Dacogen

Każda fiolka z proszkiem do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 50 mg decytabiny.

Po rekonstytucji w 10 ml wody do wstrzykiwań, każdy ml koncentratu roztworu zawiera 5 mg decytabiny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

każda fiolka zawiera 0,29 mmol sodu (E524).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji.

Biały lub prawie biały liofilizowany proszek.

Dacogen jest wskazany do leczenia pacjentów dorosłych z nowo rozpoznaną po raz pierwszy lub kolejny ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia, AML), zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), którzy nie kwalifikują się do standardowej indukcji chemioterapii.

Leczenie produktem Dacogen należy rozpoczynać pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapeutycznych produktów leczniczych.

Dawkowanie

W cyklu leczenia, produkt Dacogen podaje się w dawce 20 mg/m 2 powierzchni ciała we wlewie dożylnym w ciągu 1 godziny, powtarzanym codziennie przez 5 kolejnych dni (np. w sumie 5 dawek na cykl leczenia). Całkowita dawka dobowa nie może przekraczać 20 mg/m 2 , a całkowita dawka w cyklu leczenia nie może przekraczać 100 mg/m 2 . W razie pominięcia dawki należy wznowić leczenie tak szybko jak to możliwe. Cykl należy powtarzać co 4 tygodnie, w zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta i stwierdzanej toksyczności. Zaleca się, by pacjenci otrzymywali co najmniej 4 cykle; jednakże do uzyskania całkowitej lub częściowej remisji może być konieczne zastosowanie więcej niż 4 cykli. Leczenie można kontynuować tak długo, jak pacjent wykazuje odpowiedź, odnosi z niego korzyści lub wykazuje stablilizację, np. przy braku jawnej progresji.

Jeśli po 4 cyklach wartości hematologiczne u pacjenta (np. liczba płytek krwi lub bezwzględna liczba neutrofili) nie wróciły do poziomów przed leczeniem lub jeśli następuje progresja choroby (zwiększa się liczba blastocytów na obwodzie lub zmniejsza się liczba blastocytów w szpiku kostnym), można uznać pacjenta za niereagującego na leczenie i należy rozważyć alternatywne leczenie.

Nie zaleca się rutynowego zapobiegania nudnościom i wymiotom lecz można je stosować w razie potrzeby.

Postępowanie z mielosupresją i związanymi z nią powikłaniami

Supresja szpiku i zdarzenia niepożądane związane z mielosupresją (małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia i gorączka neutropeniczna) często występują u leczonych i nieleczonych pacjentów z ostrą białaczką szpikową. Powikłania mielosupresji obejmują zakażenia i krwawienie. Leczenie może być wstrzymane przez lekarza prowadzącego, jeśli u pacjenta stwierdza się powikłania związane z mielosupresją takie jak opisane poniżej:

• gorączka neutropeniczna (temperatura ≥ 38,5°C i bezwzględna liczba neutrofilów < 1000/µl);
• czynne wirusowe, bakteryjne lub grzybicze zakażenie (np. wymagające podawania dożylnych leków przeciwzakaźnych lub dodatkowej opieki);
• krwotoki (żołądkowo-jelitowy, moczowo-płciowy, płucny z liczbą płytek krwi < 25 000/µl lub jakikolwiek krwotok w ośrodkowym układzie nerwowym).

Leczenie produktem Dacogen można wznowić, gdy nastąpi poprawa tych stanów lub stabilizacja za pomocą odpowiedniego leczenia (terapia przeciwinfekcyjna, przetoczenia krwi lub stosowanie czynników wzrostu).

W badaniach klinicznych, u około jednej trzeciej pacjentów otrzymujących produkt Dacogen, konieczne było opóźnienie podania dawki. Nie zaleca się zmniejszania dawki.

Dzieci i młodzież

Ponieważ nie ustalono skuteczności, nie należy stosować produktu leczniczego Dacogen u dzieci z AML w wieku < 18 lat. Aktualnie dostępne dane opisano w punktach 4.8, 5.1 i 5.2.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie oceniano potrzeby dostosowywania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów, u których nastąpi pogorszenie czynności wątroby należy dokładnie monitorować (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie oceniano potrzeby dostosowywania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Sposób podawania

Produkt Dacogen podaje się we wlewie dożylnym. Nie jest konieczny centralny port żylny.

Instrukcje przygotowywania i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Mielosupresja

Podczas leczenia produktem Dacogen może dochodzić do mielosupresji i powikłań związanych z mielosupresją, w tym zakażeń i krwawień, które występują u pacjentów z ostrą białaczką szpikową.

Dlatego, u pacjentów istnieje zwiększone ryzyko ciężkich infekcji (jakimikolwiek patogenami bakteryjnymi, grzybiczymi lub wirusowymi), z możliwym skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8).

Pacjentów należy obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia i niezwłocznie leczyć.

W badaniach klinicznych większość pacjentów miało mielosupresję stopnia 3. lub 4. U większości pacjentów z wyjściowymi nieprawidłowościami stopnia 2. stwierdzano pogorszenie supresji oraz, znacznie częściej niż u pacjentów z wyjściowymi nieprawidłowościami, stopnia 1. lub 0.

Mielosupresja powodowana przez produkt Dacogen jest odwracalna. Należy systematycznie badać pełną morfologię krwi oraz liczbę płytek krwi wg wskazań klinicznych oraz przed każdym cyklem leczenia. Jeśli u pacjenta wystąpi mielosupresja lub powikłania związane z mielosupresją, leczenie produktem Dacogen można przerwać i (lub) można zastosować środki wspomagające (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

U pacjentów otrzymujących decytabinę zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ILD) (w tym nacieki w płucach, organizujące się zapalenie płuc i włóknienie płuc) bez objawów, o etiologii zakaźnej. Aby wykluczyć ILD, należy dokładnie zbadać pacjentów z ostrym wystąpieniem lub niewyjaśnionym nasileniem objawów płucnych. W razie potwierdzenia ILD należy rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ustalono stosowania produktu Dacogen u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Podczas stosowania produktu Dacogen u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i u pacjentów, u których występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe niewydolności wątroby, należy zachować ostrożność. Należy wykonać badania czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem leczenia oraz w przypadku wskazań klinicznych (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie badano stosowania produktu Dacogen u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Podczas stosowania produktu Dacogen u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) należy zachować ostrożność. Należy wykonać badania czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem leczenia oraz w przypadku wskazań klinicznych (patrz punkt 4.2).

Choroby serca

Pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca, klinicznie niestabilną chorobą serca, byli wykluczeni z badań klinicznych i z tego powodu nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Dacogen u tych pacjentów. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki kardiomiopatii z dekompensacją czynności serca, w niektórych przypadkach odwracalną po przerwaniu leczenia, zmniejszeniu dawki lub leczeniu wspomagającym. Należy obserwować pacjentów, szczególnie z chorobą serca w wywiadzie, w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów niewydolności serca.

Zespół różnicowania

U pacjentów otrzymujących decytabinę zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znanego także jako zespół kwasu retinowego). Zespół różnicowania może skutkować zgonem (patrz punkt 4.8).

Należy rozważyć leczenie dużymi dawkami dożylnych kortykosteroidów i monitorowanie parametrów hemodynamicznych przy pierwszym wystąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych, wskazujących na zespół różnicowania. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu Dacogen do czasu ustąpienia objawów i w razie ponownego ich wystąpienia należy zachować ostrożność.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera 0,5 mmola potasu w fiolce. Po odtworzeniu i rozcieńczeniu roztworu do infuzji dożylnych, lek zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu w dawce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od potasu”.

Ten produkt leczniczy zawiera 0,29 mmola (6,67 mg) sodu w fiolce. Po odtworzeniu i rozcieńczeniu roztworu do infuzji dożylnych, lek zawiera od 13,8 mg do138 mg (0,6 - 6 mmoli) sodu w dawce (w zależności od rodzaju użytego do rozcieńczenia płynu do infuzji), co odpowiada 0,7-7% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki 2 g sodu u osób dorosłych.

Nie przeprowadzono szczegółowych badań decytabiny dotyczących interakcji.

Istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji z innymi lekami, które także są aktywowane w procesie fosforylacji sekwencyjnej (za pomocą wewnątrzkomórkowej fosfokinazy) i (lub) metabolizowane przez enzymy biorące udział w inaktywacji decytabiny (np. dezaminaza cytydynowa). Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania decytabiny z tymi substancjami czynnymi.

Wpływ jednocześnie podawanych produktów leczniczych na decytabinę

Nie przewiduje się interakcji metabolicznych związanych z cytochromem (CYP) 450, gdyż metabolizm decytabiny nie przebiega tym szlakiem, lecz w procesie deaminacji oksydacyjnej.

Wpływ decytabiny na jednocześnie podawane produkty lecznicze

Ponieważ decytabina in vitro słabo wiąże się z białkami osocza (< 1%), jest mało prawdopodobne by wypierała jednocześnie podawane produkty lecznicze z ich wiązań białkowych. Decytabina jest in vitro słabym inhibitorem transportu przy udziale glikoproteiny P i dlatego także nie oczekuje się wpływu na transport jednocześnie podawanych produktów leczniczych przy udziale glikoproteiny P (patrz punkt 5.2).

Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Ze względu na potencjał genotoksyczny decytabiny (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji i unikać zajścia w ciążę podczas terapii produktem Dacogen i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji i należy ich pouczyć, by nie doprowadzili do poczęcia dziecka w trakcie przyjmowania produktu Dacogen i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.3).

Nie badano stosowania decytabiny z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu Dacogen u kobiet w ciąży.

Badania wykazały, że decytabina jest teratogenna u szczurów i myszy (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania, produktu Dacogen nie należy stosować w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym. Jeśli lek jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania tego produktu leczniczego, należy ją poinformować o możliwym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy decytabina lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Produkt Dacogen jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet karmiących piersią; dlatego jeśli jest konieczne stosowanie tego leku, należy przerwać karmienie piersią (patrz punkt 4.3).

Produkt Dacogen wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia mogą u nich wystąpić takie działania niepożądane jak niedokrwistość. Z tego powodu należy zalecać ostrożność podczas prowadzenia samochodu lub obsługiwania maszyn.

Nie ma bezpośredniej wiedzy o przedawkowaniu u ludzi ani specyficznego antidotum. Jednakże, wczesne dane z badania klinicznego opublikowane w literaturze dla dawek ponad 20-krotnie przewyższających obecną dawkę terapeutyczną, zgłaszały zwiększoną mielosupresję, w tym neutropenię i małopłytkowość. Toksyczność prawdopodobnie objawia się zaostrzeniem działań niepożądanych, głównie mielosupresją. Leczenie przedawkowania powinno być leczeniem wspomagającym.

Mechanizm działania

Decytabina (5-aza-2-deoksycytydyna) jest analogiem deoksynukleozydowym cytydyny, który w małych dawkach hamuje selektywnie metylotransferazy DNA, powodując hipometylację promotorów genów, co może skutkować reaktywacją genów supresorowych nowotworów, indukcją różnicowania komórkowego lub starzenia się komórek z następującą zaprogramowaną śmiercią komórki.

Potasu diwodorofosforan (E340)

Sodu wodorotlenek (E524)

Kwas solny (do ustalenia pH)

Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6.

Nieotwarta fiolka

3 lata.

Odtworzony i rozcieńczony roztwór

W ciągu 15 minut od rekonstytucji koncentrat (w 10 ml sterylnej wody do wstrzykiwań) musi być dalej rozcieńczony w schłodzonym płynie infuzyjnym (2°C - 8°C). Tak rozcieńczony roztwór do infuzji dożylnej można przechowywać w temperaturze 2°C - 8°C najwyżej przez 3 godziny, a następnie w temperaturze pokojowej (20°C - 25°C) do 1 godziny przed podaniem.

Ze względów mikrobiologicznych przygotowany produkt należy użyć w zalecanym czasie podanym powyżej. Użytkownik jest odpowiedzialny za przestrzeganie zalecanych czasów i warunków przechowywania i zapewnienie aseptycznych warunków przygotowywania roztworu.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.