeszcze, że jakiś lek nie może zwiększyć stężenia np. tryptanu w krwiobiegu. Taka sytuacja ma miejsce, gdy pacjent stosuje zolmitryptan, czyli lek akurat na receptę, dlatego bez recepty nie wydacie. Jeśli stosuje fluwoksaminę, czyli jeden z SSRI-ów, który blokuje jego metabolizm, to tak jego stężenie może wzrosnąć i taka interakcja dalej jest możliwa. Mówimy cały czas o interakcji farmakodynamicznej. Analiza tego badania wykonana przez autora New England Journal of Medicine, czyli czasopisma brytyjskiego, oceniła, że faktycznie tak naprawdę nie powinniśmy informować pacjentów o tej interakcji. Mogą stosować te leki razem, a agencja rejestracyjna powinna zmienić te zapisy w ulotce czy w ChPL-u. Dodatkowo autorzy, farmaceuci, którzy temat interakcji w Stanach Zjednoczonych mocno opisują i poważnie podchodzą do tematu alertów w systemach aptecznych, sugerują, że to jest przykład właśnie takiego zmęczenia ostrzeżeniami w programach, ponieważ aż 1/4 pacjentów, o czym mówiłem wcześniej, którzy stosują tryptany, będzie potrzebowała leków z grupy SNRI i SSRI, to w takim razie farmaceuci będą mieli często tą interakcję zapodaną w systemie aptecznym jako taką, którą muszą jakoś zaadresować albo będą ignorować to ryzyko interakcji i bagatelizować je, co też nie jest do końca dobre, ponieważ sam lek przeciwdepresyjny nie może powodować zespółu serotoninowy, jakby nie było, albo będą niepotrzebnie ostrzegać pacjentów przed takim ryzykiem, wprowadzając niepokój chorego i chęć odstawienia leczenia na rzecz innego leku, gdzie tutaj tak naprawdę tryptany są bardzo skutecznym rozwiązaniem dla pacjentów z migreną.
Wnioski, które chciałem Państwu przekazać, są następujące. Przede wszystkim pamiętajcie Państwo, że charakterystyki leków są bardzo często zachowawcze i realna ocena ryzyka interakcji wymaga znajomości literatury. Nie można na podstawie samego ChPL-a tutaj wnioskować i pacjenta tutaj straszyć.
Pamiętajcie też Państwo, że analizatory interakcji w większości opierają się też o ChPL, a więc znowu też są bardzo zachowawcze. Właśnie dlatego przeczytacie Państwo o tak wielu interakcjach w programie aptecznym czy w tych okienkach, które wyskakują. Dodatkowo straszenie pacjentów interakcjami wprowadza niechęć do potencjalnie skutecznego lub i bezpieczniejszego leczenia. Zwiększa też ryzyko nieprzestrzegania zaleceń teapeutycznych czy nawet odstawienia leczenia, co jest problemem. Wyobraźcie sobie pacjenta, który zamiast stosować skutecznie tryptan na migrenę sięga po NLPZ, który zwiększa ryzyko wrzodów i krwawień i to jest znacznie większe ryzyko niż ten zespół serotoninowy. A jeśli się jeszcze połączy ten NLPZ z lekiem z grupy SSRI, to ryzyko krwawień jest znacznie większe.
A więc tak naprawdę pacjent porzuciłby leczenie, które jest bezpieczne, celowane, na rzecz takiego, który wiąże się z ryzykiem krwawień, z większym prawdopodobieństwem wystąpienia. Dodatkowo pamiętajcie Państwo, że przeciwwskazanie to nie środek ostrożności. W ChPL-u obecnie jest to wyraźnie rozdzielone, kiedyś się mówiło o przeciwwskazaniach względnych i bezwzględnych. Teraz to jest jasny podział na przeciwwskazanie, czyli na okoliczność, która wyklucza możliwość zastosowania danego leku i środek ostrożności, czyli jakieś zalecenie, które sugeruje, że lek może być zastosowany, ale pod jakimiś określonymi warunkami. A więc jedno i drugie to są osobne rzeczy. To, że np. dany lek może być stosowany nie tylko w przypadku interakcji, ale np. w czasie karmienia piersią z ostrożnością albo w przypadku zdecydowanej konieczności nie oznacza, że jest przeciwwskazany. Naszą rolą jako farmaceutów jest udzielanie porad przez przekazywanie swoich zaleceń, a nie cytowanie ChPL-u i ulotek.
Więc jak najlepiej podejść do tematu interakcji. Zacząć tę myśl od ja rekomenduję, ja polecam, ja zalecam radzę. No i właśnie, co radzę? Odstawić leczenie, nie stosować tryptanu, obserwować swój organizm pod kątem wystąpienia zespołu serotoninowego. Jeśli w ten sposób w swojej głowie, zanim jeszcze to powiecie, spełnicie tą poradę, to dwa razy się zastanowicie, czy faktycznie jest warta tutaj wypowiedzenia. No bo takie cytowanie, czyli np. według producenta lek może wywołać zespół serotoninowy, który się objawia. No to pacjent nie wie, co z tą informacją zrobić. Powiedzieliście to dlatego, że sami też nie wiecie. No to jak wy nie wiecie, to jak pacjent ma wiedzieć. A więc jeśli nie wiecie, jakie powinno być zalecenie w zakresie postępowania z tymi lekami, no to lepiej już nic nie mówić. Pamiętajcie też, że nawet rzadkie interakcje, jeśli zagrażają w życiu, no muszą być rozważone. Prawda? A więc mimo, że ten zespół serotoninowy wydaje się taki teoretyczny, to jednak może wystąpić.
Nawet tutaj u nas w Krakowie, w szpitalu, taki przypadek opisano. Pacjentka stosowała akurat lek przeciwdepresyjny razem z dekstrometorfanem zawartym w leku gripex i faktycznie miała objawy zespołu serotoninowego. I właśnie w przypadku dekstrometorfanu już to ryzyko jest istotne. Nie to, co w przypadku tryptanu, o którym dzisiaj mówię. No i brak interakcji, pamiętajcie Państwo, nie wyklucza tego, że przyjmowanie nawet jednego leku wiąże się z ryzykiem. Bo tak jak w tym przypadku SSRI mogą powodować zespół serotoninowy niezależnie od tego, czy będą przyjmowane z tryptanem, czy też nie.
A więc pacjent nadal powinien być wyczulony na pewne objawy. Pytanie tylko, czy aktywnie będziemy to w aptece rekomendować i pacjenta tutaj ostrzegać, czy też nie. W większości przypadków takiej potrzeby nie ma, a nawet nie będzie zalecana, ponieważ pacjent mógłby odstawić leczenie depresji, więc to jest ryzyko dla niego dużo większe niż ten zespół serotoninowy.
Dziękuję.
