Byfavo

Remimazolam jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w ramach sedacji zabiegowej.

Remimazolam 50 mg jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów do dożylnej indukcji i utrzymania znieczulenia ogólnego.

Każda fiolka zawiera remimazolamu benzenosulfonian w ilości odpowiadającej 20 mg remimazolamu.

Po rekonstytucji każdy mililitr zawiera 2,5 mg remimazolamu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda fiolka zawiera 79,13 mg dekstranu 40 do wstrzykiwań.

Pełny wykaz substancji pomocniczych — patrz punkt 6.1.

Każda fiolka zawiera remimazolamu benzenosulfonian w ilości odpowiadającej 50 mg remimazolamu.

Po rekonstytucji każdy mililitr koncentratu zawiera 5 mg remimazolamu.

Do osiągnięcia stężenia końcowego 1–2 mg wymagane jest rozcieńczenie.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda fiolka zawiera 198 mg dekstranu 40 do wstrzykiwań.

Pełny wykaz substancji pomocniczych — patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Proszek o barwie białej lub białawej.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań/infuzji (proszek do sporządzania koncentratu).

Proszek o barwie białej lub białawej.

Remimazolam może być podawany wyłącznie przez fachowy personel medyczny doświadczony w podawaniu produktów o działaniu sedacyjnym. Pacjenta powinien przez cały czas monitorować inny członek fachowego personelu medycznego, który jest niezaangażowany w przeprowadzenie zabiegu i którego jedynym zadaniem jest obserwacja pacjenta. Osoba ta musi być wyszkolona w zakresie wykrywania i postępowania w przypadku niedrożności dróg oddechowych, hipowentylacji i bezdechu, w tym w utrzymywaniu drożności dróg oddechowych, wentylacji wspomaganej i resuscytacji krążeniowo-oddechowej. Czynność oddechową i pracę serca pacjenta należy stale monitorować.

Produkty lecznicze do resuscytacji oraz sprzęt do udrożnienia dróg oddechowych i wentylacji z użyciem worka, zastawki lub maski, dostosowany do wieku i masy ciała pacjenta muszą być natychmiast dostępne. Produkt leczniczy odwracający działanie benzodiazepin (flumazenil) musi być natychmiast dostępny do użycia.

Dawkowanie

Dawkowanie remimazolamu należy dostosowywać indywidualnie aż do osiągnięcia skutecznej dawki zapewniającej odpowiedni poziom sedacji przy minimum działań niepożądanych (patrz Tabela 1).

Możliwe jest podawanie dodatkowych dawek w razie potrzeby wywołania lub utrzymania odpowiedniego poziomu sedacji. Przed podaniem dodatkowej dawki należy odczekać co najmniej 2 minuty, aby właściwie ocenić działanie sedacyjne. Jeśli podanie 5 dawek remimazolamu w ciągu 15 minut nie wystarczy do osiągnięcia właściwego poziomu sedacji, należy rozważyć zastosowanie dodatkowego lub innego produktu leczniczego o działaniu sedacyjnym. Remimazolam zapewnia szybki efekt sedacyjny i szybkie wybudzenie. W badaniach klinicznych szczyt działania sedacyjnego

następował 3-3,5 minuty po początkowym bolusie, a pacjenci odzyskiwali pełną przytomność po 12-14 minutach od ostatniej dawki remimazolamu.

Jednoczesne podawanie opioidowych produktów leczniczych wzmaga efekt sedacyjny remimazolamu i hamuje odpowiedź oddechową na stymulację dwutlenkiem węgla (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Tabela 1: Wytyczne dotyczące dawkowania u dorosłych*

Wstrzyknięcie: 5 mg (2 ml) w ciągu 1 min Wstrzyknięcie: 2,5–5 mg (1–2 ml) w

Wstrzyknięcie: 2,5 mg (1 ml) w ciągu 15 s Wstrzyknięcie: 1,25–2,5 mg (0,5–1 ml) w ciągu 15 s

Wstrzyknięcie: 2,5 mg (1 ml) w ciągu 15 s Wstrzyknięcie: 1,25–2,5 mg (0,5–1 ml) w ciągu 15 s

• W przypadku pacjentów przyjmujących jednocześnie opioidy, produkty działające hamująco na OUN, alkohol lub benzodiazepiny — patrz punkt 4.4.

** Na przykład 50 µg fentanylu lub odpowiednio zredukowana dawka dla pacjentów w podeszłym wieku lub osłabionych.

Informacje na temat dawek fentanylu podawanych w badaniach klinicznych — patrz punkt 5.1.

# Klasyfikacja stanu ogólnego według American Society of Anesthesiologists (ASA-PS).

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku, pacjenci w grupie III–IV według klasyfikacji Statusu Fizycznego Amerykańskiego Towarzystwa Anestezjologicznego (ASA-PS) i pacjenci o masie ciała <50 kg

Pacjenci w podeszłym wieku i pacjenci w grupie III–IV według ASA-PS mogą być podatniejsi na działanie produktów leczniczych wykazujących działanie sedacyjne. Przed podaniem remimazolamu szczególne znaczenie ma zatem uważna ocena stanu ogólnego pacjentów w wieku ≥65 lat i (lub) należących do grupy III–IV według ASA-PS, zwłaszcza tych o niskiej masie ciała (<50 kg), aby podjąć właściwą decyzję dotyczącą indywidualnego dostosowania dawki u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku zaburzeń czynności nerek dowolnego stopnia (w tym u pacjentów ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego [GFR] <15 ml/min).

Zaburzenia czynności wątroby

Enzym metabolizujący remimazolam (karboksyloesteraza 1 [CES-1]) występuje przede wszystkim w wątrobie, a kolejne stadia zaburzeń czynności wątroby wpływają na klirens remimazolamu (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi (5 i 6 punktów w skali Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (od 7 do 9 punktów w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (od 10 do 15 punktów w skali Childa-Pugha; dane na podstawie zaledwie 3 pacjentów w badaniach klinicznych) efekt kliniczny może być silniejszy i dłużej trwający niż u zdrowych osób. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u tych pacjentów, ale należy zwrócić szczególną uwagę na rozłożenie w czasie kolejnych dawek i zachować ostrożność, zwiększając dawkę remimazolamu aż do osiągnięcia efektu (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności remimazolamu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do ˂18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podania

Podanie dożylne. Przed użyciem remimazolamu należy go poddać rekonstytucji w roztworze chlorku sodu (0,9%) do wstrzykiwań.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem oraz podawania z innymi płynami — patrz punkt 6.6.

Remimazolam może być podawany wyłącznie w szpitalach lub odpowiednio wyposażonych placówkach ambulatoryjnych przez lekarzy doświadczonych w znieczulaniu.

Czynność krążeniową i oddechową pacjenta należy stale monitorować (np. za pomocą elektrokardiografii [EKG], pulsoksymetrii). Sprzęt do udrożnienia dróg oddechowych i wentylacji i innych rodzajów resuscytacji musi być natychmiast dostępny (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Dawka produktu Byfavo powinna zostać indywidualnie oparta na odpowiedzi pacjenta i zastosowanej premedykacji.

W skojarzeniu z produktem Byfavo zazwyczaj podaje się dodatkowe opioidowe produkty znieczulające.

Indukcja znieczulenia

Prędkość infuzji remimazolamu należy ustawić na 6 mg/min. i odmierzać zgodnie z odpowiedzią pacjenta, dopóki oznaki kliniczne nie wskażą początku działania znieczulenia oraz, w razie potrzeby, można ją zwiększyć do 12 mg/min.

Większość dorosłych pacjentów będzie wymagać podania 10–40 mg produktu Byfavo.

Utrzymanie znieczulenia

Znieczulenie utrzymuje się poprzez podawanie remimazolamu w infuzji ciągłej.

Zalecaną dawką początkową do utrzymania znieczulenia jest 1 mg/min remimazolamu w przedziale 0,1–2,5 mg/min na podstawie osądu klinicznego w celu utrzymania znieczulenia na zadowalającym poziomie.

W celu utrzymania znieczulenia w trakcie infuzji, można podać dodatkowe bolusy 6 mg w ciągu jednej minuty zgodnie z wymaganiami klinicznymi. W ciągu 60 min można podać maksymalnie trzy (3) bolusy w odstępie co najmniej 5 min.

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku, pacjenci w grupie III–IV według klasyfikacji Statusu Fizycznego Amerykańskiego Towarzystwa Anestezjologicznego (ASA-PS) i pacjenci o masie ciała <50 kg

Pacjenci w podeszłym wieku i pacjenci w grupie III–IV według ASA-PS mogą być podatniejsi na działanie produktów leczniczych wykazujących działanie znieczulające. Przed podaniem remimazolamu szczególne znaczenie ma zatem uważna ocena stanu ogólnego pacjentów w wieku ≥65 lat i (lub) należących do grupy III–IV według ASA-PS, zwłaszcza tych o niskiej masie ciała (<50 kg), aby podjąć właściwą decyzję dotyczącą indywidualnego dostosowania dawki u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć podanie niższej dawki początkowej w ramach wskazanego zakresu.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku zaburzeń czynności nerek dowolnego stopnia (w tym u pacjentów ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego [GFR] <15 ml/min).

Zaburzenia czynności wątroby

Enzym metabolizujący remimazolam (karboksyloesteraza 1 [CES-1]) występuje przede wszystkim w wątrobie, a kolejne stadia zaburzeń czynności wątroby wpływają na klirens remimazolamu (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi (5 i 6 punktów w skali Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (od 7 do 9 punktów w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (od 10 do 15 punktów w skali Childa-Pugha; dane na podstawie zaledwie 3 pacjentów w badaniach klinicznych) efekt kliniczny może być silniejszy i dłużej trwający niż u zdrowych osób. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u tych pacjentów, ale należy zwrócić szczególną uwagę na rozłożenie w czasie kolejnych dawek i zachować ostrożność, zwiększając dawkę remimazolamu aż do osiągnięcia efektu (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności remimazolamu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do ˂18 lat. Dane nie są dostępne.

Inne grupy pacjentów

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności remimazolamu u pacjentów poddawanych operacjom na otwartym mózgu oraz u pacjentów z wcześniej występującymi zaburzeniami poznawczymi. Dane nie są dostępne.

Sposób podania

Podanie dożylne. Przed użyciem remimazolamu należy go poddać rekonstytucji i rozcieńczeniu w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem oraz podawania z innymi płynami — patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną, inne benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Niestabilna miastenia.

Działania niepożądane o podłożu krążeniowo-oddechowym

W związku ze stosowaniem remimazolamu zgłaszano działania niepożądane o podłożu krążeniowo- oddechowym, w tym depresję oddechową, bradykardię i niedociśnienie tętnicze. Podawanie remimazolamu może wiązać się z przejściowym wzrostem częstości akcji serca (od 10 do 20 uderzeń na minutę), który pojawia się już 30 sekund po rozpoczęciu dawkowania (co odpowiada osiągnięciu maksymalnego stężenia remimazolamu) i ustępuje w ciągu około 30 minut po zakończeniu podawania. Temu wzrostowi częstości akcji serca towarzyszy spadek ciśnienia tętniczego, co może zaburzać korekcję odstępu QT względem rytmu serca i przekładać się na niewielkie wydłużenie QTcF w pierwszych kilku minutach po podaniu.

Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat), pacjentów z zaburzeniami czynności oddechowej lub czynności serca oraz pacjentów o gorszym ogólnym stanie zdrowia (patrz punkt 4.2).

Jednoczesne stosowanie opioidów

Jednoczesne zastosowanie remimazolamu i opioidów może wywołać głęboką sedację, depresję oddechową, śpiączkę i zgon. Zaleca się ostrożność w przypadku pacjentów stosujących opioidy od dłuższego czasu; nie należy oczekiwać, że działanie to ulegnie złagodzeniu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie alkoholu i (lub) produktów działających hamująco na OUN

Należy unikać jednoczesnego stosowania remimazolamu z alkoholem lub produktami działającymi hamująco na OUN. Nie należy spożywać alkoholu na 24 godziny przed podaniem remimazolamu.

Takie jednoczesne stosowanie może nasilić kliniczne działanie remimazolamu, w tym prowadzić do silnej sedacji lub istotnej klinicznie depresji oddechowej (patrz punkt 4.5).

Przewlekłe stosowanie produktów działających hamująco na OUN

Pacjenci otrzymujący przewlekłe leczenie benzodiazepinami (np. w terapii bezsenności lub zaburzeń lękowych) mogą wykształcić tolerancję na sedacyjne działanie remimazolamu. Może być wówczas konieczna większa łączna dawka remimazolamu, aby osiągnąć odpowiedni poziom sedacji. Zaleca się przestrzeganie schematu dostosowania dawki opisanego w punkcie 4.2 i jej zwiększanie w zależności od odpowiedzi pacjenta aż do uzyskania pożądanej głębokości sedacji (patrz punkt 4.5).

Monitorowanie

Remimazolam powinien być podawany wyłącznie przez fachowy personel medyczny, doświadczony w podawaniu produktów wykazujących działanie sedacyjne i niezaangażowany w przeprowadzenie zabiegu, w warunkach pełnej dostępności sprzętu monitorującego i wspomagającego czynność oddechową oraz krążenie. Personel odpowiedzialny za podanie leku musi być odpowiednio wyszkolony w zakresie rozpoznawania spodziewanych działań niepożądanych i postępowania w przypadku ich wystąpienia, w tym w zakresie resuscytacji krążeniowo-oddechowej (patrz punkt 4.2).

Pacjentów należy uważnie monitorować w trakcie zabiegu i po nim pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów depresji oddechowej oraz sedacji. Lekarz powinien także mieć na uwadze typowy czas, który jest potrzebny na ustąpienie działania remimazolamu i stosowanych jednocześnie opioidów, stwierdzony w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) i mogący się różnić w zależności od pacjenta. Pacjentów należy uważnie monitorować, dopóki fachowy personel medyczny nie uzna, że odzyskali oni sprawność w wystarczającym stopniu.

Amnezja

Remimazolam może wywoływać amnezję następczą. Przedłużająca się amnezja może stwarzać problemy u pacjentów ambulatoryjnych, którzy mają zostać wypisani po zabiegu. Po otrzymaniu remimazolamu pacjenci powinni zostać zbadani i wypisani ze szpitala lub gabinetu lekarskiego przez swojego lekarza z odpowiednimi zaleceniami oraz wsparciem.

Zaburzenia czynności wątroby

Działanie kliniczne może być silniejsze i dłuższe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby z uwagi na zmniejszenie klirensu (patrz punkt 5.2). Należy zwrócić szczególną uwagę na rozłożenie w czasie podania kolejnych dawek (patrz punkt 4.2). Tacy pacjenci mogą być podatniejsi na depresję oddechową (patrz punkt 4.8).

Miastenia

Należy zachować szczególną ostrożność przy podawaniu remimazolamu pacjentowi z miastenią (patrz punkt 4.3).

Nadużywanie produktów odurzających i uzależnienie fizyczne

Stosowanie remimazolamu może prowadzić do jego nadużywania i fizycznego uzależnienia się od niego. Należy to wziąć pod uwagę, przepisując lub podając remimazolam, jeśli istnieje obawa co do zwiększonego ryzyka niewłaściwego stosowania lub nadużywania.

Substancje pomocnicze

Dekstran

Produkt leczniczy zawiera 79,13 mg dekstranu 40 do wstrzykiwań w każdej fiolce. Dekstrany mogą u niektórych pacjentów wywoływać reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne.

Działania niepożądane o podłożu krążeniowo-oddechowym

W związku ze stosowaniem remimazolamu zgłaszano działania niepożądane o podłożu krążeniowo- oddechowym, w tym depresję oddechową, bradykardię i niedociśnienie tętnicze. Podawanie remimazolamu może wiązać się z przejściowym wzrostem częstości akcji serca (od 10 do 20 uderzeń na minutę), który pojawia się już 30 sekund po rozpoczęciu dawkowania. Temu wzrostowi częstości akcji serca towarzyszy spadek ciśnienia tętniczego, co może zaburzać korekcję odstępu QT względem rytmu serca i przekładać się na niewielkie wydłużenie QTcF w pierwszych kilku minutach po podaniu.

Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat), pacjentów z zaburzeniami czynności oddechowej lub czynności serca oraz pacjentów o gorszym ogólnym stanie zdrowia (patrz punkt 4.2).

Jednoczesne stosowanie opioidów

Jednoczesne zastosowanie remimazolamu i opioidów może wywołać depresję oddechową, śpiączkę i zgon. Zaleca się ostrożność w przypadku pacjentów stosujących opioidy od dłuższego czasu; nie należy oczekiwać, że działanie to ulegnie złagodzeniu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie alkoholu i (lub) produktów działających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy (OUN)

Należy unikać jednoczesnego stosowania remimazolamu z alkoholem lub produktami działającymi hamująco na OUN. Nie należy spożywać alkoholu na 24 godziny przed podaniem remimazolamu.

Takie jednoczesne stosowanie może nasilić kliniczne działanie remimazolamu, w tym prowadzić do silnej sedacji lub istotnej klinicznie depresji oddechowej (patrz punkt 4.5).

Przewlekłe stosowanie produktów działających hamująco na OUN

Pacjenci otrzymujący przewlekłe leczenie benzodiazepinami (np. w terapii bezsenności lub zaburzeń lękowych) mogą wykształcić tolerancję na sedacyjne i nasenne działanie remimazolamu. Może być wówczas konieczna większa łączna dawka remimazolamu, aby osiągnąć odpowiedni poziom znieczulenia. Podobny efekt obserwuje się również w przypadku innych produktów działających hamująco na OUN. Zaleca się przestrzeganie schematu dostosowania dawki opisanego w punkcie 4.2 i jej zwiększanie w zależności od odpowiedzi pacjenta aż do uzyskania pożądanej głębokości znieczulenia (patrz punk 4.5).

Monitorowanie

Remimazolam powinien być podawany wyłącznie przez fachowy personel medyczny, przeszkolony w podawaniu produktów wykazujących działanie znieczulające, w warunkach pełnej dostępności sprzętu

monitorującego i wspomagającego czynność oddechową oraz krążenie. Personel odpowiedzialny za podanie leku musi być odpowiednio wyszkolony w zakresie rozpoznawania spodziewanych działań niepożądanych i postępowania w przypadku ich wystąpienia, w tym w zakresie resuscytacji krążeniowo-oddechowej (patrz punkt 4.2). Lekarz powinien także mieć na uwadze typowy czas, który jest potrzebny na ustąpienie działania remimazolamu i stosowanych jednocześnie opioidów, stwierdzony w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) i mogący się różnić w zależności od pacjenta.

Pacjentów należy uważnie monitorować, dopóki fachowy personel medyczny nie uzna, że odzyskali oni sprawność w wystarczającym stopniu.

Amnezja

Remimazolam może wywoływać amnezję następczą. Przedłużająca się amnezja może stwarzać problemy u pacjentów ambulatoryjnych, którzy mają zostać wypisani po zabiegu. Po otrzymaniu remimazolamu pacjenci powinni zostać zbadani i wypisani ze szpitala lub gabinetu lekarskiego przez swojego lekarza z odpowiednimi zaleceniami oraz wsparciem.

Zaburzenia czynności wątroby

Działanie kliniczne może być silniejsze i dłuższe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby z uwagi na zmniejszenie klirensu (patrz punkt 5.2). Tacy pacjenci mogą być podatniejsi na depresję oddechową (patrz punkt 4.8).

Miastenia

Należy zachować szczególną ostrożność przy podawaniu remimazolamu pacjentowi z miastenią (patrz punkt 4.3).

Nadużywanie produktów odurzających i uzależnienie fizyczne

Stosowanie remimazolamu może prowadzić do jego nadużywania i fizycznego uzależnienia się od niego. Należy to wziąć pod uwagę, przepisując lub podając remimazolam, jeśli istnieje obawa co do zwiększonego ryzyka niewłaściwego stosowania lub nadużywania.

Majaczenie

Pooperacyjne majaczenie i powiązane zdarzenia neuropsychiatryczne występują ze zgłaszaną częstością od 4 do 53,3% według różnych opublikowanych badań z zastosowaniem produktów sedacyjnych i znieczulających stosowanych podczas operacji lub do głębokiej sedacji w intensywnej opiece medycznej. Czynniki ryzyka obejmują między innymi podeszły wiek, występujące wcześniej zaburzenia poznawcze, długość i głębokość znieczulenia lub sedacji, zastosowanie wyższych dawek dłużej działających benzodiazepin, zaburzenia metaboliczme, takie jak cukrzyca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej, niedotlenienie, hiperkapnia, niedociśnienie lub zakażenia. Mimo iż nie jest jasne, czy remimazolam może sam wywoływać pooperacyjne majaczenie lub przyczyniać się do jego wystąpienia, należy zastosować najniższą skuteczną dawkę. W przypadku wystąpienia pooperacyjnego majaczenia, oprócz zastosowania odpowiedniego leczenia samego majaczenia, należy odpowiednio leczyć wszystkie występujące czynniki ryzyka. Pacjentów nie należy zwalniać przed pełnym powrotem funkcji poznawczych ze względu na potencjalne ryzyko związane na przykład z wypadkami.

Reakcje paradoksalne

Przy stosowaniu benzodiazepin zgłaszano reakcje paradoskalne takie jak pobudzenie, mimowolne ruchy (w tym drgawki toniczno-kloniczne lub drżenie mięśni), hiperaktywność, wrogość, reakcje złości, agresja, pobudzenie napadowe i ataki. Prawdopodobieństwo wystąpienia tych reakcji była większa u pacjentów w podeszłym wieku, przy zastosowaniu wysokich dawek i (lub) w przypadku szybkiego podania wstrzyknięcia.

Przedłużone działanie produktu leczniczego

Przedłużone działanie remimazolamu (sedacja, czas do powrotu orientacji) obserwowano po operacji u niektórych pacjentów po zakończeniu podawania ramimazolamu. Występowało to częściej u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku > 65 lat), u pacjentów w grupie III-IV według klasyfikacji ASA oraz u pacjentów otrzymujących wyższe dawki remimazolamu w ciągu ostatniej godziny znieczulenia (patrz punkt 4.8).

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera 198 mg dekstranu 40 do wstrzykiwań w każdej fiolce 50 mg. Dekstrany mogą u niektórych pacjentów wywoływać reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne.

Interakcje leku Byfavo z innymi lekami

Interakcje farmakokinetyczne

Remimazolam jest metabolizowany przez CES typu 1A. Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji. Dane pochodzące z badań in vitro podsumowano w punkcie 5.2.

Interakcje farmakodynamiczne

Nasilona sedacja przy zastosowaniu produktów działających hamująco na OUN i opioidów

Jednoczesne podawanie remimazolamu z opioidami i produktami działającymi hamująco na OUN, w tym z alkoholem, może doprowadzić do nasilenia sedacji i do depresji krążeniowo-oddechowej.

Można tu wymienić pochodne opioidów (stosowane jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub stosowane w terapii substytucyjnej), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny (stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne), barbiturany, propofol, ketaminę, etomidat, leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, starsze leki przeciwhistaminowe będące antagonistami receptora H1 oraz działające ośrodkowo przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze.

Jednoczesne zastosowanie remimazolamu i opioidów może wywołać głęboką sedację i depresję oddechową. Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania depresji oddechowej i głębokości sedacji (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Na 24 godziny przed podaniem remimazolamu nie należy spożywać alkoholu, ponieważ może on znacznie nasilić działanie sedacyjne remimazolamu (patrz punkt 4.4).

Interakcje farmakokinetyczne

Remimazolam jest metabolizowany przez CES typu 1A. Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji. Dane pochodzące z badań in vitro podsumowano w punkcie 5.2.

Interakcje farmakodynamiczne

Nasilona sedacja przy zastosowaniu produktów działających hamująco na OUN i opioidów

Jednoczesne podawanie remimazolamu z opioidami i produktami działającymi hamująco na OUN, w tym z alkoholem, może doprowadzić do nasilenia sedacji i do depresji krążeniowo-oddechowej.

Można tu wymienić pochodne opioidów (stosowane jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub stosowane w terapii substytucyjnej), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny (stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne), barbiturany, propofol, ketaminę, etomidat, leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, starsze leki przeciwhistaminowe będące antagonistami receptora H1 oraz działające ośrodkowo przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze.

Jednoczesne zastosowanie remimazolamu i opioidów może wywołać głęboką sedację i depresję oddechową. Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania depresji oddechowej i głębokości sedacji/zniezulenia (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Na 24 godziny przed podaniem remimazolamu nie należy spożywać alkoholu, ponieważ może on znacznie nasilić działanie sedacyjne remimazolamu (patrz punkt 4.4).

Ciąża

Brak jest danych lub istnieją ograniczone dane (dotyczące mniej niż 300 ciąż) odnośnie do stosowania remimazolamu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego działania pod względem toksyczności reprodukcyjnej (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności nie zaleca się stosowania produktu Byfavo w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy remimazolam i jego główny metabolit (CNS7054) są wydalane do mleka ludzkiego. Dostępne dane toksykologiczne z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie remimazolamu i CNS7054 do mleka (szczegóły — patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt, dlatego nie zaleca się stosowania remimazolamu u matek karmiących. W przypadku konieczności zastosowania remimazolamu zaleca się przerwanie karmienia na 24 godziny po podaniu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy remimazolam i jego główny metabolit (CNS7054) są wydalane do mleka ludzkiego. Dostępne dane toksykologiczne z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie remimazolamu i CNS7054 do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt, dlatego nie zaleca się stosowania remimazolamu u matek karmiących. W przypadku konieczności zastosowania remimazolamu zaleca się przerwanie karmienia na 24 godziny po zakończeniu podawania.

Remimazolam wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przed podaniem remimazolamu pacjenta należy ostrzec, aby nie prowadził pojazdu ani nie obsługiwał maszyn do momentu całkowitego ustąpienia działania leku. Decyzję, kiedy pacjent może zostać wypisany do domu lub powrócić do normalnych czynności, powinien podejmować lekarz na podstawie danych dotyczących czasu ustąpienia działania leku, pochodzących z kluczowych badań klinicznych (patrz punkt 5.1). Przy wypisie do domu pacjent powinien otrzymać odpowiednie zalecenia i wsparcie (patrz punkt 4.4).

Remimazolam wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przed podaniem remimazolamu pacjenta należy ostrzec, aby nie prowadził pojazdu ani nie obsługiwał maszyn do momentu całkowitego ustąpienia działania leku. Decyzję, kiedy pacjent może zostać wypisany do domu lub powrócić do normalnych czynności, powinien podejmować lekarz. Przy wypisie do domu pacjent powinien otrzymać odpowiednie zalecenia i wsparcie (patrz punkt 4.4).

Objawy

Objawy przedawkowania remimazolamu mają zazwyczaj postać nasilenia jego działania farmakologicznego i może im towarzyszyć jeden lub więcej spośród następujących objawów

przedmiotowych i podmiotowych: zawroty głowy, splątanie, senność, zaburzenia ostrości wzroku lub oczopląs, pobudzenie, osłabienie, niedociśnienie tętnicze, bradykardia, depresja oddechowa i śpiączka.

Postępowanie w przypadkach przedawkowania

Parametry życiowe pacjenta należy monitorować i włączyć odpowiednie leczenie wspomagające w zależności od stanu klinicznego pacjenta, w tym zapewnić drożność dróg oddechowych, odpowiednią wentylację i założyć odpowiedni dostęp dożylny. W szczególności pacjenci mogą wymagać leczenia objawowego dotyczącego działań niepożądanych ze strony układu krążeniowo-oddechowego lub OUN.

Flumazenil, swoisty antagonista receptora benzodiazepinowego, jest wskazany do podawania w celu całkowitego lub częściowego odwrócenia działania sedacyjnego benzodiazepin i może być stosowany w przypadku stwierdzenia lub podejrzenia przedawkowania remimazolamu.

Flumazenil stanowi lek wspomagający i nie zastępuje odpowiedniego postępowania w przypadku przedawkowania benzodiazepin. Flumazenil znosi jedynie działanie benzodiazepin, ale nie innych podawanych jednocześnie produktów leczniczych, np. opioidów.

Przez odpowiedni czas po podaniu flumazenilu pacjentów należy monitorować pod kątem nawrotu sedacji, depresji oddechowej i innych resztkowych działań benzodiazepin. Ponieważ jednak okres półtrwania flumazenilu w fazie eliminacji jest podobny jak w przypadku remimazolamu, ryzyko nawrotu sedacji po podaniu flumazenilu jest niskie.

Objawy

Objawy przedawkowania remimazolamu mają zazwyczaj postać nasilenia jego działania farmakologicznego i może im towarzyszyć jeden lub więcej spośród następujących objawów przedmiotowych: niedociśnienie tętnicze, bradykardia i depresja oddechowa.

Postępowanie w przypadkach przedawkowania

Parametry życiowe pacjenta należy monitorować i włączyć odpowiednie leczenie wspomagające w zależności od stanu klinicznego pacjenta, w tym zapewnić drożność dróg oddechowych, odpowiednią wentylację i założyć odpowiedni dostęp dożylny. W szczególności pacjenci mogą wymagać leczenia objawowego dotyczącego działań niepożądanych ze strony układu krążeniowo-oddechowego lub OUN.

Flumazenil, swoisty antagonista receptora benzodiazepinowego, jest wskazany do podawania w celu całkowitego lub częściowego odwrócenia działania sedacyjnego benzodiazepin i może być stosowany w przypadku stwierdzenia lub podejrzenia przedawkowania remimazolamu.

Flumazenil stanowi lek wspomagający i nie zastępuje odpowiedniego postępowania w przypadku przedawkowania benzodiazepin. Flumazenil znosi jedynie działanie benzodiazepin, ale nie innych podawanych jednocześnie produktów leczniczych, np. opioidów.

Przez odpowiedni czas po podaniu flumazenilu pacjentów należy monitorować pod kątem nawrotu sedacji, depresji oddechowej i innych resztkowych działań benzodiazepin. Ponieważ jednak okres półtrwania flumazenilu w fazie eliminacji jest podobny jak w przypadku remimazolamu, ryzyko nawrotu sedacji po podaniu flumazenilu jest niskie.

Mechanizm działania

Remimazolam to bardzo krótko działający benzodiazepinowy lek o działaniu sedacyjnym. Działanie remimazolamu na OUN zależy od podanej dożylnie dawki oraz od ewentualnej obecności innych produktów leczniczych. Remimazolam przyłącza się z dużym powinowactwem do miejsc wiążących benzodiazepiny w receptorach kwasu γ-aminomasłowego typu A [GABA A ], natomiast jego metabolit w postaci pochodnej kwasu karboksylowego (CNS7054) wykazuje około 300 razy mniejsze powinowactwo wobec tych receptorów. Remimazolam nie wykazuje wyraźnej selektywności w stosunku do podtypów receptorów GABA A .

Mechanizm działania

Remimazolam to bardzo krótko działający benzodiazepinowy lek o działaniu sedacyjnym/nasennym.

Działanie remimazolamu na OUN zależy od podanej dożylnie dawki oraz od ewentualnej obecności innych produktów leczniczych. Remimazolam przyłącza się z dużym powinowactwem do miejsc wiążących benzodiazepiny w receptorach kwasu γ-aminomasłowego typu A [GABA A ], natomiast jego metabolit w postaci pochodnej kwasu karboksylowego (CNS7054) wykazuje około 300 razy mniejsze powinowactwo wobec tych receptorów. Remimazolam nie wykazuje wyraźnej selektywności w stosunku do podtypów receptorów GABA A .

Dekstran 40 do wstrzykiwań

Laktoza jednowodna

Kwas chlorowodorowy (do regulacji pH)

Sodu wodorotlenek (do regulacji pH)

Niezgodności pomiędzy produktem Byfavo a podawanymi jednocześnie roztworami mogą wywołać wytrącanie substancji i (lub) mętnienie, co z kolei może spowodować okluzję miejsca dostępu naczyniowego. Produkt Byfavo wykazuje niezgodność z roztworem Ringera z mleczanami (zwanym również złożonym roztworem mleczanu sodu lub roztworem Hartmanna), octanowym roztworem Ringera oraz wodorowęglanowym roztworem Ringera do infuzji a także innymi roztworami zasadowymi, ponieważ rozpuszczalność produktu jest niska przy pH równym 4 lub wyższym.

Nie mieszać ani nie podawać tego produktu leczniczego jednocześnie i za pomocą tego samego przewodu infuzyjnego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Nieotwarte fiolki

4 lata

Stabilność po rekonstytucji

Produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze od 20°C do 25°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się natychmiastowe zużycie produktu, chyba że metoda otwierania/rekonstytucji/rozcieńczania eliminuje ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za przestrzeganie odpowiedniego czasu i warunków przechowywania odpowiada użytkownik.

Nieotwarte fiolki

4 lata

Stabilność po rekonstytucji

Produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze od 20°C do 25°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się natychmiastowe zużycie produktu, chyba że metoda otwierania/rekonstytucji eliminuje ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za przestrzeganie odpowiedniego czasu i warunków przechowywania odpowiada użytkownik.

Nie ma specjalnych wymagań dotyczących temperatury przechowywania tego produktu leczniczego.

Należy przechowywać fiolki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji — patrz punkt 6.3.

MM/RRRR

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.