Augtyro

AUGTYRO w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z ROS1-dodatnim, zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP).

AUGTYRO w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych oraz młodzieży w wieku 12 lat i starszej z zaawansowanymi guzami litymi wykazującymi ekspresję fuzji genu NTRK i

• którzy otrzymywali wcześniej inhibitor NTRK lub
• nie otrzymywali wcześniej inhibitora NTRK, a opcje leczenia, które nie są ukierunkowane na NTRK, zapewniają ograniczone korzyści kliniczne lub zostały wyczerpane (patrz punkty 4.4 i 5.1).

AUGTYRO 40 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 40 mg repotrektynibu (Repotrectinibum).

AUGTYRO 160 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 160 mg repotrektynibu (Repotrectinibum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka, twarda (kapsułka)

AUGTYRO 40 mg kapsułki twarde

Rozmiar 0 (długość 21,7 mm), kapsułka żelatynowa twarda z białym, nieprzezroczystym korpusem i wieczkiem oraz napisem „REP 40” nadrukowanym niebieskim tuszem na wieczku.

AUGTYRO 160 mg kapsułki twarde

Rozmiar 0 (długość 21,7 mm), kapsułka żelatynowa twarda z niebieskim, nieprzezroczystym korpusem i wieczkiem oraz napisem „REP 160” nadrukowanym białym tuszem na wieczku.

Leczenie produktem leczniczym AUGTYRO powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych.

Ocena ROS1

Kwalifikację pacjentów do leczenia repotrektynibem na podstawie statusu ROS1-dodatniego NDRP należy ocenić za pomocą testu IVD z oznakowaniem CE przewidzianego do tego zastosowania. Jeśli test IVD z oznakowaniem CE nie jest dostępny, należy użyć innego zwalidowanego testu (patrz punkty 4.1 i 5.1).

Ocena NTRK

Kwalifikację pacjentów do leczenia repotrektynibem na podstawie statusu NTRK-dodatniego w guzach litych należy ocenić za pomocą testu IVD z oznakowaniem CE przewidzianego do tego zastosowania. Jeśli test IVD z oznakowaniem CE nie jest dostępny, należy użyć innego zwalidowanego testu (patrz punkty 4.1, 4.4 i 5.1).

Dawkowanie

ROS1-dodatni niedrobnokomórkowy rak płuca

Zalecana dawka u dorosłych wynosi 160 mg repotrektynibu raz na dobę przez 14 dni, a następnie 160 mg repotrektynibu dwa razy na dobę do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Guzy lite z fuzją genu NTRK

Zalecana dawka u dorosłych oraz młodzieży w wieku 12 lat i starszej wynosi 160 mg repotrektynibu raz na dobę przez 14 dni, a następnie 160 mg repotrektynibu dwa razy na dobę do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki lub wystąpienia u pacjenta wymiotów w dowolnym momencie po przyjęciu dawki, należy wznowić podawanie kolejnych dawek zgodnie z zaleceniami. Nie należy przyjmować dwóch dawek jednocześnie.

Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Zalecane zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 1.:

Tabela 1.: Zalecane zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Zalecane modyfikacje dawki w przypadku określonych działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 2. (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Tabela 2.: Zalecane modyfikacje dawki w przypadku określonych działań niepożądanych Działania niepożądane Stopień Modyfikacja dawkowania nasilenia*

• Oceniany według klasyfikacji NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events 4.0.

Szczególne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Produktu leczniczego AUGTYRO nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 1,0 do 1,5 razy GGN lub aktywność AspAT > GGN). Nie badano produktu leczniczego AUGTYRO u pacjentów z umiarkowanymi (stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5 do 3 razy GGN) lub ciężkimi (stężenie bilirubiny całkowitej > 3 razy GGN) zaburzeniami czynności wątroby i nie należy stosować produktu leczniczego AUGTYRO u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego AUGTYRO u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z ROS1-dodatnim NDRP.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego AUGTYRO u dzieci w wieku poniżej 12 lat z NTRK-dodatnimi guzami litymi. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Produkt leczniczy AUGTYRO jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości o tej samej porze każdego dnia. Kapsułek nie wolno otwierać, kruszyć, żuć, a zawartości kapsułki nie wolno rozpuszczać.

Produkt leczniczy AUGTYRO można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2), ale nie należy go przyjmować z grejpfrutem, sokiem grejpfrutowym lub pomarańczami sewilskimi (patrz punkt 4.5).

Skuteczność w różnych typach nowotworów

Korzyści ze stosowania produktu leczniczego AUGTYRO ustalono w badaniach jednoramiennych obejmujących dorosłych pacjentów (N = 88), których guzy wykazują fuzje genu NTRK. Korzystne działanie produktu leczniczego AUGTYRO wykazano na podstawie ogólnego odsetka odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi w ograniczonej liczbie typów nowotworów. Działanie produktu leczniczego może się różnić ilościowo w zależności od typu nowotworu, jak również od współistniejących zmian genomowych (patrz punkt 5.1).

Ośrodkowy układ nerwowy (OUN)

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy AUGTYRO zgłaszano szerokie spektrum działań niepożądanych ze strony OUN, w tym zawroty głowy, ataksję i zaburzenia poznawcze (patrz punkt 4.8).

Należy poinformować pacjentów o tych zagrożeniach związanych ze stosowaniem produktu leczniczego AUGTYRO, ponieważ mogą one wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli występują u nich działania niepożądane ze strony OUN (patrz punkt 4.7).

Należy wstrzymać, a następnie wznowić leczenie produktem leczniczym AUGTYRO w tej samej lub zmniejszonej dawce po uzyskaniu poprawy lub trwale odstawić leczenie w zależności od stopnia nasilenia działań niepożądanych (patrz punkt 4.2).

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / stan zapalny płuc

Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania objawów ILD / stanu zapalnego płuc, które mogą obejmować zadyszkę, kaszel, świszczący oddech, ból lub ucisk w klatce piersiowej oraz krwioplucie. Należy monitorować pacjentów, czy nie występują u nich nowe lub nasilające się objawy płucne wskazujące na ILD / stan zapalny płuc. Należy wstrzymać stosowanie produktu leczniczego AUGTYRO u pacjentów z podejrzeniem ILD / stanu zapalnego płuc i trwale odstawić leczenie, jeśli ILD / stan zapalny płuc zostanie potwierdzone (patrz punkt 4.2).

Złamania kości

W badaniach klinicznych u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży leczonych produktem leczniczym AUGTYRO zgłaszano złamania kości. U dorosłych oraz dzieci i młodzieży niektóre złamania

wystąpiły w wyniku upadku lub innego urazu dotkniętego obszaru. U niektórych pacjentów zgłaszano nieprawidłowości w badaniach radiologicznych mogące wskazywać na zajęcie nowotworem. Zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci i młodzieży większość złamań dotyczyła kończyn dolnych (np. kości strzałkowej, piszczelowej lub kości stopy). Należy niezwłocznie poddać ocenie pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi (np. ból, zmiany ruchomości, deformacje) złamań.

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych produktem leczniczym AUGTYRO zgłaszano hepatotoksyczność polekową (patrz punkt 4.8). Należy kontrolować czynność wątroby, w tym aktywność AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny zgodnie ze stanem klinicznym.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano produktu leczniczego AUGTYRO u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie należy stosować produktu leczniczego AUGTYRO u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ze względu na potencjalne ryzyko nadmiernej ekspozycji i zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Produkt leczniczy AUGTYRO może powodować uszkodzenie płodu w przypadku, gdy jest podawany kobiecie w ciąży (patrz punkt 5.3).

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym AUGTYRO, u kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy pod nadzorem medycznym. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym AUGTYRO i przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.

Produkt leczniczy AUGTYRO może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających ogólnoustrojowo, w tym doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkty 4.5 i 4.6).

Pacjenci, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować prezerwatywy w trakcie leczenia produktem leczniczym AUGTYRO i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkty 4.6 i 5.3).

Dzieci i młodzież

Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego AUGTYRO u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszej nie są dostępne.

Interakcje z lekami

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego AUGTYRO z silnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP3A/P-gp zwiększa stężenie repotrektynibu w osoczu (patrz punkt 4.5), co może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego AUGTYRO z silnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP3A/P-gp.

W trakcie leczenia produktem leczniczym AUGTYRO należy unikać spożywania grejpfrutów i produktów wytwarzanych z grejpfrutów.

Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego AUGTYRO z silnym lub umiarkowanym induktorem CYP3A/P-gp, gdyż zmniejsza to stężenie repotrektynibu (patrz punkt 4.5), co może zmniejszać skuteczność produktu leczniczego AUGTYRO.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy AUGTYRO zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Interakcje leku Augtyro z innymi lekamiInterakcje leku Augtyro z alkoholem

Na podstawie danych in vitro repotrektynib jest substratem dla CYP3A4 i P-gp.

Wpływ innych leków na repotrektynib

Wpływ inhibitorów CYP3A4 i inhibitorów P-gp na repotrektynib

Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek doustnych itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A4 i P-gp) z pojedynczą dawką 80 mg repotrektynibu zwiększało AUC 0-inf repotrektynibu 5,9-krotnie i C max 1,7-krotnie. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego AUGTYRO z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 lub P-gp (w tym między innymi z rytonawirem, sakwinawirem, ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, pozakonazolem, werapamilem, nifedypiną, felodypiną, fluwoksaminą, grejpfrutem lub pomarańczami sewilskimi), gdyż zwiększa to stężenie repotrektynibu w osoczu (patrz punkt 4.4).

Wpływ induktorów CYP3A4 i P-gp na repotrektynib

Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek doustnych ryfampicyny (silnego induktora CYP3A4 i P-gp) z pojedynczą dawką 160 mg repotrektynibu zmniejszało AUC 0-inf repotrektynibu o 92% i C max o 79%. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego AUGTYRO z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4 lub P-gp (w tym między innymi z karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego – Hypericum perforatum, apalutamidem, rytonawirem), gdyż zmniejsza to stężenie repotrektynibu w osoczu (patrz punkt 4.4).

Wpływ repotrektynibu na inne leki

Wpływ repotrektynibu na substraty CYP3A4

Repotrektynib jest umiarkowanym induktorem CYP3A4. Jednoczesne podawanie repotrektynibu w dawce 160 mg raz na dobę przez 14 dni, a następnie dwa razy na dobę przez 7 dni zmniejszało AUC 0-inf o 69% i C max o 48% pojedynczej dawki midazolamu (substratu CYP3A4) podawanego doustnie. Ze względu na ryzyko niepowodzenia terapeutycznego, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania z repotrektynibem substratów CYP3A4 (w tym między innymi cyzaprydu, cyklosporyny, fentanylu, takrolimusu, alfentanylu, syrolimusu, ewerolimusu, lowastatyny i symwastatyny).

Wpływ repotrektynibu na substraty CYP2B6

Badania in vitro wskazują, że repotrektynib jest induktorem CYP2B6. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego AUGTYRO z wrażliwymi substratami CYP2B6 (w tym między innymi z bupropionem, efawirenzem) może zmniejszać ekspozycję na te leki.

Wpływ repotrektynibu na substraty enzymów regulowanych przez PXR

Badania in vitro wskazują, że repotrektynib może indukować enzymy regulowane przez receptor pregnanu X (ang. pregnane X receptor, PXR), w tym CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i UGT. Dane in vitro wskazują również, że repotrektynib hamuje CYP2C8, CYP2C9 i UGT1A1. Efekt netto indukcji i hamowania in vivo ani jego znaczenie kliniczne nie są znane. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego AUGTYRO z substratami CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19 (w tym między innymi z repaglinidem, warfaryną, tolbutamidem lub omeprazolem) może zmienić ekspozycję na te leki.

Wpływ repotrektynibu na inne substraty transporterów

Dane in vitro wskazują, że repotrektynib hamuje P-gp, białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistant protein, BCRP), polipeptyd transportujący aniony organiczne (ang. organic anion- transporting polypeptide, OATP1B1), białko ekstruzyjne wielu leków i toksyn (ang. multidrug and toxin extrusion protein, MATE1) i MATE2-K. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego

AUGTYRO z wrażliwymi substratami P-gp (w tym między innymi z eteksylanem dabigatranem, digoksyną, edoksabanem lub feksofenadyną), BCRP (w tym między innymi z metotreksatem, rozuwastatyną, sulfasalazyną), OATP1B1 (w tym między innymi z walsartanem, statynami), MATE1 lub MATE2-K (w tym między innymi z metforminą) może zwiększać ekspozycję na te leki.

Znaczenie kliniczne nie jest znane.

Doustne środki antykoncepcyjne

Repotrektynib jest umiarkowanym induktorem CYP3A4, który może zmniejszać ekspozycję na progestagen lub estrogen w stopniu mogącym zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających ogólnoustrojowo, w tym doustnych środków antykoncepcyjnych.

Dlatego kobietom stosującym ogólnoustrojowo działające hormonalne środki antykoncepcyjne zaleca się stosowanie metody barierowej (patrz punkt 4.6).

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Ciąża

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego AUGTYRO u kobiet w ciąży.

Na podstawie badań na zwierzętach i mechanizmu działania repotrektynib może powodować uszkodzenie płodu, gdy jest podawany kobietom w ciąży. Nie należy stosować produktu leczniczego AUGTYRO, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia produktem AUGTYRO. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 5.3).

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym AUGTYRO, u pacjentek w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy pod nadzorem medycznym.

Pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym AUGTYRO i przez co najmniej 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Produkt leczniczy AUGTYRO może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających ogólnoustrojowo, w tym doustnych środków antykoncepcyjnych.

W przypadku stosowania antykoncepcji hormonalnej kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie dodatkowej, barierowej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5).

Pacjenci, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować prezerwatywy w trakcie leczenia i przez 4 miesiące po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego AUGTYRO.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy repotrektynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka. Należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia produktem leczniczym AUGTYRO i przez 10 dni po przyjęciu ostatniej dawki.

AUGTYRO wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o potencjalnym działaniu produktu leczniczego AUGTYRO

na OUN i o zaburzeniach widzenia, ponieważ mogą one wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli występują u nich działania niepożądane ze strony OUN i zaburzenia widzenia (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Doświadczenie dotyczące przedawkowania produktu leczniczego AUGTYRO jest ograniczone.

Objawy przedawkowania nie zostały ustalone. W przypadku przedawkowania lekarze powinni zastosować ogólne środki wspomagające i leczenie objawowe.

Mechanizm działania

Repotrektynib jest inhibitorem protoonkogennej białkowej kinazy tyrozynowej ROS1, kinaz tyrozynowych receptora tropomiozyny (TRK) TRKA, TRKB, TRKC i kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK), z wartościami IC50 od 0,05 do 1,04 nM.

Białka fuzyjne zawierające domeny ROS1 lub TRK mogą wzbudzać potencjał nowotworowy poprzez nadmierną aktywację dalszych szlaków sygnałowych prowadzących do nieograniczonej proliferacji komórek. W warunkach in vitro i in vivo repotrektynib wykazał działanie hamujące na linie komórek wykazujących ekspresję docelowych onkogenów fuzyjnych ROS1, TRKA, TRKB, TRKC i odpowiadających im mutacji (ROS1 G2032R , ROS1 D2033N , TRKA G595R , TRKB G639R , TRKC G623R ).

Repotrektynib wiąże się wewnątrz granicy kieszeni wiążącej ATP i unika sterycznej interferencji zarówno w przypadku mutacji w regionie „solvent front”, jak i mutacji regionów bramkowych (ang. gatekeeper).

Zawartość kapsułki

Celuloza mikrokrystaliczna

Sodu laurylosiarczan

Kroskarmeloza sodowa

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian (tylko w przypadku kapsułek twardych 160 mg)

Otoczka kapsułki

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E171)

Błękit brylantowy (E133 – tylko w przypadku kapsułek twardych 160 mg)

Tusz drukarski (kapsułka twarda 40 mg)

Szelak (E904)

Indygokarmin (E132)

Tusz drukarski (kapsułka twarda 160 mg)

Szelak (E904)

Tytanu dwutlenek (E171)

Nie dotyczy.

3 lata.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.