Adcetris

Chłoniak ziarniczy (chłoniak Hodgkina)

ADCETRIS jest wskazany do stosowania u wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów z chłoniakiem ziarniczym (chłoniakiem Hodgkina, ang. Hodgkin’s lymphoma, HL) CD30+ w III lub IV stadium zaawansowania choroby w skojarzeniu z doksorubicyną, winblastyną i dakarbazyną (AVD) (patrz punkt 4.2 i 5.1).

ADCETRIS jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem ziarniczym CD30+ w stadium IIB zaawansowania choroby z czynnikami ryzyka, chłoniakiem ziarniczym w III lub IV stadium zaawansowania choroby w skojarzeniu z etopozydem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, dakarbazyną, deksametazonem (BrECADD) (patrz punkty 4.2 i 5.1).

ADCETRIS jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z chłoniakiem CD30+, u których występuje zwiększone ryzyko nawrotu lub progresji choroby po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ang. autologous stem cell transplant, ASCT) (patrz punkt 5.1).

ADCETRIS jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem ziarniczym CD30+:

• 1. po ASCT, lub
• 2. po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach, w przypadku, gdy ASCT lub wielolekowa chemioterapia nie stanowi opcji leczenia.

Układowy chłoniak anaplastyczny z dużych komórek

ADCETRIS w skojarzeniu z cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (CHP) jest wskazany do stosowania u wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów z układowym chłoniakiem anaplastycznym z dużych komórek (ang. systemic anaplastic large cell lymphoma, sALCL) (patrz punkt 5.1).

ADCETRIS jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym sALCL.

Skórny chłoniak T-komórkowy

ADCETRIS jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów ze skórnym chłoniakiem T-komórkowym CD30+ (ang. cutaneous T-cell lymphoma, CTCL), u których stosowano uprzednio co najmniej 1 leczenie systemowe (patrz punkt 5.1).

Każda fiolka zawiera 50 mg brentuksymabu vedotin.

Po rekonstytucji (patrz punkt 6.6) każdy ml zawiera 5 mg brentuksymabu vedotin.

ADCETRIS jest koniugatem przeciwciała i leku zawierającym przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko CD30 (rekombinowana chimeryczna immunoglobulina G1 [IgG1], produkowana w komórkach jajników chomika chińskiego za pomocą technologii rekombinacji DNA), które jest powiązane kowalencyjnie z aurystatyną E jednometylowaną (ang. monomethyl auristatin E, MMAE) działającą na mikrotubule.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda fiolka zawiera około 13,2 mg sodu.

Każda fiolka zawiera około 2 mg polisorbatu 80.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji.

Biały lub białawy zbrylony proszek lub proszek.

ADCETRIS należy podawać pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Dawkowanie

Wcześniej nieleczony chłoniak ziarniczy

ADCETRIS + AVD

W leczeniu skojarzonym z chemioterapią (doksorubicyna [A], winblastyna [V] i dakarbazyna [D] [AVD]) zalecana dawka wynosi 1,2 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 minut w 1.

i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu leczenia przez 6 cykli (patrz punkt 5.1).

Główna profilaktyka ze wspomaganiem czynnikiem wzrostu (G-CSF), stosowana od podania pierwszej dawki, jest zalecana u wszystkich dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem ziarniczym, u których stosowane jest leczenie skojarzone (patrz punkt 4.4).

Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) poszczególnych chemioterapeutyków podawanych w skojarzeniu z produktem leczniczym ADCETRIS u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem ziarniczym.

BrECADD

Zalecana dawka w skojarzeniu z chemioterapią (etopozyd [E], cyklofosfamid [C], doksorubicyna [A], dakarbazyna [D], deksametazon [D] [BrECADD]) wynosi 1,8 mg/kg mc. podawana w infuzji dożylnej przez 30 minut co 3 tygodnie przez maksymalnie 6 cykli (patrz punkt 5.1).

Profilaktykę pierwotną ze wspomaganiem czynnikiem wzrostu (G-CSF) należy stosować od 5. dnia każdego cyklu u wszystkich dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem ziarniczym otrzymujących leczenie skojarzone (patrz punkt 4.4). Leczenie wstępne deksametazonem przez 4 dni przed pierwszym cyklem chemioterapii jest zalecane u pacjentów w wieku > 40 lat lub według uznania lekarza.

Profilaktyka antybiotykowa musi być podawana 3 razy w tygodniu przez cały czas trwania chemioterapii.

Zalecenia dotyczące dawkowania leków chemioterapeutycznych podawanych w skojarzeniu z produktem leczniczym ADCETRIS u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem ziarniczym podano w tabeli 4.

Chłoniak ziarniczy u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem nawrotu lub progresji choroby

Zalecana dawka wynosi 1,8 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie.

Leczenie produktem leczniczym ADCETRIS należy rozpocząć na podstawie oceny stanu klinicznego, po zakończeniu okresu rekonwalescencji po ASCT. Pacjenci z tej grupy powinni otrzymać maksymalnie 16 cykli leczenia (patrz punkt 5.1).

Chłoniak ziarniczy nawrotowy lub oporny na leczenie

Zalecana dawka wynosi 1,8 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie.

W przypadku ponownego leczenia pacjentów, u których wcześniej uzyskano odpowiedź na leczenie produktem ADCETRIS, zalecana dawka początkowa wynosi 1,8 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie. Alternatywnie leczenie można ewentualnie ponowić stosując ostatnią dawkę tolerowaną przez pacjenta (patrz punkt 5.1).

Leczenie należy kontynuować aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 4.4).

Pacjenci, u których nastąpiła stabilizacja choroby lub poprawa stanu, powinni otrzymać co najmniej 8 cykli, a maksymalnie do 16 cykli leczenia (w ciągu około roku) (patrz punkt 5.1).

Wcześniej nieleczony sALCL

W leczeniu skojarzonym z chemioterapią (cyklofosfamid [C], doksorubicyna [H] i prednizon [P], [CHP]) zalecana dawka wynosi 1,8 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie przez 6 do 8 cykli (patrz punkt 5.1).

Główna profilaktyka ze wspomaganiem czynnikiem wzrostu (G-CSF), stosowana od podania pierwszej dawki, jest zalecana u wszystkich dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym sALCL, u których stosowane jest leczenie skojarzone (patrz punkt 4.4).

Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) poszczególnych leków stosowanych w chemioterapii i podawanych w skojarzeniu z produktem ADCETRIS u pacjentów z wcześniej nieleczonym sALCL.

Nawrotowy lub oporny na leczenie układowy chłoniak anaplastyczny z dużych komórek

Zalecana dawka wynosi 1,8 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie.

Zalecana dawka początkowa u pacjentów, u których ponowiono leczenie, a u których wcześniej uzyskano odpowiedź na leczenie produktem ADCETRIS, wynosi 1,8 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie. Leczenie można ewentualnie ponowić stosując ostatnią dawkę tolerowaną przez pacjenta (patrz punkt 5.1).

Leczenie należy kontynuować aż do progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności (patrz punkt 4.4).

Pacjenci, u których nastąpiła stabilizacja choroby lub poprawa stanu, powinni otrzymać co najmniej 8 cykli, a maksymalnie do 16 cykli leczenia (w ciągu około roku) (patrz punkt 5.1).

Skórny chłoniak T-komórkowy CD30+

Zalecana dawka wynosi 1,8 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie.

Pacjenci z CTCL powinni otrzymać maksymalnie 16 cykli leczenia (patrz punkt 5.1).

Zalecenia ogólne

Jeśli masa ciała pacjenta przekracza 100 kg, do obliczenia dawki należy przyjąć 100 kg (patrz punkt 6.6).

Należy monitorować morfologię krwi przed podaniem każdej dawki tego produktu leczniczego (patrz punkt 4.4).

Pacjentów należy obserwować podczas podawania wlewu i po jego podaniu (patrz punkt 4.4).

Modyfikacje dawkowania

Neutropenia

Jeśli podczas leczenia pojawi się neutropenia, leczenie jej powinno polegać na opóźnianiu podania kolejnych dawek lub dostosowanie dawki w kolejnych cyklach. W Tabeli 1, Tabeli 2, Tabeli 3 i Tabeli 4 podano odpowiednie zalecenia dotyczące dawkowania, odpowiednio w, monoterapii i leczeniu skojarzonym (patrz również punkt 4.4).

Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku neutropenii podczas monoterapii

• 1. stopnia (< DGN - 1500/mm 3 Kontynuacja podawania takiej samej dawki i schematu < DGN - 1,5 x 10 9 /l) leczenia.

a. Stopniowanie oparto na Standardowych Kryteriach Terminologicznych Zdarzeń Niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute, NCI, Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) wersja 3.0;

patrz neutrofile/granulocyty; DGN = dolna granica normy.

b. Pacjenci, u których rozwinęła się limfopenia 3. lub 4. stopnia mogą kontynuować leczenie bez przerywania go.

Tabela 2: Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku neutropenii podczas terapii skojarzonej AVD/CHP

• 4. stopnia (< 500/mm 3 < 0,5 x 10 9 /l) a. Stopniowanie oparto na Standardowych Kryteriach Terminologicznych Zdarzeń Niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute, NCI, Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) wersja 4.03;

patrz neutrofile/granulocyty; DGN = dolna granica normy.

Tabela 3: Zalecenia dotyczące dawkowania brentuksymabu vedotin w leczeniu hematotoksyczności w czasie leczenia skojarzonego BrECADD

Trombocyty < 25 000/mm 3 < 25,0 x 10 9 /l) a. Stopniowanie oparto na Standardowych Kryteriach Terminologicznych Zdarzeń Niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer InstituteCommon Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) wersja 4.0; patrz neutrofile/granulocyty; DGN = dolna granica normy.

Jeśli u pacjentów otrzymujących schemat BrECADD w danym cyklu wystąpi jedno zdarzenie lub więcej zdarzeń, dawkę należy zmniejszyć do niższego poziomu i kontynuować przez kolejne cykle.

Jeśli zdarzenia wystąpią w dwóch kolejnych cyklach, dawkę należy zmniejszyć do poziomu wyjściowego (patrz Tabela 4). Zdarzenia obejmują: leukopenię przez ponad 4 dni, trombocytopenię w jednym dniu lub przez kilka dni, zakażenie CTCAE 4 stopnia, inne objawy toksyczności na poziomie CTCAE 4 stopnia i opóźnienie leczenia o ponad 2 tygodnie z powodu niedostatecznego znormalizowania wartości parametrów krwi.

Tabela 4: Dawka początkowa i poziomy zmniejszenia dawki w schemacie leczenia BrECADD

Neuropatia obwodowa

Jeśli podczas leczenia pojawi się lub ulegnie nasileniu obwodowa neuropatia czuciowa lub ruchowa, należy zapoznać się z Tabelą 5 i 6, w których podano odpowiednie zalecenia dotyczące dawkowania, odpowiednio w, monoterapii i leczeniu skojarzonym (patrz punkt 4.4).

Tabela 5: Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku wystąpienia lub nasilenia obwodowej neuropatii czuciowej lub ruchowej podczas monoterapii

niepełnosprawność lub neuropatia ruchowa zagrażająca życiu lub prowadząca do porażenia) a. Stopniowanie oparto na Standardowych Kryteriach Terminologicznych Zdarzeń Niepożądanych (CTCAE) Narodowego Instytutu Raka (NCI) wersja 3.0; patrz neuropatia: ruchowa; neuropatia: czuciowa; i ból neuropatyczny.

Tabela 6: Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku wystąpienia lub nasilenia obwodowej neuropatii czuciowej lub ruchowej podczas terapii skojarzonej

czuciowa powodująca niepełnosprawność lub neuropatia ruchowa zagrażająca życiu lub prowadząca do porażenia) a. Stopniowanie oparto na Standardowych Kryteriach Terminologicznych Zdarzeń Niepożądanych (CTCAE) Narodowego Instytutu Raka (NCI) wersja 4.03; patrz neuropatia: ruchowa; neuropatia: czuciowa; i ból neuropatyczny.

Szczególne populacje pacjentów

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Terapia skojarzona

Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy objąć ścisłą obserwacją w kierunku zdarzeń niepożądanych. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu ADCETRIS w skojarzeniu z chemioterapią u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ze stężeniem kreatyniny w surowicy krwi ≥ 2,0 mg/dl lub klirensem kreatyniny albo obliczonym klirensem kreatyniny ≤ 40 ml/minutę. Należy unikać stosowania produktu ADCETRIS w skojarzeniu z chemioterapią u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy objąć ścisłą obserwacją w kierunku zdarzeń niepożądanych. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby otrzymujących produkt ADCETRIS w skojarzeniu z AVD wynosi 0,9 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 2 tygodnie. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby otrzymujących produkt ADCETRIS w skojarzeniu z CHP wynosi 1,2 mg/kg podawana we wlewie dożylnym trwającym 30 minut co 3 tygodnie. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu ADCETRIS w skojarzeniu z chemioterapią u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze stężeniem bilirubiny całkowitej przekraczającym 1,5-krotnie górną granicę normy (chyba że takie stężenie jest związane z występowaniem zespołu Gilberta) lub aktywnością aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) lub aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) odpowiednio ponad 3-krotnie lub 5-krotnie większą od górnej granicy normy, jeżeli takie zwiększenie aktywności można w sposób uzasadniony przypisać obecności chłoniaka ziarniczego w wątrobie. Należy unikać stosowania produktu ADCETRIS w skojarzeniu z chemioterapią u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Monoterapia

Zalecana dawka początkowa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wynosi 1,2 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy objąć ścisłą obserwacją w kierunku zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 5.2).

Zalecana dawka początkowa u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wynosi 1,2 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie. Pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy objąć ścisłą obserwacją w kierunku zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Zalecenia dotyczące dawkowania dla pacjentów w wieku 65 lat i więcej są takie same, jak dla pacjentów dorosłych. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego ADCETRIS w ramach schematu leczenia BrECADD u pacjentów w wieku 60 lat i starszych.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności stosowania brentuksymabu vedotin u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednak nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Zalecana dawka produktu leczniczego ADCETRIS jest podawana we wlewie trwającym 30 minut.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Produktu ADCETRIS nie wolno podawać w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego ani bolusa.

Produkt ADCETRIS należy podawać przez osobny dostęp do żyły i nie wolno go mieszać z innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 6.2).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne podawanie bleomycyny i produktu ADCETRIS powoduje toksyczność płucną (patrz punkt 4.5).

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

U pacjentów leczonych produktem ADCETRIS może nastąpić reaktywacja wirusa Johna Cunninghama (JC) powodująca postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) i zgon. Zgłaszano przypadki PML u pacjentów, którzy otrzymali ten produkt leczniczy po kilku wcześniejszych cyklach chemioterapii. PML jest rzadką chorobą demielinizacyjną ośrodkowego układu nerwowego, powodowaną przez reaktywację latentnego wirusa JC, która zazwyczaj kończy się zgonem.

Pacjenci powinni być objęci ścisłą obserwacją dotyczącą wystąpienia nowych lub nasilenia przedmiotowych lub podmiotowych objawów neurologicznych, zaburzeń funkcji poznawczych lub zachowań, które mogą sugerować PML. W przypadku każdego podejrzenia PML należy wstrzymać podawanie produktu ADCETRIS. Sugerowana ocena PML obejmuje konsultację neurologiczną, obrazowanie MR mózgu ze wzmocnieniem kontrastowym z wykorzystaniem gadolinu oraz badanie płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA wirusa JC za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy lub biopsji mózgu na obecność wirusa JC. Ujemny wynik badania na obecność wirusa JC nie wyklucza PML. Może być uzasadniona dodatkowa kontrola i ocena, jeśli nie można ustalić alternatywnego rozpoznania. W przypadku potwierdzenia rozpoznania PML należy na stałe przerwać podawanie produktu ADCETRIS.

Lekarz powinien być w szczególności wyczulony na objawy sugerujące PML, których pacjent może nie zauważyć (np. objawy zaburzenia funkcji poznawczych, neurologicznych lub psychicznych).

Zapalenie trzustki

U pacjentów leczonych produktem ADCETRIS obserwowano ostre zapalenie trzustki łącznie z przypadkami zgonów.

Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją w kierunku pojawienia się lub nasilenia istniejącego bólu brzucha, który może wskazywać na ostre zapalenie trzustki. Ocena stanu chorego może obejmować badanie fizykalne, oznaczenie laboratoryjne poziomu amylazy i lipazy w surowicy, badanie obrazowe

jamy brzusznej, takie jak badanie ultrasonograficzne oraz inne odpowiednie postępowania diagnostyczne. W każdym przypadku podejrzenia ostrego zapalenia trzustki należy przerwać podawanie produktu ADCETRIS. Jeżeli rozpoznanie ostrego zapalenia trzustki zostanie potwierdzone, należy zaprzestać stosowania produktu ADCETRIS.

Działanie toksyczne na płuca

U pacjentów leczonych produktem ADCETRIS zgłaszano przypadki działania toksycznego na płuca, w tym zapalenia płuc, śródmiąższowych chorób płuc i zespołu ostrej niewydolności oddechowej.

Niektóre ze zgłoszonych przypadków zakończyły się zgonem pacjenta. Chociaż nie ustalono związku przyczynowego z produktem ADCETRIS, nie można wykluczyć ryzyka działania toksycznego na płuca. W przypadku pojawienia się lub nasilenia istniejących objawów ze strony płuc (np. kaszel, duszność), należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną, a pacjentów objąć właściwym leczeniem. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem ADCETRIS w trakcie przeprowadzania oceny diagnostycznej oraz do uzyskania poprawy objawowej.

Ciężkie zakażenia i zakażenia oportunistyczne

U pacjentów leczonych produktem ADCETRIS zgłaszano ciężkie zakażenia, takie jak zapalenie płuc, bakteriemia gronkowcowa, posocznica/wstrząs septyczny (w tym przypadki śmiertelne) i półpasiec, cytomegalia (lub nawrót zakażenia wirusem CMV) oraz zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci i zakażenie drożdżakowe jamy ustnej. Pacjenci podczas leczenia powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją w zakresie pojawienia się ewentualnych ciężkich lub oportunistycznych zakażeń.

Reakcje związane z podaniem wlewu

Zgłaszano bezpośrednie i opóźnione reakcje związane z podaniem wlewu, jak również reakcje anafilaktyczne.

Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją podczas podawania i po podaniu wlewu. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznych podawanie produktu ADCETRIS należy niezwłocznie i całkowicie przerwać i zastosować odpowiednie leczenie.

Jeśli wystąpi reakcja związana z podaniem wlewu, należy go przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie. Wlew można rozpocząć ponownie ze zmniejszoną szybkością po ustąpieniu objawów.

Pacjenci, u których wystąpiła wcześniej reakcja związana z podaniem wlewu powinni otrzymać premedykację przed kolejnymi wlewami. Premedykacja może obejmować paracetamol, lek antyhistaminowy i kortykosteroid.

Reakcje związane z podaniem wlewu zdarzają się częściej i są bardziej nasilone u pacjentów z przeciwciałami przeciwko brentuksymabowi vedotin (patrz punkt 4.8).

Zespół rozpadu guza

Po podaniu produktu ADCETRIS zgłaszano zespół rozpadu guza (ang. tumor lysis syndrome, TLS).

Ryzyko zespołu rozpadu guza zagraża pacjentom z guzami szybko proliferującymi i obciążonym dużą masą guza. Tacy pacjenci powinni być objęci ścisłą obserwacją i leczeni zgodnie z najlepszą praktyką medyczną. Leczenie TLS może obejmować intensywne nawadnianie, monitorowanie czynności nerek, korygowanie zaburzeń elektrolitowych, leczenie zapobiegające hiperurykemii i terapię wspomagającą.

Neuropatia obwodowa

Produkt ADCETRIS może powodować neuropatię obwodową, zarówno czuciową, jak i ruchową.

Neuropatia obwodowa wywołana podaniem produktu ADCETRIS zwykle jest skutkiem kumulacyjnej ekspozycji na ten produkt leczniczy i w większości przypadków jest odwracalna. U większości pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych nastąpiło ustąpienie lub złagodzenie objawów

(patrz punkt 4.8). U pacjentów należy kontrolować objawy neuropatii, takie jak niedoczulica, przeczulica, parestezje, dyskomfort, uczucie pieczenia, ból neuropatyczny lub osłabienie. Pacjenci, u których pojawiają się nowe lub nasilają się objawy neuropatii obwodowej mogą wymagać opóźnienia podania lub zmniejszenia dawki produktu ADCETRIS bądź przerwania leczenia (patrz punkt 4.2).

Toksyczność hematologiczna

Po leczeniu produktem ADCETRIS może wystąpić niedokrwistość 3. lub 4. stopnia, trombocytopenia i długotrwała (≥ 1 tydzień) neutropenia 3. lub 4. stopnia. Należy monitorować morfologię krwi przed podaniem każdej dawki tego produktu leczniczego. Jeśli rozwinie się neutropenia 3. lub 4. stopnia, patrz punkt 4.2.

Gorączka neutropeniczna

U pacjentów leczonych produktem ADCETRIS zgłaszano gorączkę neutropeniczną (gorączka z nieznanej przyczyny bez klinicznie lub mikrobiologicznie udokumentowanego zakażenia z bezwzględną liczbą neutrofili < 1,0 x 10 9 /l, gorączka ≥ 38,5°C; patrz CTCAE wersja 3). Należy monitorować morfologię krwi przed podaniem każdej dawki produktu leczniczego. U pacjentów należy dokładnie kontrolować temperaturę ciała i w razie pojawienia się gorączki neutropenicznej leczyć ją zgodnie z najlepszą praktyką medyczną.

W terapii skojarzonej z AVD, CHP lub jako schemat BrECADD podeszły wiek stanowił czynnik ryzyka gorączki neutropenicznej.

W przypadku podawania produktu ADCETRIS w skojarzeniu z AVD lub CHP główna profilaktyka ze stosowaniem G-CSF jest zalecana od pierwszej dawki u wszystkich dorosłych pacjentów niezależnie od ich wieku.

W przypadku podawania produktu ADCETRIS w skojarzeniu w ramach schematu leczenia BrECADD u wszystkich dorosłych pacjentów, niezależnie od wieku, należy rozpocząć profilaktykę pierwotną ze wspomaganiem G-CSF, począwszy od 5. dnia każdego cyklu.

Ciężkie skórne reakcje niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCAR)

Po podaniu produktu ADCETRIS zgłaszano przypadki reakcji SCAR obejmujące zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS), toksyczne martwicze oddzielanie naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN) oraz reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespół DRESS). W przypadku SJS i TEN odnotowano przypadki śmiertelne.

W przypadku wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), toksycznego martwiczego oddzielania naskórka (TEN) lub zespołu DRESS podawanie produktu ADCETRIS należy przerwać i zastosować odpowiednie leczenie.

Powikłania żołądkowo-jelitowe

U pacjentów leczonych produktem ADCETRIS zgłaszano powikłania żołądkowo-jelitowe, w tym niedrożność jelit, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, neutropeniczne zapalenie okrężnicy, nadżerki, owrzodzenia, perforacje i krwawienia. Niektóre z tych powikłań zakończyły się zgonem pacjenta.

W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony żołądka i jelit należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i zapewnić właściwe leczenie.

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych produktem ADCETRIS zgłaszano przypadki toksycznego działania na wątrobę objawiającego się zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (ALAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). Ponadto wystąpiły ciężkie przypadki hepatotoksyczności, niektóre zakończone zgonem pacjenta. Istniejące uprzednio zaburzenia czynności

wątroby, choroby współwystępujące i jednoczesne przyjmowanie innych leków także mogą zwiększać ryzyko toksycznego działania na wątrobę. Przed rozpoczęciem leczenia brentuksymabem vedotin należy wykonać testy czynności wątroby, a u pacjentów otrzymujących produkt ADCETRIS regularnie monitorować czynność wątroby. U pacjentów, u których wystąpiło toksyczne działanie na wątrobę może być konieczne opóźnienie podania, dostosowanie dawki lub przerwanie podawania produktu ADCETRIS.

Hiperglikemia

Podczas badań klinicznych zgłaszano hiperglikemię u pacjentów z podwyższonym indeksem masy ciała (ang. BMI) z cukrzycą lub bez cukrzycy w wywiadzie. U każdego pacjenta, u którego wystąpiła hiperglikemia należy ściśle monitorować stężenie glukozy w surowicy. W razie potrzeby, należy stosować leczenie przeciwcukrzycowe.

Wynaczynienie w miejscu podania infuzji

Podczas podawania infuzji dożylnej występowały przypadki wynaczynienia. Biorąc pod uwagę możliwość wynaczynienia, podczas podawania leku zaleca się ścisłą obserwację miejsca infuzji pod kątem możliwego przenikania poza miejsce podania.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Doświadczenie w zakresie stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby jest ograniczone. Dostępne dane wskazują, że ciężkie zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby oraz niskie stężenia albuminy w osoczu mogą mieć wpływ na klirens MMAE (patrz punkt 5.2).

Skórny chłoniak T-komórkowy CD30+

Wielkość efektu terapeutycznego w podtypach chłoniaka skórnego T-komórkowego CD30+ innych niż ziarniniak grzybiasty (ang. mycosis fungoides, MF) i pierwotnie skórny chłoniak anaplastyczny z dużych komórek T (pcALCL) nie jest wyraźnie widoczna z powodu braku dowodów o wysokiej jakości. W dwóch jednoramiennych badaniach 2 fazy oceniających produkt ADCETRIS aktywność choroby stwierdzono w takich podtypach, jak zespół Sezary’ego (ang. Sézary syndrome, SS), grudkowatość limfoidalna (ang. lymphomatoid papulosis, LyP) i chłoniak skórny T-komórkowy o mieszanej histologii. Powyższe dane wskazują, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania można ekstrapolować na inne podtypy chłoniaka skórnego T-komórkowego CD30+. Niemniej jednak, produkt leczniczy ADCETRIS należy stosować ostrożnie u innych pacjentów z chłoniakiem skórnym T-komórkowym CD30+, po dokładnym rozważeniu stosunku potencjalnego ryzyka do korzyści w każdym indywidualnym przypadku (patrz punkt 5.1).

Zawartość sodu w substancjach pomocniczych

Produkt leczniczy zawiera 13,2 mg sodu w jednej fiolce, co odpowiada 0,7% zalecanej przez WHO maksymalnej, dobowej dawki sodu wynoszącej 2 g u osób dorosłych.

Zawartość polisorbatu w substancjach pomocniczych

Ten produkt leczniczy zawiera 2 mg polisorbatu 80 w jednej fiolce, co odpowiada 0,2 mg/ml.

Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi za pośrednictwem szlaku CYP3A4 (inhibitory/induktory CYP3A4)

Jednoczesne podawanie brentuksymabu vedotin z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, zwiększało ekspozycję na środek działający na mikrotubule MMAE o około 73%, a nie zmieniało ekspozycji osoczowej na brentuksymab vedotin. Dlatego też jednoczesne podawanie brentuksymabu vedotin z silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp może zwiększać częstość występowania neutropenii. Jeśli wystąpi neutropenia, należy zapoznać się z Tabelą 1 i 2: Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku neutropenii (patrz punkt 4.2).

Jednoczesne podawanie brentuksymabu vedotin z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4, nie zmieniało ekspozycji osocza na brentuksymab vedotin. Mimo ograniczonej ilości danych farmakokinetycznych wydaje się, że jednoczesne podawanie ryfampicyny zmniejszało możliwe do oznaczenia stężenie metabolitów MMAE w osoczu.

Jednoczesne podawanie midazolamu, będącego substratem CYP3A4, z brentuksymabem vedotin nie zmieniało metabolizmu midazolamu. W związku z tym nie oczekuje się, aby brentuksymab vedotin zmieniał ekspozycję na produkty lecznicze, które są metabolizowane przez enzymy CYP3A4.

Doksorubicyna, winblastyna i dakarbazyna (AVD)

Właściwości farmakokinetyczne koniugatu przeciwciała i leku (ang. antibody drug conjugate, ADC) i MMAE w surowicy i osoczu krwi po podaniu brentuksymabu vedotin w skojarzeniu z AVD były podobne do tych w monoterapii.

Jednoczesne podawanie brentuksymabu vedotin nie wpłynęło na ekspozycję AVD w osoczu.

Cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizon (CHP)

Właściwości farmakokinetyczne ADC i MMAE w surowicy i osoczu krwi po podaniu brentuksymabu vedotin w skojarzeniu z CHP były podobne do tych w monoterapii.

Jednoczesne podawanie brentuksymabu vedotin nie wpłynęło na ekspozycję CHP w osoczu.

Bleomycyna

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji brentuksymabu vedotin z bleomycyną (B). W fazie 1 badania określającego dawkę i dotyczącego bezpieczeństwa (SGN35-009) zaobserwowano wystąpienie nieakceptowalnej toksyczności płucnej (w tym 2 przypadki zakończone zgonem) u 11 z 25 pacjentów (44%) leczonych brentuksymabem vedotin w skojarzeniu z ABVD. Nie zgłoszono żadnych przypadków wystąpienia toksyczności płucnej ani żadnych przypadków zakończonych zgonem u pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin w skojarzeniu z AVD. Dlatego też, jednoczesne podawanie produktu ADCETRIS z bleomycyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Etopozyd, cyklofosfamid, doksorubicyna, dakarbazyna, deksametazon (schemat BrECADD)

Nie scharakteryzowano farmakokinetyki ADC i MMAE w przypadku stosowania schematu leczenia BrECADD. Nie oczekuje się, aby stosowanie schematu leczenia BrECADD miało wpływ na narażenie na brentuksymab vedotin i jednocześnie stosowaną chemioterapię.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania produktu ADCETRIS u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produktu ADCETRIS nie stosować w okresie ciąży z wyjątkiem, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Jeśli zachodzi potrzeba leczenia kobiety w ciąży, należy wyraźnie poinformować ją o potencjalnym ryzyku dla płodu.

W punkcie dotyczącym płodności znajdującym się poniżej podano wskazówki dla kobiet, których partnerzy są leczeni produktem ADCETRIS.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować dwie skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia produktem ADCETRIS oraz w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących przenikania brentuksymabu vedotin lub jego metabolitów do mleka ludzkiego.

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.

Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać podawanie produktu ADCETRIS biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Produkt ADCETRIS wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (np. zawroty głowy), patrz punkt 4.8.

Brak znanego antidotum w przypadku przedawkowania produktu ADCETRIS. W przypadku przedawkowania pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją w kierunku działań niepożądanych, w szczególności neutropenii. Należy stosować leczenie podtrzymujące (patrz punkt 4.4).

Mechanizm działania

Brentuksymab vedotin stanowi ADC, który transportuje lek przeciwnowotworowy powodujący wybiórczo apoptozę komórek nowotworowych z ekspresją CD30. Dane niekliniczne sugerują, że aktywność biologiczna brentuksymabu vedotin wynika z procesu wielostopniowego. Wiązanie ADC do CD30 na powierzchni komórek zapoczątkowuje internalizację kompleksu ADC-CD30, który następnie przenika do przestrzeni lizosomalnej. W obrębie komórki poprzez rozkład proteolityczny uwalniana jest pojedyncza substancja czynna MMAE. Wiązanie MMAE z tubuliną rozrywa sieć mikrotubuli w obrębie komórki, indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego i powoduje apoptozę komórek nowotworowych z ekspresją CD30.

W klasycznym HL, sALCL i podtypach CTCL (w tym MF i pcALCL) ekspresja CD30 stanowi antygen na powierzchni komórek nowotworowych. Ekspresja ta jest niezależna od stadium choroby, rodzaju terapii bądź ewentualnego przeszczepienia. Cechy te czynią CD30 celem interwencji

terapeutycznej. Ze względu na mechanizm działania skierowany przeciwko CD30 brentuksymab vedotin może przezwyciężyć chemiooporność, gdyż u pacjentów opornych na wielolekową chemioterapię, niezależnie od ewentualnego wcześniejszego przeszczepienia ekspresja CD30 jest stała. Skierowany przeciwko CD30 mechanizm działania brentuksymabu vedotin, stała ekspresja CD30 w przebiegu klasycznej postaci HL, sALCL i CTCL CD30+ oraz zakresy terapeutyczne i dane kliniczne w CD30+ nowotworach po kilku terapiach stanowią biologiczne uzasadnienie dla zastosowania produktu u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie klasycznym HL, sALCL z lub bez wcześniejszego ASCT oraz CTCL CD30+, u których stosowano uprzednio co najmniej 1 leczenie systemowe.

Nie wyklucza się, że do mechanizmu działania mogą przyczyniać się inne funkcje związane z przeciwciałem.

Kwas cytrynowy jednowodny (do dostosowania pH) (E330) Sodu cytrynian dwuwodny (do dostosowania pH) (E331) α,α-trehaloza dwuwodna

Polisorbat 80 (E433)

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

4 lata.

Po rekonstytucji i (lub) rozcieńczeniu, ze względu na zachowanie czystości mikrobiologicznej, produkt należy zużyć niezwłocznie. Jednakże wykazano, że produkt leczniczy zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres 24 godzin w temperaturze 2 °C-8 °C.

Przechowywać w lodówce (2ºC-8ºC).

Nie zamrażać.

Przechowywać fiolkę w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.