Inhibitory konwertazy angiotensyny (IKA) – Działanie, bezpieczeństwo, preparaty

Inhibitory konwertazy angiotensyny (ang. Angiotensyn Converting Enzyme inhibitors, ACEi) to jedna z podstawowych grup leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Dominujące są proleki, których aktywne metabolity wykazują aktywność hipotensyjną. To dość homogenna grupa leków. Nie wykazano jak dotąd istotnych różnic w skuteczności terapeutycznej oraz bezpieczeństwie poszczególnych przedstawicieli inhibitorów konwertazy angiotensyny (IKA).

Jak działają inhibitory konwertazy angiotensyny (IKA)?

Inhibitory konwertazy angiotensyny obniżają ciśnienie tętnicze przez zmniejszenie oporu obwodowego i ułatwienie przepływu krwi przez naczynia. Ponadto zmniejszają obciążenie mięśnia sercowego oraz przerost lewej komory serca.

Mechanizm działania inhibitorów konwertazy angiotensyny (IKA)

Enzym konwertazy angiotensyny umożliwia przekształcenie angiotensyny I w angiotensynę II (silnie kurczącą naczynia), a także powoduje rozkład bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia). Zahamowanie tego enzymu za pośrednictwem IKA prowadzi do ^[1]:

• zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu,
• zwiększenia aktywności reninowej osocza (przez zahamowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego),
• zmniejszenia wydzielania aldosteronu,
• zmniejszenia aktywności układu współczulnego,
• hamowania wydzielania prozapalnych cytokin,
• poprawy funkcji śródbłonka naczyń krwionośnych.

Szlak przemian i miejsce działania ACE-I przedstawiono na Rycinie poniżej.

Działanie w różnych wskazaniach

Blokada enzymu konwertującego za pośrednictwem IKA prowadzi do rozkurczu naczyń krwionośnych, zmniejszenia oporu obwodowego, poprawy przepływu krwi, co prowadzi obniżenia ciśnienia tętniczego. Z tego względu IKA to podstawowe leki w terapii nadciśnienia tętniczego wszystkich stopni ciężkości.

Ułatwienie przepływu krwi przez naczynia zmniejsza również obciążenie mięśnia sercowego. Zmniejszenie aktywności układu renina–angiotensyna–aldosteron oraz redukcja wydzielania i syntezy aldosteronu prowadzą także do zwiększenia wydalania sodu w nerkach. Dlatego IKA to również podstawowe leki stosowane w leczeniu niewydolności serca.

Inhibitory konwertazy angiotensyny (IKA) dostępne w obrocie

Wszystkie leki należące do IKA są w Polsce dostępne na receptę.

Leki na receptę (Rp)

Do inhibitorów konwertazy angiotensyny zaliczamy substancje takie jak:

• peryndopryl (z tert-butyloaminą, argininą lub tozylanem), np. Prenessa, Prestarium, w: Indix Combi,
• trandolapryl, np. Gopten,
• ramipryl, np. Polpril, Tritace,
• cilazapryl, np. Inhibace, Cilan,
• enalapryl, np. Enarenal, Enap,
• lizynopryl, np. Lisiprol, Prinivil,
• benazepryl, np. Lotensin,
• chinapryl, np. Acurenal, Accupro,
• kaptopryl, np. Captopril Jelfa,
• zofenopryl, np. Zofenil,
• imidapryl, np. Tanatril.

Peryndopryl argininy wchodzi w skład preparatów dwuskładnikowych, gdzie łączony jest z:

• diuretykiem tiazydopodobnym, np. indapamidem (w: Co-Prestarium),
• beta-blokerem, np. bisoprololem (w: Prestilol),
• statyną, np. atorwastatyną w formie wapniowej trójwodnej (w: Euvascor).

Ramipryl wchodzi w skład preparatów dwuskładnikowych, gdzie łączony jest z:

• diuretykiem tiazydowym, np. hydrochlorotiazydem (w: Tritace comb, Ramizek HCT),
• antagonistą kanału wapniowego, np. felodypiną (w: Delmuno), amlodypiną (w: Egiramlon).

Lizynopryl wchodzi w skład preparatów dwuskładnikowych, gdzie łączony jest z:

• diuretykiem tiazydowym, np. hydrochlorotiazydem (w: Lisiprol HCT),
• antagonistą kanału wapniowego, np. amlodypiną (w: Dironorm).

W obrocie dostępne są także leki trójskładnikowe, które zawierają oprócz IKA w postaci peryndoprylu argininy, także:

• antagonistę kanału wapniowego oraz statynę, np. amlodypinę i atorwaststynę (w: Triveram),
• antagonistę kanału wapniowego oraz diuretyk tiazydopodobny, np. amlodypinę i indapamid (w: Triplixam).

Wybór postaci i praktyczne wskazówki

Preparaty zawierające IKA dostępne są w większości w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. Trandolapryl i ramipryl dostępny jest w postaci kapsułek.

Jeśli pacjent ma problem z połknięciem tabletki, a przyjmuje lek zawierający ramipryl, możesz polecić mu preparat dostępny w formie kapsułek, np. Polpril.

Wskazania inhibitorów konwertazy angiotensyny (IKA)

Najważniejsze wskazania inhibitorów konwertazy angiotensyny według ChPL to ^[1]:

• leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego różnych stopni ciężkości,
• przewlekła niewydolność serca z osłabieniem czynności skurczowej komór,
• leczenie wczesnej fazy ostrego zawału serca (pierwsze 24 godz. od wystąpienia objawów),
• terapia stabilnej choroby wieńcowej,
• nefropatia w przebiegu cukrzycy typu 1.,

Różnice we wskazaniach pomiędzy poszczególnymi lekami

Poszczególne inhibitory konwertazy angiotensyny nieznacznie różnią się wskazaniami. Większość z nich to leki I rzutu w terapii nadciśnienia tętniczego. Dodatkowym wskazaniem może być np. terapia ostrego zawału serca (tu znaczenie ma głównie kaptopryl), szczególnie w pierwszych godzinach od pojawienia się objawów, a także w profilaktyce wtórnej zawału serca w ciągu pierwszych 4 tyg. u pacjentów w stabilnym stanie klinicznym ^[2].

Niektóre leki np. Prestarium wskazane są u pacjentów ze stabilną postacią dławicy piersiowej, celem zmniejszenia ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych ^[1].

Zastosowanie off-label leków z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny (IKA)

Kaptopryl jest często przepisywany off-label w nagłym wzroście ciśnienia tętniczego, w celu uzyskania szybkiego efektu hipotensyjnego. Dawka początkowa to 12,5–25 mg podawana w razie potrzeby w odstępach co 30–60 min ^[3]. Według ChPL Captopril Jelfa działanie przeciwnadciśnieniowe kaptoprylu pojawia się po upływie 15–30 min od podaniu p.o., a maksymalny efekt zostaje osiągnięty po 60–90 min ^[2].

Inhibitory konwertazy angiotensyny, w tym enalapryl, znajdują zastosowanie także w krótkotrwałej początkowej terapii zawału mięśnia sercowego. Redukują śmiertelność i zmniejszają przerost lewej komory serca ^[3].

IKA są również rekomendowane off-label u pacjentów z cukrzycą typu I w przewlekłej nefropatii cukrzycowej ^[3]. Rozszerzają tętniczki odprowadzające krew z nefronu, tym samym zwiększają przepływ nerkowy, ale bez wpływu na przesączanie kłębuszkowe. Zmniejsza się wówczas hiperfiltracja kłębuszkowa, co zwalnia postęp choroby.

Inhibitory konwertazy angiotensyny (IKA) a ciąża

Stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (IKA) jest przeciwwskazane w II i III trymestrze ciąży ze względu na działanie fetotoksyczne. Pod koniec I trymestru u płodu rozwijają się nerki, a leki te zmniejszają napięcie mięśniówki naczyń nerkowych, zmniejszając tym samym przepływ nerkowy. Konsekwencją tego może być zmniejszone wytwarzanie moczu i małowodzie, co ostatecznie może prowadzić do uszkodzenia nerek u noworodka i bezmoczu ^[4].

Inhibitory konwertazy angiotensyny (IKA) a karmienie piersią

Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych z klasyfikacji Hale’a, do najbezpieczniejszych i najlepiej udokumentowanych pod względem stosowania w okresie laktacji IKA należą: kaptopryl, enalapryl i chinapryl. Według Schaefera i Briggsa leki te są kompatybilne z karmieniem piersią i mogą być bezpiecznie stosowane w tym okresie ^[5].

Istotne interakcje inhibitorów konwertazy angiotensyny (IKA)

Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (IKA) i antagonistów receptora dla angiotensyny II (sartanów) może zwiększać ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, niewydolności nerek i hipotensji. W 2014 roku Europejska Agencja Leków opublikowała wytyczne, w których uznała takie połączenie leków za nierekomendowane, a nawet bezwzględnie przeciwwskazane u pacjentów z nefropatią cukrzycową lub ciężką niewydolnością nerek ^[6].

Kwas acetylosalicylowy, który hamuje syntezę prostaglandyn, może częściowo znosić efekt hipotensyjny IKA. Interakcja z aspiryną, która jest inhibitorem cyklooksygenazy, może powodować zwężenie naczyń krwionośnych, zmniejszać objętość wyrzutową serca, pogarszać rokowanie w niewydolności serca. Nie zaobserwowano jednak obniżenia skuteczności kaptoprylu i enalaprylu podanego łącznie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego (mniej niż 100 mg na dobę) ^[7].

Łączne podawanie IKA oraz kotrimoksazolu może zwiększać ryzyko hiperkaliemii. Interakcja ta jest prawdopodobnie wynikiem nałożenia się dwóch takich samych efektów niepożądanych przy współistniejącej niewydolności nerek. Inhibitory konwertazy angiotensyny obniżają syntezę aldosteronu, co prowadzi do zmniejszenia wydalania potasu. Trimetoprim, będący składnikiem kotrimoksazolu, wykazuje również efekt „oszczędzający potas” w kanalikach dystalnych nefronu ^[8].

Jednoczesne podawanie inhibitorów konwertazy angiotensyny wraz z diuretykami oszczędzającymi potas, np. amilorydem, spironolaktonem, eplerenonem może skutkować ciężką hiperkaliemią, podobnie jak równoczesna suplementacja preparatami potasu czy nadmierna podaż zamienników soli (w postaci chlorku potasu).

W początkowej fazie terapii skojarzonej IKA wraz z diuretykami pętlowymi lub tiazydopodobnymi i tiazydami może dojść do nadmiernej hipotensji (zawrotów głowy, silnego osłabienia). Tzw. hipotensja pierwszej dawki może być spowodowana utratą dużej ilości płynów, co potęguje efekt hipotensyjny IKA. Konieczne może okazać się zredukowanie dawki diuretyku na 24 godz. przed włączeniem do terapii IKA. Pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwych efektach ubocznych, celem szybkiej reakcji (np. przyjęcie pozycji leżącej w przypadku zawrotów głowy, które mogą doprowadzić do omdlenia). Zaleca się, aby pierwsze dawki IKA przyjmować wieczorem, przed pójściem spać ^[8].

Interakcja potrójnej kaskady

Interakcja inhibitorów konwertazy angiotensyny, stosowanych łącznie z diuretykami i lekami z grupy NLPZ nosi nazwę interakcji potrójnej kaskady (triple whammy). Przy takim połączeniu leków znacznie wzrasta ryzyko ostrej niewydolności nerek. W wyniku interakcji „potrójnej kaskady” dochodzi do ^[9]:

• spadku przesączania kłębuszkowego (GFR), w wyniku rozszerzenia tętniczki odprowadzającej krew z nefronu pod wpływem działania IKA,
• obniżenia objętości osocza, zmniejszenia przesączania (po chwilowym wzroście diurezy) pod wpływem działania leków moczopędnych,
• blokady mechanizmu kompensacyjnego prostaglandyn (efekt rozszerzenia tętniczki doprowadzającej i wzrost GFR) pod wpływem działania NLPZ.

Działania niepożądane inhibitorów konwertazy angiotensyny (IKA)

Działania niepożądane, obserwowane podczas stosowania IKA, są związane z ich mechanizmem działania i obejmują:

• rozszerzenie naczyń krwionośnych: hipotonię, bóle i zawroty głowy, osłabienie, zmęczenie,
• hamowanie rozkładu bradykininy: suchy, męczący kaszel o charakterze napadowym, nasilający się w pozycji leżącej, chrypka,
• zmniejszenie syntezy aldosteronu i retencja potasu: hiperkaliemia,
• zwiększenie przepływu nerkowego: wzrost ryzyka niewydolności nerek u pacjentów ze zwężeniem tętnic nerkowych,
• rozszerzenie naczyń krwionośnych w tkance podskórnej i podśluzówkowej: obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia smaku najczęściej pojawiają się po kaptoprylu ^[2].

Kaszel po IKA może pojawić się zarówno na początku terapii, jak i po wielu latach stosowania leku. Przemija po kilku dniach od odstawienia preparatu. Zmiana w obrębie grupy IKA nie przynosi efektu, najczęściej alternatywą jest lek z grupy sartanów.

Najważniejsze środki ostrożności i przeciwwskazania inhibitorów konwertazy angiotensyny (IKA)

Leczenie inhibitorami konwertazy angiotensyny należy rozpoczynać od małych dawek i zwiększać je stopniowo. Pierwsze dawki najlepiej podawać wieczorem, aby zmniejszyć ryzyko upadków na skutek hipotonii.

Pacjenci przyjmujący IKA powinni unikać równoczesnej suplementacji preparatami potasu bez recepty, a także z rozwagą stosować zamienniki soli w diecie (zawierające chlorek potasu), aby nie doprowadzić do hiperkaliemii.

Ze względu na potencjalne działanie teratogenne, pacjentkom z nadciśnieniem tętniczym planującym ciążę, należy doradzić kontakt z lekarzem w celu zamiany IKA na lek, który może być bezpiecznie stosowany w trakcie ciąży.

Kaszel po inhibitorach konwertazy angiotensyny (IKA) i dekstrometorfan – Case study

Co doradzić pacjentowi z suchym kaszlem po inhibitorach konwertazy angiotensyny? Przeczytaj case study dotyczące działania niepożądanego często stosowanej grupy leków na nadciśnienie.

Piśmiennictwo

1. Les Laboratoires Servier. (2010). ChPL Prestarium⬏⬏⬏
2. Bausch Health. (2014). ChPL Captopril Jelfa⬏⬏⬏
3. AFHS Clinical Drug Information. (2018). Captopril. Aktualizacja: 05.11.2018.⬏⬏⬏
4. Prejbisz, A., Dobrowolski, P., Kosiński, P., Bomba-Opoń, D., Adamczak, M., Bekiesińska-Figatowska, M., Kądziela, J., Konopka, A., Kostka-Jeziorny, K., Kurnatowska, I., Leszczyńska-Gorzelak, B., Litwin, M., Olszanecka, A., Orczykowski, M., Poniedziałek-Czajkowska, E., Sobieszczańska-Małek, M., Stolarz-Skrzypek, K., Szczepaniak-Chicheł, L., Szyndler, A., Wolf, J., … Januszewicz, A. (2019). Management of hypertension in pregnancy: prevention, diagnosis, treatment and long‑term prognosis. Kardiologia polska, 77(7-8), 757–806. https://doi.org/10.33963/KP.14904⬏
5. Briggs, G. G., Freeman, R. K., Towers, C. V., Forinash, A. B. (2017). Drugs in pregnancy and lactation: a reference guide to fetal and neonatal risk. Eleventh edition. Lippincott Williams & Wilkins.⬏
6. European Medicines Agency. (2014). Restriction of combined use of medicines affecting the renin-angiotensin system (RAS). Pobrano z: https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/restriction-combined-use-medicines-affecting-renin-angiotensin-system-ras_en.pdf⬏
7. Smith, S. R., Coffman, T. M., i Svetkey, L. P. (1993). Effect of low-dose aspirin on thromboxane production and the antihypertensive effect of captopril. Journal of the American Society of Nephrology: JASN, 4(5), 1133–1139. https://doi.org/10.1681/ASN.V451133⬏
8. Preston, C. L. (red.). (2019). Stockley’s Drug Interactions. Twelfth edition. Pharmaceutical Press.⬏⬏
9. Camin, R. M., Cols, M., Chevarria, J. L., Osuna, R. G., Carreras, M., Lisbona, J. M. i Coderch, J. (2015). Acute kidney injury secondary to a combination of renin-angiotensin system inhibitors, diuretics and NSAIDS: „The Triple Whammy”. Nefrologia: publicacion oficial de la Sociedad Espanola Nefrologia, 35(2), 197–206. https://doi.org/10.1016/j.nefro.2015.05.021⬏