Cyrdanax

Zapobieganie przewlekłym powikłaniom kardiotoksycznym spowodowanym przez doksorubicynę lub epirubicynę stosowaną u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi i (lub) z rakiem piersi z przerzutami, którzy otrzymali wcześniej skumulowaną dawkę doksorubicyny 300 mg/m 2 pc. lub skumulowaną dawkę epirubicyny 540 mg/m 2 pc., gdy konieczne jest dalsze leczenie antracyklinami.

1 ml sporządzonego roztworu do infuzji zawiera 20 mg deksrazoksanu (Dexrazoxanum) w postaci chlorowodorku.

Fiolka 250 mg zawiera 250 mg deksrazoksanu (w postaci chlorowodorku) do sporządzenia roztworu w 12,5 ml wody do wstrzykiwań.

Fiolka 500 mg zawiera 500 mg deksrazoksanu (w postaci chlorowodorku) do sporządzenia roztworu w 25 ml wody do wstrzykiwań.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania roztworu do infuzji.

Biały lub prawie biały liofilizowany proszek.

Dawkowanie

Produkt leczniczy Cyrdanax jest podawany w krótkotrwałym wlewie dożylnym (15-minutowym), na około 30 minut przed podaniem antracyklin, w dawce odpowiadającej 10-krotności dawki doksorubicyny lub 10-krotności dawki epirubicyny.

Zalecane jest podawanie produktu leczniczego Cyrdanax w dawce 500 mg/m 2 pc. podczas, gdy zwykle stosowany schemat dawkowania doksorubicyny wynosi 50 mg/m 2 pc. lub 600 mg/m 2 pc.

w powszechnie stosowanym schemacie dawkowania epirubicyny, wynoszącym 60 mg/m 2 pc.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Cyrdanax u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.3, 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 40 ml/min) dawka deksrazoksanu powinna być zmniejszona o 50% (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

Należy utrzymać proporcje dawek, np. jeśli dawka antracykliny jest zmniejszona, należy odpowiednio zmniejszyć dawkę deksrazoksanu.

Sposób podawania

Podanie dożylne.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Produkt leczniczy Cyrdanax jest przeciwwskazany u dzieci w wieku od 0 do 18 lat, u których planowane jest podawanie dawki skumulowanej doksorubicyny mniejszej niż 300 mg/m 2 pc. lub równoważnej dawki skumulowanej innej antracykliny (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Produkt leczniczy Cyrdanax jest również przeciwwskazany w następujących okolicznościach:

• Pacjenci z nadwrażliwością na deksrazoksan.
• Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
• Jednoczesne stosowanie szczepionek przeciw żółtej febrze (patrz punkt 4.5).

Mielosupresja

Istnieją doniesienia o mielosupresyjnym działaniu produktu leczniczego Cyrdanax, które może nasilać podobne działanie wywołane przez chemioterapię (patrz punkt 4.8). Wartość nadiru liczby komórek krwi może być mniejsza u pacjentów leczonych deksrazoksanem. W związku z tym konieczne jest monitorowanie parametrów hematologicznych. Leukopenia i małopłytkowość na ogół ustępują szybko po zakończeniu leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego Cyrdanax.

W przypadku wysokich dawek chemioterapii, kiedy dawka produktu leczniczego Cyrdanax przekracza 1000 mg/m 2 pc., działanie hamujące czynność szpiku może się znacząco nasilić.

Wtórne nowotwory złośliwe

Ze względu na cytotoksyczne działanie deksrazoksanu polegające na zahamowaniu aktywności topoizomerazy II, jednoczesne przyjmowanie deksrazoksanu i chemioterapii może powodować zwiększenie ryzyka wystąpienia wtórnych nowotworów złośliwych.

Pacjenci z chorobą nowotworową wykazują zwiększone ryzyko wystąpienia wtórnego nowotworu złośliwego, niezależnie od leczenia. Pacjenci, którzy otrzymywali leczenie onkologiczne, również wykazują zwiększone ryzyko rozwoju wtórnego nowotworu złośliwego.

Występowanie ostrej białaczki szpikowej (ang. Acute Myeloid Leukaemia -AML) zgłaszano niezbyt często u dorosłych pacjentów z rakiem piersi w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (patrz punkt 4.8).

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży zgłaszano występowanie wtórnych nowotworów złośliwych, w tym ostrej białaczki szpikowej (AML) i zespołu mielodysplastycznego (ang. Myelodysplastic syndrome - MDS), zarówno w grupie przyjmującej deksrazoksan jak i w grupie kontrolnej. Mimo, że liczba wtórnych nowotworów złośliwych była wyższa w grupie otrzymującej deksrazoksan, między grupami nie wystąpiła różnica statystyczna. Ogółem w dostępnych badaniach z udziałem dzieci i młodzieży częstość występowania wtórnych nowotworów złośliwych w grupie

przyjmującej deksrazoksan są podobne do częstości określonych dla właściwych populacji w innych badaniach (dane historyczne). Jednak długotrwałe skutki działania deksrazoksanu na rozwój wtórnych nowotworów złośliwych nie są znane i nie mogą być oszacowane na podstawie dostępnych danych.

W badaniach klinicznych zgłaszano rozwój wtórnych nowotworów złośliwych, w szczególności ostrej białaczki szpikowej (AML) i zespołu mielodysplastycznego (MDS) u dzieci i młodzieży z chłoniakiem Hodgkina (ziarnicą złośliwą) i ostrą białaczką limfoblastyczną, przyjmujących chemioterapię złożoną z kilku leków o działaniu cytotoksycznym (np. etopozyd, doksorubicyna, cyklofosfamid) (patrz punkt 4.8).

Wpływ na chemioterapię

Ponieważ zarówno deksrazoksan, jak i antracykliny są inhibitorami topoizomerazy, z uwagi na mechanizm działania istnieje prawdopodobieństwo, że deksrazoksan może wpływać na skuteczność leczenia przeciwnowotworowego antracyklinami. Jednak w większości badań przeprowadzonych na dorosłych nie zaobserwowano znaczącej różnicy w częstości odpowiedzi na leczenie i całkowitym czasie przeżycia pomiędzy grupami leczonymi deksrazoksanem i grupami kontrolnymi.

W jednym badaniu z udziałem pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi leczonych doksorubicyną i deksrazoksanem, w porównaniu z pacjentami leczonymi doksorubicyną i placebo, zaobserwowano znaczący spadek w odpowiedzi guza na leczenie. W tym badaniu częstość odpowiedzi na placebo określono jako wysoką (60,5%), co może stanowić czynnik przyczyniający się do wystąpienia zaobserwowanych różnic w odpowiedzi na leczenie. Pomimo różnic w odpowiedzi na leczenie nie zaobserwowano znaczącej różnicy w czasie do progresji choroby ani w całkowitym czasie przeżycia pomiędzy pacjentami, którzy w tym badaniu otrzymywali deksrazoksan lub placebo.

W żadnym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży nie zaobserwowano różnic w wynikach onkologicznych (przeżycie wolne od zdarzeń) pomiędzy grupami leczonymi deksrazoksanem i grupami leczonymi samą antracykliną.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Klirens deksrazoksanu i jego aktywnych metabolitów może być zmniejszony u pacjentów ze zmniejszonym klirensem kreatyniny (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ, u pacjentów leczonych produktem leczniczym Cyrdanax (patrz punkt 4.8) obserwowano czasami zaburzenia czynności wątroby, zaleca się rutynowe wykonywanie badań czynności wątroby przed oraz podczas podawania deksrazoksanu pacjentom, z zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie.

Pacjenci z zaburzeniami czynności serca

Podczas leczenia deksrazoksanem należy kontynuować standardowe monitorowanie czynności serca związane ze stosowanie doksorubicyny lub epirubicyny.

Nie ma danych pozwalających na stosowanie deksrazoksanu u pacjentów z przebytym zawałem serca w ciągu ostatnich 12 miesięcy, z istniejącą wcześniej niewydolnością serca (w tym kliniczną niewydolnością serca wtórną do, lub w następstwie, leczenia antracyklinami), nieustabilizowaną dusznicą bolesną lub z objawową zastawkową wadą serca.

Choroba zakrzepowo-zatorowa

Stosowanie deksrazoksanu w skojarzeniu z chemioterapią, może prowadzić do zwiększenia ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej (patrz punkt 4.8).

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Ponieważ deksrazoksan jest lekiem cytotoksycznym, mężczyźni i kobiety aktywni seksualnie powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia. Kobiety i mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia deksrazoksanem (patrz punkt 4.6).

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia)

Brak badań klinicznych porównujących skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania deksrazoksanu u pacjentów w podeszłym wieku, względem młodszych pacjentów. Zasadniczo należy jednak zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku, ze względu na częstsze stosowanie przez nich innych produktów leczniczych, częstsze występowanie współistniejących chorób oraz możliwe osłabienie czynności wątroby, nerek lub serca.

Reakcje anafilaktyczne

U pacjentów leczonych deksrazoksanem i antracyklinami obserwowano reakcje anafilaktyczne w tym obrzęk naczynioruchowy, reakcje skórne, skurcz oskrzeli, niewydolność oddechową, niedociśnienie tętnicze i utratę świadomości (patrz punkt 4.8). Przed podaniem leków należy wziąć pod uwagę wcześniejsze występowanie reakcji alergicznych na deksrazoksan (patrz punkt 4.3).

Produkt leczniczy Cyrdanax jest wydalany w postaci niezmienionej przez nerki i metabolizowany przez amidohydrolazę dihydropirymidyny (DHPaza) w wątrobie oraz nerkach do metabolitów z otwartym pierścieniem. Jednoczesne podawanie doksorubicyny (w dawce od 50 do 60 mg / m 2 pc.)

lub epirubicyny (w dawce od 60 do 100 mg / m 2 pc.) nie wykazało znaczącego wpływu na farmakokinetykę produktu leczniczego Cyrdanax.

W badaniach produkt leczniczy Cyrdanax nie miał wpływu na farmakokinetykę doksorubicyny.

Istnieją ograniczone dowody uzyskane w czasie badań sugerujące, że klirens epirubicyny może zwiększać się, w przypadku wcześniejszego podania deksrazoksanu, miało to miejsce w przypadku stosowania dużych dawek epirubicyny (w dawce od 120-135 mg / m 2 ).

Produkt leczniczy Cyrdanax może spowodować zwiększenie toksyczności hematologicznej wywołanej przez chemioterapię lub radioterapię i dlatego konieczne jest dokładne monitorowanie parametrów hematologicznych podczas dwóch pierwszych cykli leczenia (patrz punkt 4.4).

Nie należy mieszać produktu leczniczego Cyrdanax w jednej infuzji z innymi produktami leczniczymi.

Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie:

Szczepionka przeciw żółtej febrze: ryzyko wystąpienia uogólnionego odczynu poszczepiennego zagrażającego zgonem (patrz punkt 4.3).

Nie zalecane jednoczesne stosowanie:

Inne szczepionki zawierające żywe, atenuowane drobnoustroje: istnieje ryzyko uogólnionej choroby zagrażającej zgonem. Ryzyko jest zwiększone u osób z upośledzoną odpornością na skutek chorób zasadniczych. Jeżeli to możliwe, należy stosować inaktywowane szczepionki (poliomyelitis).

Fenytoina: produkty lecznicze o działaniu cytotoksycznym mogą zmniejszyć wchłanianie fenytoiny i prowadzić do zaostrzenia przebiegu drgawek. Deksrazoksan nie jest zalecany w połączeniu z fenytoiną.

Należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie:

Cyklosporyna, takrolimus: silne działanie immunosupresyjne oraz ryzyko choroby limfoproliferacyjnej.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych

Ciąża

Nie ma odpowiednich danych o stosowaniu deksrazoksanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały działanie embriotoksyczne i teratogenne (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Nie należy stosować produktu leczniczego Cyrdanax w okresie ciąży, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Zarówno kobiety, jak i mężczyźni w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży podczas leczenia. W przypadku kobiet i mężczyzn antykoncepcję należy kontynuować jeszcze przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Cyrdanax (patrz punkt 4.4).

Karmienie piersią

Nie ma badań na zwierzętach odnośnie przenikania substancji czynnej i (lub) jej metabolitów do mleka. Nie wiadomo czy u ludzi deksrazoksan i (lub) jego metabolity przenikają do mleka kobiecego.

Z uwagi na ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych u niemowląt narażonych na działanie produktu leczniczego Cyrdanax, podczas leczenia nim konieczne jest zaprzestanie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Produkt leczniczy Cyrdanax wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Pacjenci, u których w trakcie stosowania produktu leczniczego Cyrdanax wystąpi zmęczenie powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Przedmiotowe i podmiotowe objawy przedawkowania to leukopenia, małopłytkowość, nudności, wymioty, biegunka, reakcje skórne i łysienie. Nie istnieje specyficzne antidotum i należy prowadzić leczenie objawowe.

Leczenie powinno obejmować profilaktykę i leczenie zakażeń, utrzymywanie stężenia płynów i podtrzymywanie odżywiania.

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm kardioprotekcyjnego działania deksrazoskanu nie został całkowicie poznany, jednak na podstawie dostępnych danych zakłada się, że jest on taki jak opisano poniżej.

Zależna od dawki kardiotoksyczność antracyklin obserwowana podczas ich podawania, jest wynikiem stresu oksydacyjnego zależnych od żelaza wolnych rodników, powstających w wyniku działania antracyklin, na nieosłonięty mięsień sercowy. Deksrazoksan, analog EDTA (kwasu etylenodiaminotetraoctowego), jest hydrolizowany w komórkach serca do związku ICRF-198 z otwartym pierścieniem. Zarówno deksrazoksan (ICRF-187) jak i ICRF-198 mogą tworzyć kompleksy chelatowe z jonami metali. Powszechnie uważa się, że mogą one działać ochronnie na serce poprzez usuwanie jonów metali zapobiegając w ten sposób cyklowi utleniania i redukcji kompleksów Fe 3+ - antracykliny i powstawaniu reaktywnych rodników.

Brak.

Nie należy mieszać produktu leczniczego Cyrdanax w jednej infuzji z innymi produktami leczniczymi, niż wymienione w punkcie 6.6.

Przed otwarciem:

250 mg: 2 lata

500 mg: 4 lata

Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu:

Chemiczna i fizyczna stabilność zachowana jest w temperaturze 4ºC przez 8 godzin.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt powinien być zużyty natychmiast. Jeżeli nie jest zużyty natychmiast, za warunki i czas przechowania ponosi odpowiedzialność użytkownik - nie przechowywać dłużej niż 4 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC (w lodówce) bez dostępu światła.

Przed otwarciem fiolki: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Przechowywanie produktu leczniczego po rozpuszczeniu/rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.