Fluconazole B. Braun 2 mg/ml

Produkt Fluconazole B. Braun jest wskazany do stosowania w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych (patrz punkt 5.1).

Produkt Fluconazole B. Braun jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu:

● kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (patrz punkt 4.4), ● kokcydiomykozy (patrz punkt 4.4),

● kandydoza inwazyjna,

● kandydozy błon śluzowych (w tym kandydozy jamy ustnej i gardła, kandydozy przełyku, kandydurii i przewlekłej kandydozy skóry i błon śluzowych), ● przewlekłej kandydozy zanikowej jamy ustnej (zapalenie jamy ustnej spowodowane przez protezy dentystyczne), jeżeli utrzymywanie hieny jamy ustnej przy użyciu środków miejscowych jest niewystarczające.

Produkt Fluconazole B. Braun jest wskazany do stosowania u dorosłych w profilaktyce:

● nawrotu kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z dużym ryzykiem nawrotu,

● nawrotu kandydozy jamy ustnej i gardła lub kandydozy przełyku u pacjentów z zakażeniem HIV i z dużym ryzykiem nawrotu,

● kandydoz u pacjentów z długotrwałą neutropenią (takich jak pacjenci z hematologicznymi nowotworami złośliwymi leczeni chemioterapią lub po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1)).

Produkt Fluconazole B. Braun jest wskazany do stosowania u noworodków urodzonych o czasie, niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat.

Strona 1 z 24 03084.0BN0320J15

Produkt Fluconazole B. Braun stosuje się w leczeniu kandydozy błon śluzowych (jamy ustnej i gardła), inwazyjnej kandydozy, kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i w profilaktyce kandydoz u pacjentów z upośledzeniem odporności. Produkt Fluconazole B. Braun może być stosowany w leczeniu podtrzymującym jako profilaktyka kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z dużym ryzykiem nawrotu (patrz punkt 4.4).

Leczenie można wdrożyć przed otrzymaniem wyników posiewu i innych badań laboratoryjnych, jednakże gdy wyniki takie będą dostępne należy odpowiednio zmodyfikować leczenie zakażenia.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania środków przeciwgrzybiczych.

Każde 50 ml roztworu do infuzji zawiera 100 mg flukonazolu.

Każde 100 ml roztworu do infuzji zawiera 200 mg flukonazolu.

Każde 200 ml roztworu do infuzji zawiera 400 mg flukonazolu.

Każdy ml roztworu zawiera 2 mg flukonazolu

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każdy ml roztworu zawiera także 0,15 mmol (3,5 mg) sodu

Pełen wykaz substancji pomocniczych, patrz pkt. 6.1.

Roztwór do infuzji

Przezroczysty, bezbarwny roztwór wodny

pH: 4,8 – 8,0

Dawkowanie

Dawka powinna być dostosowana do charakteru oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. Leczenie zakażenia wymagające podawania wielu dawek powinno być kontynuowane do momentu ustąpienia czynnego zakażenia grzybiczego, potwierdzonego przez parametry kliniczne lub wyniki badań laboratoryjnych. Zbyt krótki okres leczenia może doprowadzić do nawrotu czynnego zakażenia.

Strona 2 z 24 03084.0BN0320J15

Strona 3 z 24 03084.0BN0320J15

Strona 4 z 24 03084.0BN0320J15

Specjalne populacje

Osoby w podeszłym wieku

Dawkowanie powinno być zmodyfikowane w zależności od czynności nerek (patrz „Upośledzenie czynności nerek”).

Upośledzenie czynności nerek

Produkt Fluconazole B. Braun jest wydalany głównie z moczem w postaci niezmienionej substancji czynnej. Nie ma konieczności modyfikacji leczenia przy podawaniu jednej dawki. U pacjentów (także dzieci) z upośledzeniem czynności nerek, którzy będą otrzymywali flukonazol podawany wielokrotnie, należy zastosować dawkę początkową od 50 mg do 400 mg w zależności od dawki dobowej zalecanej dla danego wskazania. Po podaniu tej początkowej dawki nasycającej, dawka dobowa (w zależności od wskazania) powinna być dobrana w oparciu o poniższą tabelę:

Pacjenci hemodializowani powinni otrzymywać 100% zalecanej dawki po każdej dializie; w dniach bez dializy pacjenci powinni otrzymywać dawkę zmniejszoną w zależności od klirensu kreatyniny.

Upośledzenie czynności wątroby

Dostępne są tylko ograniczone dane dotyczących pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby, w związku z czym u pacjentów z dysfunkcją wątroby flukonazol należy stosować z ostrożnością (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maksymalnej dawki 400 mg na dobę.

Tak jak w przypadku podobnych zakażeń u dorosłych, czas leczenia zależy od reakcji klinicznej i reakcji patogenu odpowiedzialnego za zakażenie. Produkt Fluconazole B. Braun podawany jest w pojedynczej dawce dobowej.

W przypadku pacjentów pediatrycznych z upośledzeniem czynności nerek należy odnieść się do dawkowania opisanego w punkcie „Upośledzenie czynności nerek”. Nie badano farmakokinetyki flukonazolu w populacji pacjentów pediatrycznych z niewydolnością czynności nerek (dawkowanie u noworodków urodzonych o czasie, u których często występuje pierwotna niedojrzałość czynnościowa nerek, opisane jest poniżej).

Niemowlęta i dzieci (w wieku od 28 dni do 11 lat):

Młodzież (od 12 do 17 lat):

Lekarz powinien ocenić, który schemat dawkowania (dla dzieci czy dla dorosłych) byłby odpowiedni, biorąc pod uwagę masę ciała i stopień dojrzałości płciowej. Dane kliniczne wskazują, że dzieci mają większy klirens flukonazolu niż obserwowany u dorosłych. Dawka 100, 200 i 400 mg u dorosłych odpowiada dawce, odpowiednio, 3, 6 i 12 mg/kg u dzieci, zapewniając porównywalną ekspozycję ogólnoustrojową.

Noworodki urodzone o czasie (0 do 27 dni):

Noworodki wydalają flukonazol powoli.

Dostępne są nieliczne dane farmakokinetyczne popierające ten schemat dawkowania u noworodków (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Podanie dożylne.

Fluconazole może być zwykle podawany doustnie lub w postaci infuzji dożylnej; droga podawania zależy od stanu klinicznego pacjenta. W razie zmiany drogi podawania z doustnej na dożylną lub na odwrót nie ma konieczności zmiany dawki dobowej. Lekarz powinien przepisać najbardziej odpowiednią postać farmaceutyczną i moc w zależności od wieku, masy ciała i dawki.

Infuzje dożylne powinny być podawane z szybkością nieprzekraczającą 10 ml/minutę. Produkt Fluconazole B. Braun w postaci roztworu do infuzji zawiera chlorek sodu w stężeniu 9 mg/ml (0,9%);

na każde 200 mg flukonazolu (butelka 100 ml) przypada po 15 mmol jonów Na + i Cl - . Ponieważ produkt Fluconazole B. Braun jest dostępny w postaci rozcieńczonej w roztworze chlorku sodu, u pacjentów wymagających ograniczenia podaży sodu lub płynów należy zwrócić uwagę na szybkość podawania infuzji.

Instrukcja dotycząca obchodzenia się z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną, inne pochodne azolowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Wyniki badań interakcji przy podaniu wielokrotnym wskazują, że przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie terfenadyny pacjentom otrzymującym produkt Fluconazole B. Braun w wielu dawkach osiągających 400 mg na dobę lub więcej. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie pacjentom przyjmującym flukonazol produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez cytochrom P450 (CYP3) A4, takich jak cisapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna i erytromycyna (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Grzybica owłosionej skóry głowy

Badano stosowanie flukonazolu w leczeniu grzybicy owłosionej skóry głowy u dzieci. Wykazano brak jego przewagi nad gryzeofulwiną i ogólny wskaźnik powodzenia poniżej 20%. W związku z tym

produkt Fluconazole B. Braun nie powinien być stosowany w leczeniu grzybicy owłosionej skóry głowy.

Kryptokokoza

Dowody na skuteczność flukonazolu w leczeniu kryptokokozy obejmującej inne obszary (np. kryptokokozy płuc czy skóry) są ograniczone, co uniemożliwia opracowanie zaleceń co do dawkowania.

Głębokie grzybice endemiczne

Dowody na skuteczność flukonazolu w leczeniu innych postaci endemicznych grzybic, takich jak parakokcydioidomikoza, sporotrychoza limfatyczno-skórna czy histoplazmoza są ograniczone, co uniemożliwia opracowanie swoistych zaleceń co do dawkowania.

Układ moczowy

Produkt Fluconazole B. Braun należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Niewydolność kory nadnerczy

Wiadomo, że ketokonazol może powodować niewydolność kory nadnerczy. Takie działanie, chociaż rzadko obserwowane, może również odnosić się do flukonazolu. Niewydolność kory nadnerczy spowodowana jednoczesnym przyjmowaniem prednizonu opisano w punkcie 4.5, „Wpływ flukonazolu na inne produkty lecznicze”.

Wątroba i drogi żółciowe

Flukonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.

Flukonazol związany był z rzadkimi przypadkami poważnej hepatotoksyczności, włącznie z przypadkami prowadzącymi do zgonu, głównie u pacjentów z poważnymi chorobami zasadniczymi. W przypadkach hepatotoksyczności związanej z flukonazolem nie zaobserwowano wyraźnych związków z całkowitą dawką dobową, czasem trwania leczenia czy wiekiem lub płcią pacjenta. Hepatotoksyczność związana z flukonazolem jest zwykle odwracalna po zakończeniu leczenia.

Pacjenci z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby podczas leczenia flukonazolem muszą być dokładnie monitorowani pod kątem wystąpienia poważniejszego uszkodzenia wątroby.

Należy pouczyć pacjentów o objawach wskazujących na poważne działanie na wątrobę (znacząca astenia, jadłowstręt, uporczywe nudności, wymioty i żółtaczka). Leczenie flukonazolem powinno być natychmiast przerwane, a pacjent powinien skonsultować się z lekarzem.

Układ krążenia

Niektóre leki azolowe, włącznie z flukonazolem, związane są z wydłużeniem odstępu QT w badaniu EKG. Flukonazol powoduje wydłużenie odcinka QT poprzez inhibicję dokomórkowych, prostowniczych kanałów potasowych (I kr , ang. Rectifier Potassium Channel). Wydłużenie odcinka QT spowodowane przez inne produkty lecznicze (takie jak amiodaron) może zostać wzmocnione poprzez hamowanie cytochromu P450 (CYP) 3A4. W okresie obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu wśród pacjentów przyjmujących flukonazol wystąpiły bardzo rzadkie przypadki wydłużenia QT i zaburzenia torsades de pointes. Doniesienia te dotyczyły pacjentów w ciężkim stanie z licznymi zakłócającymi czynnikami ryzyka, takimi jak morfologiczna wada serca, zaburzenia elektrolitowe i inne, jednocześnie stosowane leki, które też mogły się przyczynić do wystąpienia tych zdarzeń.

U pacjentów z hipokaliemią i zaawansowaną niewydolnością serca istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zagrażających życiu arytmii komorowych i torsades de pointes.

Flukonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z takimi stanami sprzyjającymi zaburzeniom rytmu serca. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT i metabolizowanych przez cytochrom P450 (CYP) 3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Halofantryna

Wykazano, że halofantryna w zalecanych dawkach leczniczych wydłuża odstęp QTc i jest substratem CYP3A4. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu i halofantryny (patrz punkt 4.5).

Reakcje dermatologiczne

Podczas leczenia flukonazolem, u pacjentów rzadko występowały skórne, złuszczające reakcje alergiczne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Notowano przypadki reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms). Pacjenci z AIDS wykazują większą skłonność do rozwoju ciężkich reakcji skórnych na wiele produktów leczniczych. Jeśli u leczonego flukonazolem pacjenta z powierzchniowym zakażeniem grzybiczym wystąpi wysypka, mogąca być następstwem stosowania flukonazolu, należy przerwać leczenie tym produktem leczniczym.

Jeśli u pacjenta z inwazyjnym zakażeniem grzybiczym lub zakażeniem układowym wystąpi wysypka, należy go uważnie kontrolować i przerwać leczenie flukonazolem, jeśli wystąpią zmiany pęcherzowe lub rumień wielopostaciowy.

Nadwrażliwość

W rzadkich przypadkach obserwowano reakcję anafilaktyczną (patrz punkt 4.3).

Kandydoza

Badania wykazały zwiększoną częstość zakażeń wywołanych przez gatunki z rodzaju Candida inne niż C. albicans. Szczepy te są często z natury oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują zmniejszoną wrażliwość (C. glabrata) na flukonazol. W takich zakażeniach może być konieczne zastosowanie innego leczenia przeciwgrzybiczego, jeśli wcześniejsze leczenie było nieskuteczne. Dlatego zaleca się, aby lekarze przepisujący produkty lecznicze brali pod uwagę częstość występowania oporności na flukonazol u różnych gatunków z rodzaju Candida.

Cytochrom P450

Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 oraz umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Flukonazol jest także inhibitorem CYP2C19. Należy uważnie monitorować pacjentów leczonych jednocześnie produktem Fluconazole B. Braun i produktami leczniczymi o wąskim przedziale terapeutycznym, które są metabolizowane przez CYP2C9, CYP2C19 lub CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Terfenadyna

Należy starannie monitorować pacjentów otrzymujących jednocześnie flukonazol w dawce poniżej 400 mg na dobę i terfenadynę (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera 3,54 mg sodu na 1 ml roztworu. Butelka do infuzji zawierająca 50 ml, 100 ml lub 200 ml roztworu zawiera odpowiednio 177 mg, 354 mg lub 709 mg sodu, co odpowiada odpowiednio 8,9%, 17,7% lub 35,5% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Interakcje leku Fluconazole B. Braun z innymi lekamiInterakcje leku Fluconazole B. Braun z alkoholem

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie następujących produktów leczniczych:

● Cisapryd: Istnieją doniesienia o występowaniu zdarzeń sercowych, w tym torsades de pointes u pacjentów, którym podawano jednocześnie flukonazol i cisapryd. W kontrolowanym badaniu stwierdzono, że jednoczesne podawanie flukonazolu w dawce 200 mg raz na dobę i 20 mg cisaprydu cztery razy na dobę powoduje znaczący wzrost stężenia cisaprydu w osoczu i wydłużenie odstępu QTc. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie flukonazolu i cisaprydu (patrz punkt 4.3).

● Terfenadyna: Z uwagi na występowanie poważnych zaburzeń rytmu serca w związku z

wydłużeniem odstępu QTc u pacjentów przyjmujących azolowe leki przeciwgrzybicze w skojarzeniu z terfenadyną, przeprowadzono badania interakcji. W jednym badaniu obejmującym dawkę dobową 200 mg flukonazolu nie wykazano wydłużenia odstępu QTc. W innym badaniu obejmującym dawkę dobową 400 lub 800 mg flukonazolu wykazano, że flukonazol przyjmowany w dawce 400 mg na dobę lub większej znacząco zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu, gdy oba leki przyjmowane są jednocześnie. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie flukonazolu w dawce 400 mg na dobę lub większej i terfenadyny (patrz punkt 4.3).

Przy jednoczesnym podawaniu flukonazolu w dawce poniżej 400 mg na dobę i terfenadyny pacjent powinien być dokładnie monitorowany.

● Astemizol: Jednoczesne podawanie flukonazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Wynikający z tego wzrost stężenia astemizolu w osoczu może doprowadzić do wydłużenia odstępu QT i wystąpienia rzadkich przypadków torsades de pointes.

Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie flukonazolu i astemizolu (patrz punkt 4.3).

● Pimozyd: Nie przeprowadzono badań in vitro ani in vivo, jednakże jednoczesne podawanie flukonazolu i pimozydu może spowodować zahamowanie metabolizmu pimozydu. Zwiększone stężenie pimozydu w osoczu może doprowadzić do wydłużenia odstępu QT i wystąpienia rzadkich przypadków torsades de pointes. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie flukonazolu i pimozydu (patrz punkt 4.3).

● Chinidyna: Nie przeprowadzono badań in vitro ani in vivo, jednakże jednoczesne podawanie flukonazolu i chinidyny może spowodować zahamowanie metabolizmu chinidyny. Stosowanie chinidyny wiąże się z wydłużeniem odstępu QT i rzadkimi przypadkami torsades de pointes.

Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie flukonazolu i chinidyny (patrz punkt 4.3).

● Erytromycyna: Jednoczesne podawanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększyć ryzyko działania kardiotoksycznego (wydłużenie odstępu QT, torsades de pointes) i w efekcie nagłego zgonu sercowego. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie flukonazolu i erytromycyny (patrz punkt 4.3).

Nie można zalecić jednoczesnego stosowania następujących produktów leczniczych:

● Halofantryna: Flukonazol może zwiększyć stężenie halofantryny w osoczu z uwagi na działanie hamujące CYP3A4. Jednoczesne podawanie flukonazolu i halofantryny może zwiększyć ryzyko działania kardiotoksycznego (wydłużenie odstępu QT, torsades de pointes) i w efekcie nagłego zgonu sercowego. Należy unikać tego stosowania tego połączenia (patrz punkt 4.4).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania:

● Amiodaron: Jednoczesne podawanie z flukonazolem może spowodować wydłużenie odstępu QT. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania obydwóch leków, szczególnie w przypadku stosowania dużych dawek flukonazolu (800 mg).

Jednoczesne stosowanie następujących produktów leczniczych wiąże się ze stosowaniem środków ostrożności i modyfikacją dawkowania:

Wpływ innych produktów leczniczych na flukonazol

● Hydrochlorotiazyd: W farmakokinetycznym badaniu interakcji jednoczesne podanie wielokrotne hydrochlorotiazydu zdrowym ochotnikom otrzymującym flukonazol powodowało zwiększenie stężenia flukonazolu w osoczu o 40%. Tego typu działanie nie powinno powodować potrzeby zmiany schematu dawkowania flukonazolu u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki moczopędne.

● Ryfampicyna: Jednoczesne podawanie flukonazolu i ryfampicyny spowodowało zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania flukonazolu o 20%. Należy rozważyć

zwiększenie dawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę.

Badania interakcji wykazały, że przy doustnym podawaniu flukonazolu jednocześnie z posiłkiem, cymetydyną lub lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy, lub po naświetlaniu całego ciała w związku z przeszczepieniem szpiku kostnego nie występuje klinicznie znaczące upośledzenie wchłaniania flukonazolu.

Wpływ flukonazolu na inne produkty lecznicze

Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu 2C9 cytochromu P450 (CYP) i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Flukonazol jest także silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Poza wymienionymi poniżej zaobserwowanymi/udokumentowanymi interakcjami, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 lub CYP3A4 w razie ich jednoczesnego podawania z flukonazolem. W związku z tym należy zachować ostrożność przy podawaniu takich połączeń, a pacjenci powinni być dokładnie monitorowani.

Hamujące enzymy działanie flukonazolu utrzymuje się przez 4-5 dni po odstawieniu flukonazolu z uwagi na jego długi okres półtrwania (patrz punkt 4.3).

● Abrocytynib: Flukonazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększał ekspozycję na aktywne ugrupowanie abrocytynibu o 155%. W przypadku jednoczesnego podawania z flukonazolem należy dostosować dawkę abrocytynibu zgodnie z dostępnymi informacjami dotyczącymi przepisywania abrocytynibu.

● Alfentanyl: Podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu (400 mg) i alfentanylu podawanego dożylnie (20 µg/kg) zdrowym ochotnikom, AUC 10 zwiększył się dwukrotnie, przypuszczalnie z powodu zahamowania CYP3A4. Może być konieczne dostosowanie dawki alfentanylu.

● Amitryptylina, nortryptylina: Flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Można oznaczyć zawartość 5-nortryptyliny i/lub S-amitryptyliny na początku leczenia skojarzonego i po upływie tygodnia. W razie potrzeby można zmodyfikować dawkowanie amitryptyliny/nortryptyliny.

● Amfoterycyna B: Jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny zakażonym myszom z prawidłową i upośledzoną odpornością dało następujące efekty: niewielkie dodatkowe działanie przeciwgrzybicze w ogólnoustrojowych zakażeniach C. albicans, brak interakcji przy śródczaszkowych zakażeniach Cryptococcus neoformans i antagonistyczne działanie tych dwóch produktów leczniczych przy ogólnoustrojowych zakażeniach Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

● Leki przeciwkrzepliwe: Po wprowadzeniu produktu do obrotu, podobnie jak przy innych azolowych lekach przeciwgrzybiczych, u pacjentów przyjmujących flukonazol równocześnie z warfaryną zaobserwowano zdarzenia związane z krwawieniem (podbiegnięcia krwawe, krwawienie z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smołowate stolce) w skojarzeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Podczas równoczesnego leczenia flukonazolem i warfaryną czas protrombinowy był wydłużony dwukrotnie, najprawdopodobniej z powodu zahamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. U pacjentów przyjmujących flukonazol równocześnie z kumarynowymi lub zawierającymi indanedion lekami przeciwkrzepliwymi należy dokładnie monitorować czas protrombinowy. Może być konieczne dostosowanie dawki leku przeciwkrzepliwego.

● Krótkodziałające pochodne benzodiazepiny, np. midazolam, triazolam: Po doustnym podaniu midazolamu flukonazol spowodował znaczące zwiększenie stężenia midazolamu i nasilenie działań psychomotorycznych. Jednoczesne doustne podanie 200 mg flukonazolu i 7,5 mg midazolamu zwiększyło AUC i okres półtrwania midazolamu, odpowiednio, 3,7-krotnie i 2,2-krotnie. Jednoczesne doustne podawanie flukonazolu w dawce 200 mg na dobę i triazolamu w dawce 0,25 mg midazolamu zwiększyło AUC i okres półtrwania triazolamu, odpowiednio, 4,4-krotnie i 2,3-krotnie. Przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem zaobserwowano

nasilone i przedłużone efekty działania triazolamu. W razie konieczności jednoczesnego leczenia pochodną benzodiazepiny u pacjentów leczonych flukonazolem należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej benzodiazepiny; pacjenci powinni być odpowiednio monitorowani.

● Karbamazepina: Flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny; zaobserwowano wzrost stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko wystąpienia toksycznego działania karbamazepiny. W zależności od oznaczonego stężenia/działania karbamazepiny konieczna może być modyfikacja dawki karbamazepiny.

● Blokery kanału wapniowego: Niektóre blokery kanału wapniowego (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil i felodypina) są metabolizowane za pośrednictwem CYP3A4.

Flukonazol może zwiększyć ekspozycję ogólnoustrojową na blokery kanału wapniowego. Zaleca się częstą kontrolę w kierunku zdarzeń niepożądanych.

● Celekoksyb: Podczas jednoczesnego podawania flukonazolu (200 mg na dobę) i celekoksybu (200 mg), C maks oraz AUC celekoksybu zwiększyły się, odpowiednio, o 68% i 134%. Zaleca się zmniejszenie o połowę dawki celekoksybu u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie flukonazol.

● Cyklofosfamid: Leczenie skojarzone cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje wzrost stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Można stosować takie połączenie pod warunkiem uwzględnienia ryzyka zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.

● Fentanyl: Opisano jeden zakończony zgonem przypadek zatrucia fentanylem z powodu przypuszczalnej interakcji fentanylu z flukonazolem. Ponadto wykazano u zdrowych ochotników, że flukonazol znacząco opóźnia wydalanie fentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może powodować depresję oddechową. Pacjenci muszą być dokładnie monitorowani pod kątem wystąpienia depresji oddechowej. Może być konieczne dostosowanie dawki fentanylu.

● Inhibitory reduktazy HMG-CoA: Ryzyko miopatii lub rabdomiolizy zwiększa się (zależnie od dawki) podczas podawania flukonazolu razem z inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi przez CYP3A4, takimi jak atorwastatyna lub symwastatyna lub przez CYP2C9, takimi jak fluwastatyna (zmniejszony metabolizm wątrobowy statyn). W razie konieczności jednoczesnego leczenia pacjenci powinni być obserwowani pod kątem objawów miopatii i rabdomiolizy; należy też monitorować zawartość kinazy kreatynowej. Należy zaprzestać stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA, jeśli aktywność CK znacząco się zwiększy lub w razie rozpoznania lub podejrzenia miopatii lub rabdomiolizy. Może być konieczne stosowanie mniejszych dawek inhibitorów reduktazy HMG-CoA zgodnie z dostępnymi informacjami dotyczącymi przepisywania statyn.

● Ibrutynib: Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukonazol, zwiększają stężenie ibrutynibu w osoczu i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć połączenia, należy zmniejszyć dawkę ibrutynibu do 280 mg raz na dobę (dwie kapsułki) przez cały okres stosowania inhibitora i zapewnić ścisłą obserwację kliniczną.

● Iwakaftor (w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami z tej samej grupy terapeutycznej):

Jednoczesne podawanie z iwakaftorem, wzmacniaczem przezbłonowego regulatora przewodnictwa mukowiscydozy (CFTR), 3-krotnie zwiększyło ekspozycję na iwakaftor, a ekspozycję na hydroksymetylo-iwakaftor (M1) 1,9-krotnie. Konieczne jest zmniejszenie dawki iwakaftoru (stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu), zgodnie z dostępnymi informacjami dotyczącymi przepisywania iwakaftoru (stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu).

● Leki immunosupresyjne (tzn. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus, takrolimus):

• Cyklosporyna: Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Podczas jednoczesnego podawania 200 mg flukonazolu na dobę i cyklosporyny (2,7 mg/kg/dobę)

wystąpiło 1,8-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Można stosować takie połączenie przy zmniejszaniu dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

• Ewerolimus: Nie przeprowadzono badań in vitro ani in vivo, jednakże flukonazol może zwiększyć stężenie ewerolimusu w surowicy poprzez zahamowanie CYP3A4.
• Sirolimus: Flukonazol zwiększa stężenie sirolimusu w osoczu, przypuszczalnie przez zahamowanie metabolizmu sirolimusu za pośrednictwem CYP3A4 i glikoproteiny-P.

Można stosować takie połączenie przy zmniejszaniu dawki sirolimusu w zależności od oceny efektów jego działania i stężenia.

• Takrolimus: Flukonazol może zwiększyć do 5 razy stężenie w surowicy doustnie podawanego takrolimusu przez zahamowanie jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach.

Nie obserwuje się znaczących zmian farmakokinetyki, gdy takrolimus jest podawany dożylnie. Zwiększone stężenie takrolimusu związane jest z nefrotoksycznością. Dawki doustnie podawanego takrolimusu powinny być zmniejszane w zależności od jego stężenia.

● Losartan: Flukonazol hamuje proces metabolizowania losartanu w czynny metabolit (E-3174), który w większości warunkuje antagonizm wobec receptorów angiotensyny II, występujący podczas leczenia losartanem. U pacjentów należy monitorować w trybie ciągłym ciśnienie krwi.

● Lurazydon: Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukonazol, mogą zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurazydonu zgodnie z dostępnymi informacjami dotyczącymi przepisywania lurazydonu.

● Metadon: Flukonazol może zwiększyć stężenie metadonu w surowicy. Może być konieczna modyfikacja dawki metadonu.

● Niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ): C maks i AUC flurbiprofenu były zwiększone o, odpowiednio, 23 % i 81 %, przy podawaniu jednocześnie z flukonazolem, w porównaniu do podawania samego flurbiprofenu. Podobnie C maks i AUC farmakologicznie czynnego izomeru [S-(+)-ibuprofenu] były zwiększone o, odpowiednio, 15 % i 82 %, przy podawaniu flukonazolu jednocześnie z racemicznym ibuprofenem (400 mg), w porównaniu do podawania samego racemicznego ibuprofenu. Nie przeprowadzono swoistych badań, jednakże flukonazol może zwiększyć ekspozycję ogólnoustrojową na inne NLPZ metabolizowane przez CYP2C9 (np. naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się częste kontrolowanie w kierunku zdarzeń niepożądanych i działań toksycznych związanych z NLPZ. Może być konieczne dostosowanie dawki NLPZ.

● Olaparyb: Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukonazol, zwiększają stężenie olaparybu w osoczu; jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć tego połączenia, należy ograniczyć dawkę olaparybu do 200 mg dwa razy na dobę.

● Fenytoina: Flukonazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne dożylne podawanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny spowodowało zwiększenie AUC 24 i C min fenytoiny o, odpowiednio, 75% i 128%. W razie jednoczesnego podawania należy kontrolować stężenie fenytoiny w surowicy, aby uniknąć jej działania toksycznego.

● Prednizon: Istnieje doniesienie o pojedynczym przypadku pacjenta po przeszczepieniu wątroby otrzymującego prednizon, u którego po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia flukonazolem wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy. Odstawienie flukonazolu powodowało prawdopodobnie zwiększenie aktywności CYP3A4, prowadzące do nasilonego rozkładu prednizonu. Pacjentów leczonych długotrwale flukonazolem i prednizonem należy uważnie kontrolować pod kątem objawów niewydolności nadnerczy po odstawieniu flukonazolu.

● Ryfabutyna: Flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia

jej AUC nawet o 80%. Istnieją doniesienia o występowaniu zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów otrzymujących jednocześnie flukonazol i ryfabutynę. Przy stosowaniu takiego połączenia należy mieć na uwadze objawy toksycznego działania ryfabutyny.

● Sakwinawir: Flukonazol zwiększa AUC i C maks sakwinawiru o, odpowiednio, 50% i 55%, z powodu zahamowania wątrobowego metabolizmu sakwinawiru przez CYP3A4 i zahamowania glikoproteiny P. Nie badano interakcji z sakwinawirem/rytonawirem, które mogą być znaczące.

Może być konieczne dostosowanie dawki sakwinawiru.

● Pochodne sulfonylomocznika: Wykazano, że u zdrowych ochotników flukonazol wydłuża okres półtrwania w surowicy podawanych jednocześnie pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu lub tolbutamidu). Podczas jednoczesnego podawania zalecane jest częste oznaczanie stężenia glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki danej pochodnej sulfonylomocznika.

● Teofilina: W badaniu interakcji z kontrolą placebo podawanie 200 mg placebo przez 14 dni spowodowało 18% zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny. Należy uważnie kontrolować, czy u pacjentów otrzymujących duże dawki teofiliny lub narażonych na podwyższone ryzyko toksyczności teofiliny z innych względów, nie występują objawy toksyczności teofiliny. W razie wystąpienia objawów działania toksycznego należy zmodyfikować leczenie.

● Tofacytynib: Ekspozycja na tofacytynib jest zwiększona, gdy tofacytynib jest podawany jednocześnie z lekami, które powodują zarówno umiarkowane hamowanie CYP3A4, jak i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukonazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz na dobę przy jednoczesnym stosowaniu z tymi lekami.

● Tolwaptan: Ekspozycja na tolwaptan jest znacznie zwiększona (200% AUC; 80% C max ), gdy tolwaptan, substrat CYP3A4, jest podawany razem z flukonazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, z ryzykiem znacznego zwiększenia działań niepożądanych, szczególnie znacznej diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. W przypadku jednoczesnego stosowania dawkę tolwaptanu należy zmniejszyć zgodnie z dostępnymi informacjami dotyczącymi przepisywania tolwaptanu, a pacjenta należy często monitorować pod kątem wszelkich działań niepożądanych związanych z tolwaptanem.

● Alkaloidy barwinka: Nie przeprowadzono badań w tym kierunku, jednakże flukonazol może zwiększyć stężenie alkaloidów barwinka (np. winkrystyny i winblastyny) w osoczu, i w konsekwencji wywołać działanie neurotoksyczne, najprawdopodobniej z powodu działania hamującego CYP3A4.

● Witamina A: Istnieje doniesienie o pojedynczym przypadku pacjenta otrzymującego jednocześnie kwas całkowicie trans-retinowy (ATRA) i flukonazol, u którego wystąpiły działania niepożądane w obrębie OUN w postaci guza rzekomego mózgu, który ustąpił po zakończeniu leczenia flukonazolem. Można stosować takie połączenie, ale należy mieć na uwadze możliwość wystąpienia działań niepożądanych w obrębie OUN.

● Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 ): Jednoczesne doustne podawanie worykonazolu (400 mg co 12 godz. w Dniu 1, a następnie 200 mg co 12 godz. przez 2,5 doby) i flukonazolu (400 mg w Dniu 1, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) 8 zdrowym ochotnikom płci męskiej spowodowało zwiększenie C maks and AUCτ worykonazolu o średnio, odpowiednio 57% (90% CI: 20%, 107%) i 79% (90% CI: 40%, 128%). Nie ustalono zakresu zmniejszenia dawki i/lub częstości podawania worykonazolu i flukonazolu, który wyeliminowałby ten efekt. W razie sekwencyjnego podawania worykonazolu po leczeniu flukonazolem zaleca się obserwację w kierunku zdarzeń niepożądanych związanych z worykonazolem.

● Zydowudyna: Flukonazol zwiększa C maks i AUC zydowudyny o, odpowiednio, 84% i 74%, z

powodu około 45% zmniejszenia klirensu zydowudyny po podaniu doustnym. Również okres półtrwania zydowudyny jest podobnie zwiększony, o około 128%, przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem. Pacjenci otrzymujący takie połączenie powinni być obserwowani pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z zydowudyną. Można rozważyć zmniejszenie dawki zydowudyny.

● Azytromycyna: W badaniu prowadzonym metodą otwartą z randomizacją w trzech grupach z zamianą grup leczenia obejmującym 18 zdrowych ochotników oceniano wpływ pojedynczej doustnej dawki 1200 mg azytromycyny na farmakokinetykę pojedynczej doustnej dawki 800 mg flukonazolu, jak również wpływ flukonazolu na farmakokinetykę azytromycyny. Nie było znaczących interakcji farmakokinetycznych pomiędzy flukonazolem a azytromycyną.

● Doustne środki antykoncepcyjne: Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne, w których doustne leki antykoncepcyjne były stosowane z powtarzanymi dawkami flukonazolu. Podawanie 50 mg flukonazolu nie miało istotnego wpływu na poziom hormonów. Podawanie flukonazolu w dawce dobowej 200 mg powodowało zwiększenie AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu o, odpowiednio, 40% i 24%. W związku z powyższym jest mało prawdopodobne, aby wielokrotne dawki flukonazolu miały wpływ na skuteczność podawanych jednocześnie doustnych złożonych środków antykoncepcyjnych.

Ciąża

Badania obserwacyjne świadczą o zwiększonym ryzyku poronienia samoistnego w pierwszym i (lub) drugim trymestrze ciąży u kobiet leczonych flukonazolem w porównaniu z kobietami niestosującymi takiego leczenia lub stosującymi w tym samym okresie leki azolowe miejscowo.

Dane uzyskane od kilku tysięcy kobiet w ciąży leczonych flukonazolem w skumulowanej dawce ≤ 150 mg, podawanym w pierwszym trymestrze ciąży, nie wskazują zwiększonego ogólnego ryzyka wad rozwojowych płodu. W jednym dużym, obserwacyjnym badaniu kohortowym narażenie na flukonazol podawany doustnie w pierwszym trymestrze ciąży wiązało się z niewielkim zwiększeniem ryzyka wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego, odpowiadające około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1 000 kobiet leczonych dawkami skumulowanymi wynoszącymi ≤450 mg w porównaniu z kobietami leczonymi azolami stosowanymi miejscowo i około 4 dodatkowym przypadkom na 1 000 kobiet leczonych dawkami skumulowanymi większymi niż 450 mg.

Skorygowane ryzyko względne wyniosło 1,29 (95% CI: od 1,05 do 1,58) w przypadku flukonazolu podawanego doustnie w dawce 150 mg i 1,98 (95% CI: od 1,23 do 3,17) w przypadku dawek flukonazolu większych niż 450 mg.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące malformacji serca związanych ze stosowaniem flukonazolu w okresie ciąży, dostarczają niejednoznacznych wyników. Metaanaliza pięciu badań obserwacyjnych obejmujących kilka tysięcy kobiet w ciąży narażonych na działanie flukonazolu w pierwszym trymestrze wskazuje jednak na 1,8 do 2-krotnego zwiększenie ryzyka malformacji serca w porównaniu z niestosowaniem flukonazolu i (lub) miejscowym stosowaniem leków azolowych.

W opisach przypadków podawano schemat wad wrodzonych u niemowląt, których matki otrzymywały w ciąży — w ramach leczenia kokcydioidomykozy — flukonazol w dużych dawkach (400–800 mg na dobę) przez co najmniej 3 miesiące. Wady wrodzone zaobserwowane u tych niemowląt obejmują krótkogłowie, dysplazję uszu, duże ciemiączko przednie, wygięcie kości udowej oraz zrost

ramienno-promieniowy. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukonazolu a występowaniem wad wrodzonych jest niepewny.

Dane zebrane na podstawie leczenia kilkuset kobiet w ciąży standardowymi dawkami flukonazolu (< 200 mg na dobę), podawanymi jednorazowo lub wielokrotnie w pierwszym trymestrze ciąży, nie wykazują zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u płodu.

Flukonazol w standardowych dawkach i w warunkach leczenia krótkookresowego nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne.

Flukonazol w dużych dawkach i/lub w warunkach leczenia długookresowego nie powinien być stosowany w okresie ciąży z wyjątkiem leczenia zakażeń potencjalnie zagrażających życiu.

Karmienie piersią

Flukonazol przechodzi do mleka matki i osiąga w nim stężenie podobne do stężenia w osoczu (patrz punkt 5.2). Można kontynuować karmienie piersią po jednorazowym podaniu dawki 150 mg flukonazolu. Karmienie piersią jest niezalecane w razie wielokrotnego podawania lub stosowania większej dawki flukonazolu.

Należy rozważyć korzyści rozwojowe i zdrowotne karmienia piersią, a także kliniczne zapotrzebowanie matki na flukonazol i wszelkie potencjalne niekorzystne skutki tego produktu leczniczego lub choroby podstawowej matki na dziecko karmione piersią.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu Fluconazole B. Braun na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy ostrzec pacjenta o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub napadów padaczkowych (patrz punkt 4.8) podczas leczenia produktem Fluconazole B. Braun i zalecić, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał maszyn w razie wystąpienia takich objawów.

Objawy

Istnieją doniesienia o przedawkowaniu flukonazolu i występujących jednocześnie omamach i zachowaniu paranoidalnym.

Leczenie

W przypadku przedawkowania odpowiednie może być leczenie objawowe (obejmujące też wspomaganie czynności życiowe życiowych i płukanie żołądka w razie konieczności).

Flukonazol jest wydalany głównie z moczem; wymuszona diureza najprawdopodobniej przyspieszyłaby wydalanie. Trwająca 3 godziny hemodializa zmniejsza stężenie leku w osoczu o około 50%.

Mechanizm działania

Flukonazol jest triazolowym lekiem przeciwgrzybiczym. Jego głównych mechanizm działania polega na hamowaniu zachodzącej za pośrednictwem cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, która

jest kluczowym etapem biosyntezy ergosterolu grzybów. Akumulacja 14-alfa-metylosteroli jest skorelowana z postępującym ubytkiem ergosterolu z błony komórkowej grzybów i może być odpowiedzialna za przeciwgrzybicze działanie flukonazolu. Wykazano, że flukonazol jest bardziej selektywny wobec enzymów cytochromu P450 grzybów, niż wobec systemów enzymów P450 różnych ssaków.

Wykazano, że flukonazol podawany w dawce 50 mg raz na dobę przez okres do 28 dni nie ma wpływu na stężenie testosteronu w osoczu mężczyzn ani na stężenie sterydów w osoczu kobiet w wieku rozrodczym. Flukonazol w dawce od 200 mg do 400 mg nie ma klinicznie znaczącego wpływu na stężenie endogennych sterydów ani na wynik testu stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Badania interakcji z fenazonem wskazuje, że jednorazowe lub wielokrotne podawanie flukonazolu w dawce 50 mg nie ma wpływu na jego metabolizm.

Sodu chlorek

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

W nienaruszonym opakowaniu:

2 lata

Po pierwszym otwarciu opakowania

Produkt leczniczy należy użyć bezpośrednio po pierwszym otwarciu opakowania. Patrz również punkt 6.6.

Po rozcieńczeniu zgodnie z instrukcją

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną mieszanin z roztworami wymienionymi poniżej przez 72 godziny w temperaturze 25°C

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy rozcieńczyć bezpośrednio przed użyciem. Jeśli roztwór nie zostanie użyty bezpośrednio po przygotowaniu, odpowiedzialność za jego przechowywanie i warunki przed użyciem ponosi użytkownik. Okres przechowywania nie powinien zasadniczo przekraczać 24 godzin w temperaturze 2 do 8°C, chyba że rozcieńczenie odbywa się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 o C.

Nie zamrażać.

Po pierwszym otwarciu (rozcieńczeniu)

Warunki przechowywania po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

2024-02-22