Brabela

Produkt leczniczy Brabela jest wskazany w terapii wspomagającej w leczeniu napadów częściowych i częściowych wtórnie uogólnionych u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat z padaczką.

Brabela, 10 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg brywaracetamu.

Brabela, 25 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg brywaracetamu.

Brabela, 50 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg brywaracetamu.

Brabela, 75 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg brywaracetamu.

Brabela, 100 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg brywaracetamu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Brabela, 10 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 10 mg zawiera 39,57 mg laktozy.

Brabela, 25 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 25 mg zawiera 98,93 mg laktozy.

Brabela, 50 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 50 mg zawiera 197,85 mg laktozy.

Brabela, 75 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 75 mg zawiera 296,78 mg laktozy.

Brabela, 100 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana 100 mg zawiera 395,7 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka)

Brabela, 10 mg, tabletki powlekane

Białe, okrągłe (średnica 5,5 mm), obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem „10” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Brabela, 25 mg, tabletki powlekane

Szare, owalne (wymiary 8,9 mm x 5,0 mm), obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem „25” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Brabela, 50 mg, tabletki powlekane

Żółte, owalne (wymiary 11,7 mm x 6,5 mm), obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem „50” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Brabela, 75 mg, tabletki powlekane

Fioletowe, owalne (wymiary 13,0 mm x 7,3 mm), obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem „75” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Brabela, 100 mg, tabletki powlekane

Zielonoszare, owalne (wymiary 14,5 mm x 8,1 mm), obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem „100” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Dawkowanie

Lekarz powinien wybrać najbardziej odpowiednią postać produktu leczniczego i jego moc w zależności od masy ciała pacjenta i zaleconej dawki.

W poniższej tabeli przedstawiono zalecane dawkowanie u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat. Dawkę należy podawać w dwóch równych dawkach podzielonych, mniej więcej co 12 godzin.

Dzieci o masie ciała od 10 kg do mniejszej niż 20 kg

• W zależności od indywidualnej reakcji pacjenta dawkę można dostosować w tym zakresie dawek terapeutycznych.

** W zależności od oceny lekarza dotyczącej konieczności kontroli napadów padaczkowych.

Dorośli

Zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg/dobę lub 100 mg/dobę, w zależności od oceny lekarza odnośnie oczekiwanego zmniejszenia napadów, z uwzględnieniem możliwych działań niepożądanych.

W zależności od reakcji pacjenta i tolerancji leczenia, dawkę można dostosować w zakresie skutecznych dawek terapeutycznych od 50 mg/dobę do 200 mg/dobę.

Młodzież i dzieci o masie ciała 50 kg lub większej

Zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg/dobę. Leczenie brywaracetamem można również rozpocząć od dawki 100 mg/dobę, w zależności od oceny lekarza dotyczącej potrzeby kontroli napadów padaczkowych. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 100 mg/dobę. W zależności od indywidualnej reakcji pacjenta, dawkę można modyfikować w zakresie skutecznych dawek terapeutycznych od 50 mg/dobę do 200 mg/dobę.

Młodzież i dzieci o masie ciała od 20 kg do mniejszej niż 50 kg

Zalecana dawka początkowa wynosi 1 mg/kg mc./dobę. Leczenie brywaracetamem można również rozpocząć od dawek wynoszących maksymalnie 2 mg/kg mc./dobę, w zależności od oceny lekarza dotyczącej konieczności kontroli napadów padaczkowych. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 2 mg/kg mc./dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta, dawkę można modyfikować w zakresie skutecznych dawek terapeutycznych od 1 mg/kg mc./dobę do 4 mg/kg mc./dobę.

Dzieci o masie ciała od 10 kg do mniejszej niż 20 kg

Zalecana dawka początkowa wynosi 1 mg/kg mc./dobę. Leczenie brywaracetamem można również rozpocząć od dawek wynoszących maksymalnie 2,5 mg/kg mc./dobę, w zależności od oceny lekarza dotyczącej konieczności kontroli napadów. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 2,5 mg/kg mc./dobę. W zależności od indywidualnej reakcji pacjenta, dawkę można dostosować w zakresie dawek terapeutycznych od 1 mg/kg mc./dobę do 5 mg/kg mc./dobę.

Pominięcie dawki

W razie pominięcia jednej lub większej liczby dawek, zaleca się przyjęcie pojedynczej dawki, gdy tylko pacjent przypomni sobie o tym fakcie oraz przyjęcie kolejnej dawki o zwykłej porze rano lub wieczorem. Może to pozwolić uniknąć zmniejszenia stężenia brywaracetamu w osoczu poniżej poziomu skuteczności i zapobiec wystąpieniu napadu padaczkowego.

Przerwanie stosowania

W razie konieczności przerwania stosowania brywaracetamu, pacjentom w wieku od 16 lat zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 50 mg/dobę co tydzień.

W razie konieczności przerwania stosowania brywaracetamu, pacjentom w wieku poniżej 16 lat zaleca się zmniejszanie dawki o maksymalnie połowę co tydzień, aż do osiągnięcia dawki 1 mg/kg mc./dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi mniejszej niż 50 kg) lub 50 mg/dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi 50 kg lub więcej).

Po jednym tygodniu leczenia dawką 50 mg/dobę, w ostatnim tygodniu terapii zaleca się zastosowanie dawki 20 mg/dobę.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej)

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku ≥ 65 lat jest ograniczone.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Ze względu na brak danych, nie zaleca się stosowania brywaracetamu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych dializie. Na podstawie danych dotyczących osób dorosłych, nie jest konieczne dostosowanie dawki u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

U dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby, ekspozycja na brywaracetam była zwiększona.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, we wszystkich stadiach tych zaburzeń, zaleca się stosowanie następujących dostosowanych dawek, podawanych w dwóch dawkach podzielonych mniej więcej co 12 godzin (patrz punkty 4.4 i 5.2). Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby.

Dzieci w wieku poniżej 2 lat

Dotychczas nie ustalono skuteczności stosowania brywaracetamu u dzieci w wieku poniżej 2 lat.

Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednak nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Tabletki powlekane zawierające brywaracetam należy przyjmować doustnie i połykać w całości, popijając płynem. Lek można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku (patrz punkt 5.2).

U pacjentów, którzy nie są w stanie połykać tabletek w całości albo pacjentów, którym nie można podać dawki z użyciem całych tabletek, należy stosować inne dostępne w obrocie postaci farmaceutyczne zawierające brywaracetam.

Myśli i zachowania samobójcze

U pacjentów leczonych w różnych wskazaniach lekami przeciwpadaczkowymi, w tym brywaracetamem, opisywano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych wykazała także niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają występowania zwiększonego ryzyka w przypadku stosowania brywaracetamu.

Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów występowania myśli i zachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy poradzić pacjentom (i ich opiekunom), aby w razie wystąpienia objawów myśli i zachowań samobójczych zgłaszali się po pomoc medyczną. Patrz także punkt 4.8, dane dotyczące dzieci i młodzieży.

Zaburzenia czynności wątroby

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania brywaracetamu u pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).

Ciężkie skórne działania niepożądane (SCARs)

W związku z leczeniem brywaracetamem zgłaszano występowanie ciężkich skórnych działań niepożądanych (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCARs), w tym zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu.

W momencie przepisywania leku, należy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach tych reakcji skórnych, a potem prowadzić ścisłą obserwację pod ich kątem.

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy wskazujące na te reakcje, należy natychmiast odstawić brywaracetam i rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia.

Substancje pomocnicze

Nietolerancja laktozy

Brywaracetam w postaci tabletek powlekanych zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Zawartość sodu

Brywaracetam w postaci tabletek powlekanych zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Formalne badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne stosowanie z lewetyracetamem

W badaniach klinicznych, choć ich liczba była ograniczona, u pacjentów przyjmujących jednocześnie lewetyracetam nie zaobserwowano korzyści wynikających ze stosowania brywaracetamu

w porównaniu do placebo. Nie zaobserwowano dodatkowych niepokojących sygnałów dotyczących bezpieczeństwa stosowania lub tolerancji leczenia (patrz punkt 5.1).

Interakcje z alkoholem

W badaniu dotyczącym interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych, nie wykazano u zdrowych ochotników interakcji farmakokinetycznych pomiędzy brywaracetamem w pojedynczej dawce wynoszącej 200 mg a etanolem podanym w ciągłym wlewie w dawce 0,6 g/L. Brywaracetam zwiększył jednak około dwukrotnie wpływ alkoholu na funkcje psychoruchowe, czujność i pamięć.

Nie zaleca się picia alkoholu w trakcie leczenia brywaracetamem.

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę brywaracetamu

Dane pochodzące z badań in vitro wskazują, że brywaracetam charakteryzuje się niskim potencjałem interakcji. Główny szlak rozkładu brywaracetamu polega na hydrolizie niezależnej od CYP. Drugi szlak rozkładu związany jest z hydroksylacją, w której pośredniczy CYP2C19 (patrz punkt 5.2).

Stężenia brywaracetamu w osoczu mogą się zwiększać, gdy produkt leczniczy podawany jest jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP2C19 (np. flukonazolem, fluwoksaminą), jednakże ryzyko klinicznie istotnych interakcji, w których pośredniczy CYP2C19, uznaje się za małe. Dostępne są ograniczone dane kliniczne wskazujace, że jednoczesne podawanie kannabidiolu może zwiększać stężenie brywaracetamu w osoczu, prawdopodobnie poprzez zahamowanie CYP2C19, ale znaczenie kliniczne tej interakcji jest niepewne.

Ryfampicyna

U zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie z silnym induktorem enzymów, ryfampicyną (600 mg/dobę przez 5 dni), zmniejszyło pole powierzchni pod krzywą (AUC) brywaracetamu o 45%.

Należy rozważyć dostosowanie dawki brywaracetamu u pacjentów rozpoczynających lub kończących leczenie ryfampicyną.

Leki przeciwpadaczkowe będące silnymi induktorami enzymów

Stężenia brywaracetamu w osoczu zmniejszają się podczas jego stosowania jednocześnie z lekami przeciwpadaczkowymi, które są silnymi induktorami enzymów (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina), jednak nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz Tabela 1).

Inne induktory enzymów

Przewiduje się, że inne silne induktory enzymów [takie jak ziele dziurawca (Hypericum perforatum)] mogą zmniejszać ogólną ekspozycję na brywaracetam. Dlatego, zaleca się zachowanie ostrożności podczas rozpoczynania lub kończenia leczenia z zastosowaniem ziela dziurawca.

Wpływ brywaracetamu na inne produkty lecznicze

Brywaracetam w dawkach od 50 do 150 mg/dobę nie wpływał na AUC midazolamu (metabolizowanego przez CYP3A4). Ryzyko istotnych klinicznie interakcji z CYP3A4 jest małe.

Badania in vitro wykazały, że brywaracetam w niewielkim stopniu wpływa hamująco na izoformy CYP450 lub wcale ich nie hamuje, oprócz CYP2C19. Brywaracetam może zwiększyć stężenie w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2C19 (np.: lanzoprazolu, omeprazolu, diazepamu). W badaniach in vitro, brywaracetam nie indukował CYP1A1/2, ale powodował indukcję CYP3A4 i CYP2B6. W warunkach in vivo, nie zaobserwowano indukcji CYP3A4 (patrz „midazolam”

powyżej). Indukcji CYP2B6 nie badano w warunkach in vivo, a brywaracetam może zmniejszać stężenie w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2B6 (np. efawirenzu).

Badania interakcji in vitro, prowadzone w celu ustalenia potencjalnego hamującego wpływu na białka transportowe, nie wykazały efektów istotnych klinicznie, oprócz wpływu na OAT3. W warunkach in vitro, brywaracetam hamował OAT3, przy stężeniu hamującym połowę maksymalnego efektu (IC50) 42-krotnie większym niż C max w największej dawce klinicznej. Brywaracetam w dawce 200 mg/dobę może zwiększyć stężenie w osoczu produktów leczniczych transportowanych przez OAT3.

Leki przeciwpadaczkowe

Potencjalne interakcje pomiędzy brywaracetamem (50 mg/dobę do 200 mg/dobę) i innymi lekami przeciwpadaczkowymi badano w zbiorczej analizie stężeń leku w osoczu z wszystkich badań klinicznych fazy 2-3, w populacyjnej analizie farmakokinetyki z badań fazy 2-3 z kontrolą placebo oraz w dedykowanych badaniach dotyczących interakcji pomiędzy lekami (dla następujących leków przeciwpadaczkowych: karbamazepina, lamotrygina, fenytoina i topiramat). Wpływ interakcji na stężenie w osoczu zestawiono w Tabeli 1 (zwiększenie oznaczono symbolem „↑”, a zmniejszenie symbolem „↓”, stężenie w osoczu odpowiadające powierzchni pola pod krzywą w funkcji czasu oznaczono symbolem „AUC”, a maksymalne obserwowane stężenie symbolem „ C max ”).

Tabela 1: Interakcje farmakokinetyczne pomiędzy brywaracetamem i innymi lekami przeciwpadaczkowymi

a na podstawie badania, w którym podawano większe niż lecznicze dawki brywaracetamu, wynoszące 400 mg/dobę

Karbamazepina

Brywaracetam jest umiarkowanym, odwracalnym inhibitorem hydrolazy epoksydowej, co prowadzi do zwiększenia stężenia epoksydu karbamazepiny, aktywnego metabolitu karbamazepiny.

W kontrolowanych badaniach klinicznych stężenie epoksydu karbamazepiny w osoczu zwiększało się o średnio 37%, 62% i 98%, z niewielką zmiennością dla dawek brywaracetamu wynoszących, odpowiednio, 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę. Nie zaobserwowano ryzyka związanego z bezpieczeństwem stosowania. Nie stwierdzono efektu addycyjnego brywaracetamu i walproinianu na AUC epoksydu karbamazepiny.

Doustne środki antykoncepcyjne

Podawanie brywaracetamu (100 mg/dobę) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym etynyloestradiol (0,03 mg) i lewonorgestrel (0,15 mg), nie miało wpływu na farmakokinetykę żadnej z tych substancji. W przypadku podawania brywaracetamu w dawce 400 mg/dobę (dwukrotność zalecanej maksymalnej dawki dobowej) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym etynyloestradiol (0,03 mg) i lewonorgestrel (0,15 mg), zaobserwowano zmniejszenie AUC estrogenu i progestagenu o, odpowiednio, 27% i 23%, bez wpływu na hamowanie owulacji. Zasadniczo, nie zaobserwowano zmian stężenia w osoczu w czasie w przypadku markerów endogennych – estradiolu, progesteronu, hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) oraz globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG).

Karmienie piersią

Brywaracetam przenika do mleka ludzkiego. Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać stosowanie brywaracetamu, uwzględniając korzyści związane z leczeniem dla matki.

Podczas jednoczesnego podawania brywaracetamu i karbamazepiny, ilość epoksydu karbamazepiny przenikającego do mleka może ulec zwiększeniu. Brak wystarczających danych, aby ocenić znaczenie kliniczne tego efektu.

Brywaracetam ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Ze względu na możliwe zróżnicowanie osobniczej wrażliwości, niektórzy pacjenci mogą doświadczać senności, zawrotów głowy i innych objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

Pacjentom należy zalecić powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania innych, potencjalnie niebezpiecznych maszyn, dopóki nie jest znany wpływ brywaracetamu na zdolność do wykonywania takich czynności.

Objawy

Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania brywaracetamu u ludzi jest ograniczone.

Senność i zawroty głowy zgłoszono w przypadku zdrowego pacjenta, który przyjął pojedynczą dawkę 1400 mg brywaracetamu.

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane związane z przedawkowaniem brywaracetamu: nudności, zawroty głowy (pochodzenia obwodowego), zaburzenia równowagi, lęk, zmęczenie, drażliwość, agresja, bezsenność, depresja i myśli samobójcze.

Na ogół, działania niepożądane związane z przedawkowaniem brywaracetamu były zgodne ze znanymi działaniami niepożądanymi.

Postępowanie w przypadku przedawkowania

Brak swoistego antidotum w razie przedawkowania brywaracetamu. W leczeniu przedawkowania należy uwzględniać ogólne środki wspomagające. Ponieważ mniej niż 10% brywaracetamu wydalane jest z moczem, uważa się, że hemodializa nie zwiększy istotnie klirensu brywaracetamu (patrz punkt 5.2).

Mechanizm działania

Brywaracetam charakteryzuje się wysokim i wybiórczym powinowactwem do białka pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A), glikoproteiny przezbłonowej występującej presynaptycznie w neuronach i komórkach endokrynowych. Chociaż dokładna rola tego białka pozostaje niewyjaśniona, wykazano, że moduluje ono egzocytozę neuroprzekaźników. Uważa się, że wiązanie z białkiem SV2A stanowi główny mechanizm przeciwpadaczkowego działania brywaracetamu.

Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodna

Kroskarmeloza sodowa

Laktoza

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki:

Brabela, 10 mg, tabletki powlekane

Alkohol poliwinylowy (E 1203)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol 4000

Talk

Brabela, 25 mg, tabletki powlekane

Alkohol poliwinylowy (E 1203)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol 4000

Talk

Żelaza tlenek czarny (E 172)

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Brabela, 50 mg, tabletki powlekane

Alkohol poliwinylowy (E 1203)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol 4000

Talk

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Brabela, 75 mg, tabletki powlekane

Alkohol poliwinylowy (E 1203)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol 4000

Talk

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Żelaza tlenek czarny (E 172)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Brabela, 100 mg, tabletki powlekane

Alkohol poliwinylowy (E 1203)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol 4000

Talk

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Żelaza tlenek czarny (E 172)

Nie dotyczy.

2 lata.

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.