Leki przeciwkaszlowe – Działanie, bezpieczeństwo, preparaty

Leki przeciwkaszlowe to grupa niejednorodna pod względem budowy chemicznej, jak i mechanizmu działania. Należą do niej substancje hamujące odruch kaszlowy na drodze ośrodkowej oraz obwodowej. W obrębie grupy wyróżniamy opioidy, pochodne kwasu fenylooctowego oraz pochodne dropropizyny. Leki przeciwkaszlowe stosowane są w uporczywym suchym kaszlu z towarzyszącym podrażnieniem dróg oddechowych.

Większość badań klinicznych dotyczących skuteczności leków przeciwkaszlowych zawiera liczne błędy metodologiczne. Najbardziej wiarygodne z nich potwierdziły pozytywne działanie dekstrometorfanu^[1] oraz obaliły skuteczność kodeiny^[2] w zwalczaniu uciążliwego kaszlu.

Jak działają leki przeciwkaszlowe?

Antitussica działają przeciwkaszlowo.

Mechanizm działania GRUPA

Ze względu na punkt uchwytu wyróżniamy leki działające:

• ośrodkowo – hamują czynność ośrodka oddechowego i ośrodka kaszlu w rdzeniu przedłużonym,
• obwodowo – zmniejszają wrażliwość receptorów czuciowych w drogach oddechowych lub hamują włókna czuciowe w oskrzelach, płucach i opłucnej.

Do leków o działaniu ośrodkowym należą substancje opioidowe, takie jak kodeina czy dekstrometorfan, oraz nieopioidowe – tj. butamirat.

Natomiast do leków przeciwkaszlowych o działaniu obwodowym zaliczamy lewodropropizynę. Mechanizm działania przeciwkaszlowego lewodropropizyny polega na hamującym wpływie na włókna C związane z przewodzeniem bodźców czuciowych^[3].

Działanie w różnych wskazaniach

Ze względu na mechanizm działania, wiele podręczników w klasyfikacji leków przeciwkaszlowych uwzględnia opioidy takie jak morfina (Doltard), metadon (Methadone hydrochloride Molteni), oksykodon (Accordeon) czy dihydrokodeina (DHC Constinus). Jednak biorąc pod uwagę to, iż nie są one powszechnie stosowane jako środki przeciwkaszlowe, nie uwzględniono ich w tym opracowaniu. Opioidy działają na receptory opioidowe w mózgu, zmniejszając wrażliwość pacjenta na ból – z tego względu są stosowane jako środki zwalczające silne bóle nowotworowe, czy jak w przypadku metadonu jako leczenie substytucyjne uzależnień od heroiny i morfiny.

Leki przeciwkaszlowe dostępne w obrocie

Prawie wszystkie leki przeciwkaszlowe dostępne są bez recepty.

Leki bez recepty (OTC)

Wśród leków przeciwkaszlowych bez recepty dostępnych w Polsce wyróżniamy:

• dekstrometorfan (Acodin tabletki, w: Gripex saszetki, w: DexaPini syrop),
• fosforan kodeiny (w: Thiocodin, w: HerbaPini syrop),
• butamirat (krople i syrop Sinecod),
• lewodropropizyna (syropy Levopront, Solvetusan i Unituss junior, roztwór Levofree).

Leki przeciwkaszlowe są dostępne także w postaci preparatów wieloskładnikowych. Zazwyczaj dostępne są w połączeniu z lekami przeciwhistaminowymi i przeciwbólowymi w preparatach złożonych, które są stosowane w celu leczenia objawów przeziębienia i grypy.

W obrocie aptecznym dostępne są również leki łączące substancje przeciwkaszlowe z substancjami wykrztuśnymi. Takie połączenie stosuje się w celu nawilżenia dróg oddechowych przez zwiększenie sekrecji śluzu w oskrzelach.

Wśród dostępnych połączeń wyróżniamy:

• dekstrometorfan + pseudoefedryna + triprolidyna (Actifed syrop, Acti–trin syrop),
• dekstrometorfan + dekspantenol (Acodin Duo syrop, Acodin 150 Junior syrop dostępny na receptę),
• dekstrometorfan + paracetamol + pseudoefedryna (Antygrypin tabletki, Gripex Hot Zatoki saszetki),
• dekstrometorfan + wyciąg z pędów sosny + nalewka z kopru włoskiego (DexaPini syrop),
• kodeina + sulfogwajakol (Thiocodin syrop i tabletki),
• kodeina + wyciąg z pędów sosny + nalewka z kopru włoskiego (HerbaPini syrop, Sirupus Pini compositus syrop),
• kodeina + ziele tymianku (Neoazarina tabletki).

Co ciekawe, za granicą również antyhistaminiki znajdują zastosowanie w leczeniu kaszlu, szczególnie wynikającego z post nasal drip syndrome (czyli zespołu przewlekłego spływania wydzieliny po tylnej ścianie gardła). Jednakże w Polsce takie leki nie są dostępne, ale w tym celu stosuje się np. klemastynę (Clemastinum tabletki i syrop).

Leki na receptę (Rp)

Niemal wszystkie leki przeciwkaszlowe są w Polsce dostępne bez recepty. Jedynym wyjątkiem jest dekstrometorfan w dawce 7,5 mg/5 ml (Acodin 150 Junior syrop) dopuszczony do stosowania od 6. rż. Jego odpowiednik OTC w tej samej dawce (Robitussin Antitussicum syrop) jest natomiast zarejestrowany do stosowania od 12. rż.

Wybór postaci i praktyczne wskazówki

Leki przeciwkaszlowe są dostępne w postaci:

• syropu (wszystkie),
• kropli doustnych (butamirat),
• tabletek powlekanych i kapsułek (dekstrometorfan i kodeina),
• saszetek do sporządzania zawiesiny doustnej (w przypadku leków wieloskładnikowych).

Przy wyborze postaci leku warto mieć na uwadze, że:

• Krople doustne, ze względu na stężoną postać leku, wydają się być lepszym wyborem dla małych dzieci, które mogą mieć problemy z połykaniem. Ponadto podanie dziecku leku o małej objętości będzie dużo łatwiejsze dla rodzica.
• Syropy bez dodatku cukru będą preferowane przez osoby stosujące leki przeciwcukrzycowe, ze względu na konieczność uwzględniania cukru w każdej dawce.
• Tabletki powlekane będą lepszym wyborem dla osób, które stosują lek poza warunkami domowymi. Taka postać leku będzie łatwiejsza w transporcie oraz wygodniejsza do stosowania np. w trakcie pracy.
• Preparaty złożone zawierające dekspantenol (np. Acodin Duo syrop) będą preferowane wśród pacjentów, u których wystąpiły podrażnienia na skutek uporczywego kaszlu. Dekspantenol, działając miejscowo, będzie wspomagać regenerację błony śluzowej gardła.

Wybierając odpowiednią postać leku, warto pamiętać, że niektórzy pacjenci mogą preferować syrop z uwagi na tradycyjne postrzeganie syropów jako leków na kaszel. Biorąc dodatkowo pod uwagę uwarunkowania psychologiczne, może to mieć wpływ na subiektywną opinię pacjenta na temat terapii, jak i jej compliance.

Wskazania dla leków przeciwkaszlowych

Wskazania do stosowania leków przeciwkaszlowych według ChPL to:

• leczenie objawowe suchego kaszlu różnego pochodzenia (niezwiązanego z zaleganiem wydzieliny w drogach oddechowych),
• doraźne stosowanie w suchym męczącym kaszlu w przebiegu nieżytów górnych dróg oddechowych,
• okresowe hamowanie nieproduktywnego kaszlu o różnym pochodzeniu, np. na skutek przeziębienia czy w wyniku urazów klatki piersiowej,
• leczenie kaszlu wywołanego wdychaniem substancji drażniących,
• doraźne leczenie objawów przeziębienia, grypy, stanów grypopodobnych i zapalenia zatok przynosowych (wskazanie w lekach wieloskładnikowych).

Różnice we wskazaniach pomiędzy poszczególnymi lekami

Preparaty leków przeciwkaszlowych w większości nie różnią się wskazaniami. Różnice dotyczą najczęściej wskazań do stosowania leków wieloskładnikowych (np. Antygrypin tabletki) lub zakresu grupy wiekowej, w której dany lek może być stosowany (zwłaszcza w przypadku opioidów).

Zastosowanie off-label leków z grupy leków przeciwkaszlowych

Demencja i (lub) choroba Parkinsona. Badanie kohortowe z udziałem 12858 pacjentów^[4] wykazało, że dostępny w USA lek Nuedexta, zawierający dekstrometorfan i chinidynę, był głównie przepisywany poza wskazaniami pacjentom z demencją i (lub) chorobą Parkinsona (57%). Badanie kliniczne z randomizacją z 2015 roku^[5] wykazało obniżone wyniki pobudzenia lub agresji dla dekstrometorfanu-chinidyny w porównaniu z placebo u pacjentów chorujących na demencję typu alzheimerowskiego. Mechanizm farmakologiczny odpowiedzialny za poprawę wyników pozostaje jednak niejasny.

Leki przeciwkaszlowe a ciąża

Prawie wszystkie leki przeciwkaszlowe są przeciwwskazane u kobiet w ciąży. W silnych dolegliwościach suchego kaszlu, producenci^[6] dopuszczają stosowanie butamiratu (Sinecod, Supremin). Jednak nie w trakcie I trymestru ciąży.

Leki przeciwkaszlowe a karmienie piersią

Większość dostępnych w obrocie aptecznym leków przeciwkaszlowych jest przeciwwskazana u kobiet w okresie laktacji. Lekiem, który według ChPL może być stosowany przez kobietę karmiącą po konsultacji lekarskiej, jest butamirat (Supremin syrop). Jednak brakuje danych dotyczących jego przenikania do mleka kobiecego i wpływu na produkcję mleka. Butamirat może być stosowany u dzieci już od 2. mż. (Sinecod krople), dlatego możemy przypuszczać, że po zażyciu przez matkę będzie bezpieczny również dla dziecka.

Ponadto wyniki badań wskazują na dobry profil bezpieczeństwa dekstrometorfanu (Acodin syrop). Nie przewiduje się, aby osiągał w mleku matki stężenia mogące wywoływać działania niepożądane u dziecka^[7].

Przeciwwskazane natomiast jest stosowanie lewodropropizyny (Levopront syrop) i kodeiny (Acodin tabletki). Lewodropropizyny – ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa w trakcie laktacji oraz właściwości farmakokinetyczne świadczące o tym, że może przechodzić do pokarmu w znacznych ilościach^[8]. Kodeiny – ze względu na wysokie ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u dziecka oraz niepotwierdzoną skuteczność^[2].

Polecaj stosowanie leków przeciwkaszlowych w krótkim odstępie od karmienia – najlepiej na noc, kiedy ból i podrażnienie dróg oddechowych mogą być najbardziej nasilone.

Istotne interakcje Leków przeciwkaszlowych

Nie ma danych dotyczących interakcji występujących podczas jednoczesnego stosowania lewodropropizyny i butamiratu z innymi lekami lub składnikami żywności. Dlatego większość interakcji związanych ze stosowaniem leków przeciwkaszlowych jest powiązana ze stosowaniem kodeiny lub dekstrometorfanu.

Dekstrometorfan z inhibitorami MAO i SSRI. Jednoczesne stosowanie dekstrometorfanu z lekami z grupy inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) lub z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) może zwiększać ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego. Pomimo tego, że do takich przypadków dochodzi rzadko, to ze względu na ewentualne poważne konsekwencje, należy ostrzec pacjenta przed wystąpieniem działań niepożądanych, jeśli jednocześnie stosuje leki z grupy MAO lub SSRI^[9].

Należy uprzedzić pacjenta, że zespół serotoninowy może objawiać się: gorączką, zawrotami głowy, nudnościami, nadpobudliwością mięśniowo-ruchową, drżeniem mięśni, przełomem nadciśnieniowym lub zaburzeniem rytmu serca^[10][11].

Dekstrometorfan i kodeina z inhibitorami enzymu CYP2D6. Dekstrometorfan jest metabolizowany przez enzym CYP2D6, dlatego jednoczesne stosowanie inhibitorów enzymu CYP2D6 (takich jak fluoksetyna, paroksetyna, citalopram) może zwiększać jego stężenie w krążeniu ogólnym^[9]. Na skutek tej interakcji może dojść do nasilenia działań niepożądanych dekstrometorfanu, takich jak euforia, dezorientacja, bezsenność czy depresja oddechowa, oraz rozwoju zespołu serotoninowego^[10][11].

Izoenzym CYP2D6 odpowiada za przekształcanie kodeiny w jego aktywny metabolit – morfinę. Osoby, które bardzo szybko metabolizują substraty CYP2D6, prawdopodobnie mają wyższe niż oczekiwane stężenie morfiny w surowicy^[10][11], dlatego ​​kodeina nie powinna być stosowana u takich pacjentów, zwłaszcza w połączeniu z karbamazepiną lub ryfampicyną^[9].

Kodeina i dekstrometorfan z alkoholem i lekami sedatywnymi. Stosowanie kodeiny i dekstrometorfanu z alkoholem, lekami przeciwlękowymi, przeciwdepresyjnymi i nasennymi, może zwiększać hamujące działanie tych leków na OUN i na układ oddechowy, wzmagając ich sedatywne działanie^[10][11].

Działania niepożądane leków przeciwkaszlowych

Leki przeciwkaszlowe mają bardzo dobry profil bezpieczeństwa, a ich działania niepożądane są zazwyczaj związane ze stosowaniem kodeiny lub dekstrometorfanu i dotyczą objawów typowych dla opioidów. Choć nudności, wymioty, zaparcia, zawroty głowy czy nadmierna sedacja występują często (≥ 1/100 do < 1/10) lub nawet bardzo często (≥1/10) po podaniu kodeiny^[12] i dekstrometorfanu^[13], to nie stanowią one zagrożenia dla zdrowia i ustępują z czasem. Ponadto działanie zapierające kodeiny jest pożądane, jeśli pacjent ma biegunkę.

Leki zawierające dekstrometorfan i kodeinę są często nadużywane w celach pozamedycznych^[14]. Dlatego nie zaleca się ich stosowania przez dłuższy czas oraz przekraczania zalecanych dawek ze względu na możliwość uzależnienia.

Najważniejsze środki ostrożności i przeciwwskazania leków przeciwkaszlowych

Zachowaj ostrożność, zalecając lub wydając leki przeciwkaszlowe, takim grupom pacjentów jak:

• Pacjenci przyjmujący leki z grupy inhibitorów MAO oraz leki z grupy SSRI – ze względu na ryzyko wywołania zespołu serotoninowego po podaniu preparatów zawierających dekstrometorfan lub kodeinę. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami MAO lub w ciągu 2 tyg. po ich odstawieniu jest przeciwwskazane.
• Pacjenci z zaburzeniami czynności układu oddechowego (takimi jak: astma, mukowiscydoza, rozstrzeń oskrzeli) – dotyczy to szczególnie preparatów zawierających dekstrometorfan i kodeinę ze względu na ryzyko depresji oddechowej.
• Pacjenci w trakcie leczenia depresji – ze względu na ryzyko nadmiernej sedacji w związku z zastosowaniem dekstrometorfanu lub kodeiny.
• Kobiety w ciąży – z uwagi na to, że tylko niektóre mają wystarczający profil bezpieczeństwa.
• Dzieci – kodeina nie powinna być stosowana u dzieci poniżej 12. rż., a dekstrometorfan wśród dzieci poniżej 6. rż., ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych.
• Pacjenci ze skłonnościami do zaparć – opioidy mogą nasilać występowanie zaparć w tej grupie pacjentów. Dlatego wydając lek, możesz od razu zalecić stosowanie makrogoli lub zaproponować preparat nieopioidowy.
• Pacjenci uzależnieni od opioidów (lub z podejrzeniem uzależnienia), szczególnie młodzież stosująca dekstrometorfan w celach „rekreacyjnych” – ze względu na ryzyko fizycznego, jak i psychicznego uzależnienia.

Dzieciom i młodzieży poniżej 18. rż. polecaj leki przeciwkaszlowe, które działają obwodowo. Chociaż w Polsce kodeina w lekach przeciwkaszlowych jest zarejestrowana do stosowania od 12. rż., to FDA ​​nie zaleca jej podawania dzieciom w wieku poniżej 18 lat^[15].

Kaszel mokry — rozpoznanie w aptece, leki OTC, objawy alarmowe

Kaszel mokry (inaczej kaszel produktywny) najczęściej towarzyszy infekcji. Pojawia się zwykle kilka dni po zakażeniu. Jest spowodowany nadprodukcją śluzu w drogach oddechowych w przebiegu reakcji zapalnej. W wirusowych infekcjach dróg oddechowych odkrztuszanie wydzieliny trwa zwykle krótko i nie jest to bardzo nasilony proces. Ze względu na czas trwania, wyróżniamy trzy rodzaje kaszlu: Kaszel w przeziębieniu trwa średnio około 14 dni, a u dzieci może trwać nawet 25 dni.Warto wiedzieć, że rozróżnienie kaszlu suchego w przeziębieniu od tego w przebiegu zapalenia oskrzeli jest praktycznie niemożliwe. Kaszel może jednak utrzymywać się dłużej, nawet do kilku tygodni po infekcji (tzw. kaszel poinfekcyjny).

Piśmiennictwo

1. Morice, A., Kardos, P. (2016). Comprehensive evidence-based review on European antitussives. BMJ open respiratory research, 3(1), e000137. Pobrano z: https://doi.org/10.1136/bmjresp-2016-000137.⬏
2. Gardiner, S. J., Chang, A. B., Marchant, J. M., & Petsky, H. L. (2016). Codeine versus placebo for chronic cough in children. The Cochrane database of systematic reviews, 7(7), CD011914. https://doi.org/10.1002/14651858.CD011914.pub2.⬏⬏
3. Zanasi, A., Lanata, L., Fontana, G., Saibene, F., Dicpinigaitis, P., & De Blasio, F. (2015). Levodropropizine for treating cough in adult and children: a meta-analysis of published studies. Multidisciplinary respiratory medicine, 10(1), 19. Pobrano z https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26097707/.⬏
4. Fralick, M., Sacks, Kesselheim, A. (2018). Assessment of Off-label Prescribing Compared With FDA-Approved Treatment With Combined Dextromethorphan and Quinidine in 2 Commercial Insurance Databases. Pobrano z https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6142962/.⬏
5. Cummings, J. L., Lyketsos, C. G., Peskind, E. R., Porsteinsson, A. P., Mintzer, J. E., Scharre, D. W., De La Gandara, J. E., Agronin, M., Davis, C. S., Nguyen, U., Shin, P., Tariot, P. N., & Siffert, J. (2015). Effect of Dextromethorphan-Quinidine on Agitation in Patients With Alzheimer Disease Dementia: A Randomized Clinical Trial. JAMA, 314(12), 1242–1254. Pobrano z https://doi.org/10.1001/jama.2015.10214.⬏
6. Teva Pharmaceuticals Polska. (2013). ChPL Supremin.⬏
7. Hale, T. W. (2021). Hale’s Medications & Mothers’ Milk 2021. Springer Publishing Company. Pobrano z: https://www.halesmeds.com/⬏
8. e-lactancia.org. (2021). Pobrano z: http://www.e-lactancia.org. Dostęp: 13.10.2021.⬏
9. Preston, C. L. (red.). (2019). Stockley’s Drug Interactions. Twelfth edition. Pharmaceutical Press.⬏⬏⬏
10. American Society of Health-System Pharmacists. (2021). Clinical drug information: Dextromethorphan. https://www.ahfscdi.com/drugs/382492. Dostęp 13.10.2021.⬏⬏⬏⬏
11. American Society of Health-System Pharmacists. (2021). Clinical drug information: Codeine. https://www.ahfscdi.com/drugs/382491. Dostęp 13.10.2021.⬏⬏⬏⬏
12. Zakłady Farmaceutyczne „UNIA” Spółdzielnia Pracy. (2014). ChPL Thiocodin.⬏
13. Sanofi-Aventis. (2013). ChPL Acodin.⬏
14. Piątek, A., Koziarska-Rościszewska, M., Zawilska, J.B. (2015) Rekreacyjne używanie leków dostępnych w odręcznej sprzedaży: odurzanie i doping mózgu. Alcoholism and Drug Addiction, 28(1), 65-77. Pobrano z https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0867436115000024?via%3Dihub.⬏
15. Food and Drug Administration. (2017). Drug safety communication: FDA restricts use of prescription codeine pain and cough medicines and tramadol pain medicines in children; recommends against use in breastfeeding women. Silver Spring, MD https://www.fda.gov/media/104268/download. Dostęp 14.10.2021.⬏