Carmustine Accordpharma

Karmustyna jest wskazana do stosowania u dorosłych w zwalczaniu następujących nowotworów złośliwych w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub innymi środkami

leczniczymi (radioterapia, zabieg chirurgiczny):

• Guzy mózgu (glejak wielopostaciowy, glejaki pnia mózgu, rdzeniak zarodkowy, gwiaździak i wyściółczak), przerzuty do mózgu
• Terapia II rzutu chłoniaka nieziarniczego i choroby Hodgkina
• Nowotwory przewodu pokarmowego,
• Czerniak złośliwy w połączeniu z innymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi
• Jako leczenie kondycjonujące przed autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego w złośliwych chorobach hematologicznych (choroba Hodgkina/chłoniak nieziarniczy)

Carmustine Accordpharma, 50 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Każda fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 50 mg karmustyny.

Carmustine Accordpharma, 300 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Każda fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 300 mg karmustyny.

Po rekonstytucji i rozcieńczeniu (patrz punkt 6.6) 1 ml roztworu zawiera 3,3 mg karmustyny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Carmustine Accordpharma, 50 mg: Każda fiolka rozpuszczalnika zawiera 3 ml etanolu bezwodnego (co

odpowiada 2,37 g).

Carmustine Accordpharma, 300 mg: Każda fiolka rozpuszczalnika zawiera 9 ml etanolu bezwodnego (co odpowiada 7,11 g).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji.

Proszek: bladożółte suche płatki lub suchy proszek.

Rozpuszczalnik: klarowny, bezbarwny roztwór.

pH i osmolarność rozcieńczonych gotowych do użycia roztworów do infuzji wynoszą:

pH: 3,2 do 7,0 [w przypadku rozcieńczenia w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub w roztworze glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 5%].

Osmolalność: 340 do 400 mOsmol/l [w przypadku rozcieńczenia w roztworze glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%) lub w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%)].

Produkt leczniczy Carmustine Accordpharma powinien być podawany tylko przez specjalistów mających doświadczenie w prowadzeniu chemioterapii i pod odpowiednim nadzorem medycznym.

Dawkowanie

Dawki początkowe

Zalecana dawka produktu leczniczego Carmustine Accorpharma stosowanego w monoterapii u pacjentów wcześniej nieleczonych wynosi od 150 do 200 mg/m 2 dożylnie co 6 tygodni. Lek można podawać w dawce pojedynczej lub można podzielić go na podawane codziennie wlewy w dawkach 75 do 100 mg/m 2 w dwóch kolejnych dniach.

Gdy produkt leczniczy Carmustine Accordpharma stosuje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu mielosupresyjnym lub u pacjentów, u których zmniejszona jest rezerwa szpikowa, dawki należy dostosować odpowiednio do profilu hematologicznego pacjenta, jak przedstawiono poniżej.

Monitorowanie i kolejne dawki

Kolejny kurs leczenia produktem leczniczym Carmustine Accordpharma można podać dopiero wówczas, gdy parametry morfologii krwi powrócą od akceptowalnego poziomu (liczba płytek krwi powyżej 100 000/mm 3 , leukocytów powyżej 4000/mm 3 ), co zwykle następuje w ciągu sześciu tygodni. Morfologię krwi należy często kontrolować, a ponownego kursu leczenia nie należy podawać przed upływem sześciu tygodni ze względu na możliwość wystąpienia opóźnionej toksyczności hematologicznej.

Po podaniu wstępnej dawki kolejne dawki należy dostosować do odpowiedzi hematologicznej pacjenta na poprzednią dawkę, zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi o działaniu mielosupresyjnym. Sugeruje się następujący orientacyjny schemat dostosowywania dawek:

Tabela 1

W przypadkach, gdy najniższa wartość po podaniu wstępnej dawki nie znajduje się w tym samym wierszu dla leukocytów i płytek krwi (np. liczba leukocytów >4 000 i płytek krwi <25 000), wówczas należy stosować wartość odpowiadającą najniższej wartości procentowej poprzedniej dawki (np. liczba płytek krwi <25 000 – należy zastosować maksymalnie 50% poprzedniej dawki).

Nie ma ograniczeń co do okresu stosowania leczenia karmustyną. W przypadku, gdy nowotwór pozostaje nieuleczalny lub pojawiają się ciężkie lub nietolerowane działania niepożądane, leczenie karmustyną należy przerwać.

Leczenie kondycjonujące przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego

Carmustine Accordpharma podawana jest dożylnie w dawce 300-600 mg/m 2 w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami pacjentom ze złośliwą chorobą hematologiczną, przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Karmustyny nie należy podawać dzieciom ani młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.3).

Osoby w podeszłym wieku

Zasadniczo u pacjentów w podeszłym wieku dawki należy dobierać ostrożnie, a w szczególności należy rozpoczynać podawanie leku od dolnego końca zakresu dawek, ze względu na większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca; ponadto należy brać pod uwagę choroby współistniejące oraz stosowane leczenie innymi produktami leczniczymi. Ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo zaburzeń czynności nerek, należy zachować ostrożność przy doborze dawki i kontrolować współczynnik filtracji kłębuszkowej, jak też odpowiednio zmniejszyć dawkę.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkę produktu leczniczego Carmustine Accordpharma należy zmniejszyć w przypadku stwierdzenia zmniejszonej wartości współczynnika filtracji kłębuszkowej.

Sposób podawania

Do podawania dożylnego po rekonstytucji i dodatkowym rozcieńczeniu.

Odtwarzając proszek za pomocą dostarczonego rozpuszczalnika należy przygotować roztwór dodając dodatkowo sterylną wodę do wstrzykiwań. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu zgodnie z zaleceniami uzyskuje się klarowny, bezbarwny do żółtawego roztwór podstawowy, który należy dodatkowo rozcieńczyć w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub w roztworze glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%).

Otrzymany gotowy do użycia roztwór do infuzji należy niezwłocznie podać w dożylnym wlewie kroplowym, w okresie jednej do dwóch godzin, chroniąc go przed światłem. Czas trwania infuzji nie powinien być krótszy niż jedna godzina – w przeciwnym razie może wystąpić pieczenie i ból w miejscu podawania leku. Podczas podawania leku należy kontrolować miejsce wlewu dożylnego.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem znajduje się w punkcie 6.6.

• Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne pochodne nitrozomocznika lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Ciężka depresja szpiku kostnego.
• Ciężkie (schyłkowe) zaburzenia czynności nerek.
• Dzieci i młodzież.
• Karmienie piersią.

Zaobserwowano toksyczność płucną z naciekami płucnymi i (lub) włóknieniem płuc, występującą z częstością do 30%. Zaburzenie to może wystąpić w ciągu 3 lat od podania leczenia i wydaje się, że jest ono zależne od dawki, przy czym dawka skumulowana wynosząca 1200-1500 mg/m 2 pc. wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zwłóknienia płuc. Do czynników ryzyka należą: palenie tytoniu, choroby układu oddechowego, występujące już wcześniej nieprawidłowości w badaniach radiologicznych, sekwencyjne lub jednoczasowe napromienianie klatki piersiowej oraz równoczesne stosowanie innych leków, które mogą powodować uszkodzenie płuc. Należy wykonać wyjściowe badania czynności płuc i badanie rentgenowskie klatki piersiowej, a następnie należy często powtarzać badania czynności płuc w trakcie leczenia. Na szczególne ryzyko narażeni są pacjenci z wartością wyjściową natężonej pojemności życiowej (ang. forced vital capacity, FVC) lub pojemności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (ang. carbon monoxide diffusing capacity, DLCO) poniżej 70%.

Zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia toksyczności płucnych po zastosowaniu leczenia schematami kondycjonującymi oraz po przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego u kobiet.

Dotychczas zwiększone ryzyko opisywano dla samego leczenia, w tym dla schematów kondycjonujących bez karmustyny [np. naświetlanie całego ciała (TBI) lub busulfan-cyklofosfamid] lub z karmustyną (chemioterapia BEAM: karmustyna, etopozyd, cytarabina i melfalan lub CBV: cykofosfamid, karmustyna i etopozyd).

Wykazano, że leczenie wysokimi dawkami karmustyny (zwłaszcza 600 mg/m 2 pc.) przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego zwiększa ryzyko wystąpienia i nasilenia toksyczności płucnych. W związku z tym, u pacjentów z innym ryzykiem wystąpienia toksyczności płucnych, stosowanie karmustyny należy rozważyć w odniesieniu do ryzyka wynikającego z jej stosowania.

Po zastosowaniu leczenia wysokimi dawkami karmustyny wzrasta ryzyko wystąpienia i nasilenia zakażeń, toksycznego działania na serce, wątrobę, układ pokarmowy i nerki, chorób układu nerwowego oraz zaburzeń elektrolitowych (hipokaliemia, hipomagnezemia i hipofosfatemia)

Pacjenci z chorobami towarzyszącymi i większym stadium zaawansowania choroby są narażeni na wyższe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Należy to uwzględnić zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku.

Czynność wątroby i nerek należy również skontrolować przed rozpoczęciem leczenia, a następnie regularnie monitorować w trakcie leczenia (patrz punkt 4.8).

Neutropeniczne zapalenie jelit może wystąpić jako działanie niepożądane związane z terapią po zastosowaniu leczenia chemioterapeutykami.

Karmustyna wykazuje działanie rakotwórcze u szczurów i myszy w dawkach mniejszych niż dawka zalecana dla ludzi na podstawie powierzchni ciała (patrz punkt 5.3).

Toksyczny wpływ na szpik kostny jest częstym i ciężkim działaniem niepożądanym karmustyny. Należy często wykonywać badanie morfologii krwi przez co najmniej sześć tygodni po podaniu dawki leku.

W przypadku zmniejszonej liczby krążących płytek krwi, leukocytów lub erytrocytów, w wyniku wcześniejszej chemioterapii lub z innego powodu, dawkę należy odpowiednio dostosować, patrz Tabela 1 w punkcie 4.2.Czynność wątroby, nerek i płuc należy regularnie kontrolować podczas leczenia (patrz punkt 4.8). Dawek wielokrotnych produktu leczniczego Carmustine Accordpharma nie należy podawać częściej niż co sześć tygodni. Toksyczny wpływ karmustyny na szpik kostny ma charakter kumulatywny, w związku z czym należy rozważyć dostosowanie dawki na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi (nadir) po podaniu poprzednich dawek (patrz punkt 4.2).

Bezpośrednie podawanie karmustyny do tętnicy szyjnej uważa się za eksperymentalne i może być związane z toksycznym działaniem na oczy.

Ostrzeżenie dotyczące substancji pomocniczych

Podanie dawki leku wynoszącej 600 mg/m 2 pc. osobie dorosłej o masie ciała 70 kg będzie skutkowało narażeniem na 365,66 mg/kg mc. etanolu, co może doprowadzić do zwiększenia stężenia alkoholu we krwi o około 60,94 mg/100 ml. Dla porównania, dla osoby dorosłej, która wypije kieliszek wina lub 500 ml piwa, stężenie alkoholu we krwi wyniesie 50 mg/100 ml. Jednoczesne podanie z lekami zawierającymi, np. glikol propylenowy lub etanol może doprowadzić do nagromadzenia etanolu oraz wystąpienia zdarzeń niepożądanych. Ponieważ lek ten jest zazwyczaj podawany powoli przez 1-2 godziny, działanie alkoholu może być ograniczone.

Fenytoina i deksametazon

W przypadku stosowania chemioterapeutyków jednocześnie z lekami przeciwpadaczkowymi należy oczekiwać zmniejszenia ich działania.

Cymetydyna

Jednoczesne stosowanie cymetydyny prowadzi do opóźnionego, znacznego, spodziewanego, zwiększonego działania toksycznego karmustyny (ze względu na zahamowanie metabolizmu karmustyny).

Digoksyna

Jednoczesne stosowanie z digoksyną prowadzi do opóźnionego, umiarkowanego, spodziewanego, zmniejszonego działania digoksyny (ze względu na zmniejszone wchłanianie digoksyny).

Melfalan

Jednoczesne stosowanie melfalanu prowadzi do zwiększonego ryzyka toksycznego działania na płuca.

Ciąża

Nie należy podawać karmustyny pacjentkom w ciąży. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tego leku w czasie ciąży i dlatego należy dokładnie rozważyć korzyści w zestawieniu z ryzykiem działań szkodliwych. Karmustyna wykazuje działanie embriotoksyczne u szczurów i królików oraz działanie teratogenne u szczurów, gdy jest podawana w dawkach równoważnych dawkom stosowanym u ludzi (patrz punkt 5.3). Jeżeli karmustyna jest stosowana w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania karmustyny, należy poinformować pacjentkę o możliwym ryzyku dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety powinny stosować skuteczną antykoncepcję, aby uniknąć zajścia w ciążę podczas leczenia i przez okres co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Mężczyznom należy zalecić stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych podczas leczenia karmustyną i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy karmustyna/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Karmustyna jest przeciwwskazana podczas karmienia piersią oraz przez siedem dni po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.3).

Karmustyna nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak wziąć pod uwagę możliwość, że ilość alkoholu zawarta w tych produktach leczniczych może ograniczać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Głównym objawem zatrucia jest supresja szpiku kostnego. Ponadto mogą wystąpić następujące poważne działania niepożądane: martwica wątroby, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie mózgu i rdzenia.

Nie jest dostępna swoista odtrutka.

Mechanizm działania

Karmustyna jest nieswoistym lekiem przeciwnowotworowym działającym na fazy cyklu komórkowego, który wywiera działanie cytotoksyczne na nowotwór w wielu mechanizmach. Jako środek alkilujący może ona alkilować reaktywne miejsca na nukleoproteinach, co zakłóca syntezę DNA i RNA oraz naprawę DNA. Jest w stanie tworzyć wiązania krzyżowe pomiędzy nićmi DNA, co uniemożliwia replikację i transkrypcję DNA. Wiadomo też, że karmustyna może karbamylować reszty lizynowe na białkach, powodując nieodwracalną inaktywację enzymów, w tym reduktazy glutationowej. Aktywność karbamylacyjna karmustyny jest ogólnie uważana za mniej znaczącą niż aktywność alkilująca w jej działaniu przeciwnowotworowym, jednak karbamylowanie może hamować procesy naprawy DNA.

Proszek

Brak substancji pomocniczych.

Rozpuszczalnik

Etanol bezwodny.

Roztwór dożylny jest niestabilny w pojemnikach z polichlorku winylu. Wszystkie tworzywa sztuczne wchodzące w kontakt z roztworem karmustyny przeznaczonym do infuzji (np. zestaw infuzyjny itp.) powinny być wykonane z polietylenu niezawierającego PCV; w przeciwnym razie należy używać pojemników szklanych.

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Nieotwarta fiolka

2 lata.

Po rekonstytucji (odtworzony roztwór podstawowy)

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność odtworzonego roztworu podstawowego przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C.

Po rozcieńczeniu (roztwór po rozcieńczeniu do infuzji)

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu po rozcieńczeniu do infuzji w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztworze glukozy do wstrzykiwań w końcowym stężeniu 0,2 mg/ml, jeśli przechowywany jest w szklanym lub polipropylenowym pojemniku przez 4 godziny w temperaturze od 20°C do 25°C oraz jest chroniony przed światłem. Roztwory te pozostaną również stabilne przez 24

godziny** w lodówce (2°C do 8°C) i przez kolejne 3 godziny w 20°C do 25°C, chronione przed światłem.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeśli metoda otwierania, rekonstytucji i rozcieńczania nie wyklucza ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania w trakcie użytkowania odpowiada użytkownik.

**24-godzinny czas przechowywania gotowego rozcieńczonego roztworu to całkowity czas, w którym karmustyna pozostaje w roztworze, w tym czas jego rekonstytucji przy użyciu etanolu i wody do wstrzykiwań.

Roztwór należy chronić przed światłem do czasu zakończenia podawania leku.

Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C-8°C).

Przechowywać fiolki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i dodatkowym rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

03.10.2025