Antagonisty receptora histaminowego H2 – Działanie, bezpieczeństwo, preparaty

Leki z grupy antagonistów receptora H₂ to substancje blokujące receptory dla histaminy znajdujące się na komórkach okładzinowych żołądka. Przez blokadę tych receptorów hamują wydzielanie kwasu solnego w żołądku, co skutkuje podwyższeniem pH w górnym odcinku przewodu pokarmowego, a to może złagodzić objawy zgagi i refluksu.

Jak działają antagonisty receptora histaminowego H₂?

Leki z grupy antagonistów receptora H₂ działają przeciwwrzodowo, przeciwrefluksowo i ochronnie.

Mechanizm działania antagonistów receptora histaminowego H₂

Działanie antagonistów receptora H₂ polega na odwracalnym, konkurencyjnym blokowaniu receptorów histaminowych w komórkach okładzinowych błony śluzowej żołądka.

W warunkach fizjologicznych po przyjęciu pokarmu wydzielana gastryna stymuluje uwalnianie histaminy, która przez połączenie z receptorem H₂ zwiększa stężenie komórkowego cAMP, co z kolei skutkuje zwiększeniem aktywność pompy H⁺/K⁺. Blokada receptorów H₂ pozwala na zmniejszenie aktywności wydzielniczej komórek okładzinowych żołądka zarówno podstawowej, jak i stymulowanej pokarmem^[1].

Działanie w różnych wskazaniach

Mechanizm działania antagonistów receptora H₂ we wszystkich wskazaniach jest taki sam i polega na blokowaniu wydzielania kwasu solnego przez komórki okładzinowe, co w efekcie powoduje podwyższenie pH soku żołądkowego. Leki z grupy antagonistów receptora H₂ charakteryzują się szybkim początkiem (20–60 min) i krótkim czasem działania (4–10 godz., czyli dłuższym niż leki zobojętniające, ale krótszym niż IPP). Ze względu na swój profil działania są skuteczne w łagodzeniu nocnych objawów refluksu żołądkowo-jelitowego, z uwagi na fakt, że nocne wydzielanie kwasu jest zależne od histaminy.

W łagodzeniu objawów zgagi dla najlepszych efektów terapeutycznych poleć pacjentowi zażywanie leku 30–60 min przed czynnikiem powodującym zgagę (posiłek, napój). Leki z grupy antagonistów H₂ można łączyć z lekami zobojętniającymi dla spotęgowania działania łagodzącego objawy zgagi^[1].

Antagonisty receptora histaminowego H₂ dostępne w obrocie

Jedynym dostępnym lekiem z tej grupy w Polsce jest famotydyna. W Polsce ranitydyna (Ranigast, Raniberl) została wycofana z obrotu w 2019 roku ze względu na zanieczyszczenie nitrozoaminami, których obecność związana jest z procesem otrzymywania samej ranitydyny.

Cymetydyna była pierwszą substancją z tej grupy stosowaną w lecznictwie, jednak z uwagi na liczne interakcje, straciła na znaczeniu. W Polsce nie jest dostępna, podobnie jak nizatydyna.

Leki dostępne bez recepty

Famotydyna jest dostępna w Polsce bez recepty w preparacie FamotydynaRanigast w postaci tabletek powlekanych.

Leki dostępne na receptę

Famotydyna jest dostępna w Polsce na receptę (Rp) w preparatach Famogast, Ulfamid w postaci tabletek powlekanych.

Famotydyna może by stosowana doraźnie, działa po 30–60 minutach, do 12 godzin. Może być stosowana jako lek gastroprotekcyjny w połączeniu z NLPZ, lecz jest mniej skuteczna w tym wskazaniu od inhibitorów pompy protonowej, które są pierwszym wyborem.

Wybór postaci i praktyczne wskazówki

Wszystkie preparaty famotydyny dostępne sąw Polsce są w postaci tabletek powlekanych. Różnice pomiędzy preparatami o dostępności OTC oraz Rx przedstawiono w Tabeli 1.

Ze względu na brak w obrocie leków zawierających ranitydynę warto zapoznać się z dawką równoważną famotydyny, co może się przydać w konsultacji pacjenta. Przykłady leków i ich równoważne dawki przedstawia Tabela 2.

Wskazania antagonistów receptora histaminowego H₂

Wskazania do stosowania famotydyny na receptę według ChPL to^[2]:

• choroba wrzodowa dwunastnicy,
• zapobieganie nawrotom choroby wrzodowej dwunastnicy po wyleczeniu jej aktywnej postaci,
• stany chorobowe związane z nadmiernym wydzielaniem kwasu solnego (zespół Zollingera-Ellisona),
• choroba wrzodowa żołądka,
• leczenie choroby refluksowej przełyku,
• zapobieganie nawrotom choroby refluksowej przełyku oraz wystąpieniu nadżerek lub owrzodzeń w przebiegu choroby refluksowej przełyku.

Wskazania do stosowania famotydyny bez recepty to krótkotrwałe i objawowe leczenie dolegliwości żołądkowych, niezwiązanych z chorobą organiczną przewodu pokarmowego, takich jak^[3]:

• niestrawność,
• zgaga,
• nadkwaśność.

Różnice we wskazaniach pomiędzy poszczególnymi lekami

Wskazania do stosowania leków zawierających famotydynę różnią się w zależności od kategorii ich dostępności.

Famotydyna w samoleczeniu jest wskazana do stosowania jedynie w krótkotrwałym łagodzeniu objawów dolegliwości żołądkowych takich jak zgaga, niestrawność, nadkwaśność. Wskazaniami do stosowania famotydyny na receptę jest leczenie chorób przewodu pokarmowego związanych ze zbyt niskim pH soku żołądkowego.

Zastosowanie off-label leków z antagonistami receptora histaminowego H₂

Off–label famotydynę stosuje się też w leczeniu innych chorób i dolegliwości.

– Leczenie podtrzymujące w nawracającej chorobie refleksowej przełyku

Według Światowej Organizacji Gastroenterologii (World Gastroenterology Organisation) lekiem pierwszego wyboru w tym wskazaniu są inhibitory pompy protonowej (IPP) ze względu na kliniczną efektywność leczenia i koszty leczenia. U pacjentów, którzy nie mają dostępu do leków z grupy IPP lub z innych względów są przeciwwskazane u nich do stosowania, lekarz może zlecić długotrwałe leczenie antagonistami H₂^[4].

– Krwawienie z przewodu pokarmowego

Retrospektywne badanie z 1987 roku wykazało, że podawanie dożylne famotydyny u pacjentów z krwawieniem z przewodu pokarmowego zmniejsza konieczność nagłej operacji o 46,5%^[5].

– Pokrzywka

W przeglądzie systematycznym Cochrane z 2012 roku, w którym analizowano efektywność leczenia objawów pokrzywki lekami z grupy antagonistów receptora H₂, wykazano, że nie są one bardziej efektywne w tym wskazaniu niż difenhydramina (antagonista receptora H₁ pierwszej generacji), ale wykazują pewną skuteczność w redukcji objawów pokrzywki. Ponadto badanie wykazało, że stosowanie połączenia antagonistów receptora H₂ i difenhydraminy prawdopodobnie jest bardziej skuteczne niż zastosowanie samej difenhydraminy. Ze względu na brak wiarygodnych dowodów na skuteczność takiego postępowania oraz powszechną dostępność leków z grupy antagonistów receptora H₁ zaleca się ich stosowanie jako leków pierwszego rzutu w leczeniu objawów pokrzywki.

– COVID-19

Przesłanką do rozpatrywania famotydyny jako potencjalnego leku stosowanego w leczeniu COVID–19 był wynik modelowania komputerowego, który wskazał famotydynę jako prawdopodobny inhibitor proteazy wirusa SARS-CoV-2^[6]. Badanie in vitro nie potwierdziło aktywności famotydyny w tym kierunku^[7]. Dowodem na prawdopodobną skuteczność famotydyny w leczeniu COVID–19 były obiecujące wyniki retrospektywnego badania klinicznego, w którym zaobserwowano znacząco mniejszą śmiertelność i zmniejszenie częstości intubacji wśród 84 pacjentów, którym dożylnie podawano duże dawki famotydyny^[8]. W kolejnym wieloośrodkowym badaniu klinicznym, w którym grupa badana wynosiła 476 pacjentów, nie zaobserwowano korzyści klinicznych związanych z podaniem famotydyny w leczeniu COVID-19^[9]. Konieczne jest dalsze zbadanie efektywności stosowania famotydyny w leczeniu objawów infekcji SARS-CoV-2.

Według badań klinicznych famotydyna może być skuteczna w leczeniu podtrzymującym GERD i łagodzeniu skutków krwawienia z przewodu pokarmowego. Famotydyna w leczeniu objawów pokrzywki może być skuteczna, jednak brakuje wiarygodnych badań potwierdzających zasadność jej stosowania w tym wskazaniu. W łagodzeniu objawów COVID-19 zastosowanie famotydyny jest kontrowersyjne i wymaga przeprowadzenia wiarygodnego badania klinicznego potwierdzającego skuteczność famotydyny w łagodzeniu objawów infekcji wirusem SARS-CoV-2.

Antagonisty receptora histaminowego H₂ a ciąża

Według ChPL leku Famogast famotydyna jest niezalecana do stosowania przez kobiety ciężarne. W klasyfikacji Briggsa famotydyna ma status kompatybilnej do stosowania w ciąży^[10]. Metaanaliza z 2009 roku obejmująca 4 badania kohortowe wykazała, że antagonisty receptora H₂ są bezpieczne do stosowania podczas ciąży^[11].

Ranitydyna jest najlepiej przebadana pod względem bezpieczeństwa stosowania u ciężarnych wśród leków tej grupy. W podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją z 1997 roku wykazano, że ranitydyna jest bezpieczna i skuteczna w leczeniu objawów zgagi podczas ciąży^[12].

Antagonisty receptora histaminowego H₂ a karmienie piersią

Według ChPL leku Famogast famotydyny nie należy stosować u matek karmiących piersią^[3].

W klasyfikacji Briggsa famotydyna uzyskała status prawdopodobnie kompatybilnej, ale brakuje wiarygodnych danych z badań na ludziach^[10]. Według bazy danych Hale’a famotydyna jest kompatybilna z karmieniem piersią^[13].

Famotydyna spośród antagonistów receptora H₂ przenika do mleka kobiecego w najmniejszym stopniu. Stężenie famotydyny osiągane w mleku kobiecym jest zbyt niskie, by mogła wpłynąć na dziecko karmione piersią, jednak istnieje takie ryzyko. Leki z grupy antagonistów receptora H₂ stymulują wydzielanie prolaktyny, jednak przy doustnym podaniu takie działanie ma znikome znaczenie i nie powinno mieć wpływu na proces samej laktacji^[14].

Istotne interakcje antagonistów receptora histaminowego H₂

Wszystkie leki z grupy antagonistów receptora H₂ są inhibitorami enzymów cytochromu CYP450. Famotydyna wykazuje najsłabszą aktywność w tym kierunku, przez co w teorii interakcje nie mają klinicznego znaczenia^[15].

Famotydyna może jednak powodować interakcje z lekami na etapie ich wchłaniania. Zmieniając pH soku żołądkowego, może ograniczać wchłanianie niektórych leków przeciwgrzybicznych z grupy azoli. Leki przeciwgrzybiczne z grupy azoli są słabymi zasadami, które w niskim pH soku żołądkowego przechodzą w formę dobrze rozpuszczalnej soli, co stanowi ważny czynnik ich biodostępności. Badanie z 1998 roku wykazało, że stosowanie famotydyny u pacjentów poddanych chemioterapii zmniejszyło stężenie itrakonazolu w osoczu średnio o 39%. U połowy pacjentów nie osiągnięto stężenia terapeutycznego. W przypadku flukonazolu i worykonazolu nie zaobserwowano takiego efektu^[16].

Działania niepożądane antagonistów receptora histaminowego H₂

Działania niepożądane i częstotliwość ich występowania może się różnić wśród leków z grupy antagonistów receptora H₂. Famotydyna jest lekiem dobrze tolerowanym, a działania niepożądane związane z jej stosowaniem zazwyczaj nie mają ciężkiego przebiegu. Do najczęstszych działań niepożądanych famotydyny należą:

• Objawy ze strony przewodu pokarmowego. Biegunka i zatwardzenie jako działanie niepożądane famotydyny mogą występować u 1–2% pacjentów. Jeżeli wymienione objawy utrzymują się dłużej niż 2 tyg. i obniżają jakość życia pacjenta, warto zalecić konsultację z lekarzem prowadzącym w celu wykluczenia innej przyczyny ich pojawienia się.
• Objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Bóle głowy występujące u 5% pacjentów i zawroty głowy występujące u 1% związane ze stosowaniem famotydyny mogą wymagać modyfikacji jej dawkowania. Zwiększenie odstępu pomiędzy dawkami i stosowanie famotydyny w dawkach podzielonych może mieć korzystny wpływ na tolerancję leku ze strony ośrodkowego układu nerwowego^[1].

Najważniejsze środki ostrożności i przeciwwskazania antagonistów receptora histaminowego H₂

Zachowaj ostrożność, zalecając lub wydając leki zawierające antagonisty receptora H₂ takim grupom pacjentów jak^[4]:

• Pacjenci stosujący IPP, antagonisty receptora H₂ dłużej niż 2 tyg. w samoleczeniu. Jeżeli leczenie objawów zgagi antagonistami receptora H₂ nie przynosi efektów albo ich stosowanie w celu łagodzenia objawów jest konieczne dłużej niż 2 tyg., warto zalecić pacjentowi konsultację lekarską w celu rozpoznania przyczyny objawów, które mogą świadczyć o chorobie organicznej przewodu pokarmowego.
• Pacjenci z podejrzeniem infekcji dolnych dróg oddechowych. Ze względu na swoje działanie podnoszące pH soku żołądkowego stosowanie antagonistów receptora H₂ może sprzyjać kolonizacji patogenami powodującymi infekcje dolnych dróg oddechowych.
• Pacjenci, u których po przeprowadzeniu wywiadu podejrzewasz ból o podłożu kardiogennym. Bóle kardiologiczne charakteryzują się promieniowaniem do ramienia, ręki, szyi, może towarzyszyć im płytki oddech i wzmożone pocenie się, mogą być związane z ostrym stanem kardiologicznym u pacjenta, szczególnie jeżeli pojawiły się nagle.
• Kobiety w ciąży i matki karmiące. U matek karmiących i kobiet w ciąży bezpieczniejszym wyborem w łagodzeniu zgagi są leki zobojętniające, które nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego i są dozwolone według ChPL do stosowania u pacjentek w obu grupach.
• Pacjenci z chorobami nerek i dializowani. Ze względu na to, że famotydyna jest wydalana głównie przez nerki, pacjenci z przewlekłymi chorobami nerek i pacjenci dializowani nie powinni stosować famotydyny w samoleczeniu. W przypadku wystąpienia zgagi u pacjentów z tej grupy wszystkie metody farmakologiczne leczenia jej objawów muszą być konsultowane z lekarzem prowadzącym.

Antagonisty receptora H2

Antagonisty receptora H2: ranitydyna (Raniberl, Ranigast, Ranimax)i famotydyna (Famogast) są stosowane w terapii wrzodów żołądka oraz dwunastnicy, a także w zapobieganiu objawom refluksu żołądkowo-przełykowego i niestrawności.

Piśmiennictwo

1. Nugent, C. C., Falkson, S. R., Terrell, J. M. (2021). H2 Blockers. Aktualizacja: 31.07.2021. Pobrano z: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK525994.⬏⬏⬏
2. Polpharma S.A. (b.d.), ChPL Famogast.⬏
3. Polpharma S.A. (2021), ChPL Famotydyna Ranigast.⬏⬏
4. World Gastroenterology Organisation. (2015) World Gastroenterology Organisation Global Guidelines GERD.Dostęp: 13.10.2021. https://www.worldgastroenterology.org/guidelines/global-guidelines/gastroesophageal-reflux-disease/gastroesophageal-reflux-disease-english.⬏⬏
5. Aoki, T. (1987). Clinical benefits of intravenously administered famotidine in the treatment of upper gastrointestinal hemorrhage caused by peptic ulcer and stress ulcer disease. Scandinavian journal of gastroenterology. Supplement, 134, 41–45. https://doi.org/10.3109/00365528709090139.⬏
6. Wu, C., Liu, Y., Yang, Y., Zhang, P., Zhong, W., Wang, Y., Wang, Q., Xu, Y., Li, M., Li, X., Zheng, M., Chen, L., & Li, H. (2020). Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods. Acta pharmaceutica Sinica. B, 10(5), 766–788. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2020.02.008.⬏
7. Loffredo, M., Lucero, H., Chen, D. Y. (2021). The in-vitro effect of famotidine on SARS-CoV-2 proteases and virus replication. Scientific Reports, (11), 5433. https://doi.org/10.1038/s41598-021-84782-w.⬏
8. Freedberg, D. E., Conigliaro, J., Wang, T. C., Tracey, K. J., Callahan, M. V., Abrams, J. A., & Famotidine Research Group (2020). Famotidine Use Is Associated With Improved Clinical Outcomes in Hospitalized COVID-19 Patients: A Propensity Score Matched Retrospective Cohort Study. Gastroenterology, 159(3), 1129–1131.e3. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.05.053.⬏
9. Yeramaneni, S., Doshi, P., Sands, K., Cooper, M., Kurbegov, D., & Fromell, G. (2021). Famotidine Use Is Not Associated With 30-day Mortality: A Coarsened Exact Match Study in 7158 Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 From a Large Healthcare System. Gastroenterology, 160(3), 919–921.e3. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.10.011.⬏
10. Briggs, G. G., Freeman, R. K., Towers, C. V., Forinash, A. B. (2017). Drugs in pregnancy and lactation: a reference guide to fetal and neonatal risk. Eleventh edition. Lippincott Williams & Wilkins.⬏⬏
11. Gill, S. K., O’Brien, L., Koren, G. (2009). The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis. Digestive diseases and sciences, 54(9), 1835–1838. https://doi.org/10.1007/s10620-008-0587-1.⬏
12. Larson, J. D., Patatanian, E., Miner, P. B., Jr, Rayburn, W. F., Robinson, M. G. (1997). Double-blind, placebo-controlled study of ranitidine for gastroesophageal reflux symptoms during pregnancy. Obstetrics and gynecology, 90(1), 83–87. https://doi.org/10.1016/S0029-7844(97)00126-9.⬏
13. Hale, T. W. (2021). Hale’s Medications & Mothers’ Milk 2021. Springer Publishing Company. Pobrano z: https://www.halesmeds.com/⬏
14. LactMed. Famotidine. (Aktualizacja 21.08.2021). Pobrano z: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501267.⬏
15. Preston, C. L. (red.). (2019). Stockley’s Drug Interactions. Twelfth edition. Pharmaceutical Press.⬏
16. Kanda, Y., Kami, M., Matsuyama, T., Mitani, K., Chiba, S., Yazaki, Y., Hirai, H. (1998). Plasma concentration of itraconazole in patients receiving chemotherapy for hematological malignancies: the effect of famotidine on the absorption of itraconazole. Hematological oncology, 16(1), 33–37. https://doi.org/10.1002/(sici)1099-1069(1998030)16:1<33:aid-hon620>3.0.co;2-9.⬏