Lemtrada

Każda fiolka zawiera 12 mg alemtuzumabu w 1,2 ml (10 mg/ml).

Alemtuzumab jest przeciwciałem monoklonalnym uzyskiwanym w zawiesinie zmodyfikowanych metodą rekombinacji DNA komórek ssaczych (komórki jajnika chomika chińskiego) hodowanych w podłożu odżywczym.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol potasu (39 mg) na wlew, to znaczy lek uznaje się za „wolny od potasu”.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na wlew, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Ten produkt leczniczy zawiera 0,12 mg polisorbatu 80 (E433) w każdej fiolce o nominalnej objętości napełnienia 1,2 ml, co odpowiada stężeniu 0,1 mg/1,0 ml.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy).

Przejrzysty, bezbarwny do lekko żółtego koncentrat o pH mieszczącym się w zakresie 7,0–7,4.

Produkt leczniczy LEMTRADA jest wskazany do stosowania w monoterapii do modyfikacji przebiegu choroby u dorosłych pacjentów z wysoce aktywną, rzutowo-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego (ang. relapsing remitting multiple sclerosis, RRMS) w następujących grupach pacjentów:

• pacjenci z wysoce aktywną chorobą, pomimo pełnego i odpowiedniego cyklu leczenia za pomocą co najmniej jednego leku modyfikującego przebieg choroby (ang. disease modifying treatments, DMT) lub
• pacjenci z szybko rozwijającą się ciężką, rzutowo-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego, definiowaną jako 2 lub więcej rzuty powodujące niesprawność w ciągu jednego roku oraz 1 lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w badaniu rezonansem magnetycznym mózgu lub znaczący wzrost liczby zmian w T2-zależnych obrazach w porównaniu z poprzednim niedawno wykonanym badaniem rezonansem magnetycznym.

Leczenie produktem leczniczym LEMTRADA powinno być rozpoczynane i prowadzone wyłącznie pod nadzorem neurologa mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (SM), w warunkach szpitalnych z łatwym dostępem do intensywnej opieki medycznej. Należy zapewnić dostęp do specjalistów i sprzętu potrzebnego do przeprowadzenia w odpowiednim czasie diagnostyki i leczenia działań niepożądanych, zwłaszcza niedokrwienia mięśnia sercowego i zawału mięśnia sercowego, niepożądanych reakcji naczyniowo-mózgowych, chorób autoimmunologicznych i zakażeń.

Konieczne jest zabezpieczenie środków umożliwiających reagowanie na zespół uwalniania cytokin, reakcje nadwrażliwości i (lub) anafilaktyczne.

Pacjenci leczeni produktem leczniczym LEMTRADA muszą otrzymać Kartę ostrzegawczą pacjenta oraz Poradnik dla pacjenta. Ponadto należy ich poinformować o zagrożeniach związanych ze stosowaniem produktu leczniczego LEMTRADA (patrz również ulotka dla pacjenta).

Dawkowanie

Zalecana dawka alemtuzumabu to 12 mg na dobę podawane w postaci wlewu dożylnego w 2 początkowych cyklach leczenia z dodatkowymi dwoma cyklami leczenia, w razie potrzeby.

Początkowe dwa cykle leczenia:

• Pierwszy cykl leczenia: 12 mg na dobę przez 5 kolejnych dni (całkowita dawka 60 mg).
• Drugi cykl leczenia: 12 mg na dobę przez 3 kolejne dni (dawka całkowita 36 mg) podawane 12 miesięcy po pierwszym cyklu leczenia.

W razie potrzeby można rozważyć do dwóch dodatkowych cyklów leczenia (patrz punkt 5.1):

• Trzeci lub czwarty cykl: 12 mg na dobę przez 3 kolejne dni (całkowita dawka 36 mg) podawane najwcześniej 12 miesięcy po wcześniejszym cyklu leczenia (patrz punkt 4.1, 5.1).

Pominiętych dawek nie należy podawać tego samego dnia, w którym podawana jest dawka planowa.

Obserwacja pacjentów

Zaleca się terapię składającą się z 2 początkowych cyklów leczenia oraz, w razie potrzeby, do 2 dodatkowych cyklów leczenia (patrz dawkowanie) z zastosowaniem okresu monitorowania bezpieczeństwa pacjenta, trwającego od rozpoczęcia pierwszego cyklu leczenia przez co najmniej 48 miesięcy od ostatniego wlewu w ramach drugiego cyklu leczenia. Jeżeli zostanie zastosowany dodatkowy trzeci oraz czwarty cykl leczenia, okres monitorowania bezpieczeństwa pacjenta powinien być kontynuowany przez co najmniej 48 miesięcy od ostatniego wlewu (patrz punkt 4.4).

Premedykacja

Przez wszystkie 3 pierwsze dni każdego cyklu leczenia, bezpośrednio przed podaniem produktu leczniczego LEMTRADA, należy stosować u pacjentów premedykację kortykosteroidami. W badaniach klinicznych u pacjentów stosowano premedykację z użyciem 1000 mg metyloprednizolonu przez pierwsze 3 dni każdego cyklu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA.

Przed podaniem produktu leczniczego LEMTRADA można również rozważyć zastosowanie premedykacji z użyciem leków przeciwhistaminowych i (lub) przeciwgorączkowych.

U wszystkich pacjentów, od pierwszego dnia każdego cyklu leczenia, należy wprowadzić doustną profilaktykę zakażenia wirusem herpes i kontynuować ją przez co najmniej 1 miesiąc po zakończeniu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA (patrz również część „Zakażenia” w punkcie 4.4). W badaniach klinicznych pacjentom podawano acyklowir w dawce 200 mg dwa razy na dobę lub produkt równoważny.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

W badaniach klinicznych nie uwzględniono pacjentów powyżej 61. roku życia. Nie określono, czy w ich wypadku odpowiedź na produkt leczniczy jest odmienna od tej obserwowanej u młodszych pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego LEMTRADA u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego LEMTRADA u dzieci w wieku od 0 do 18 lat chorujących na stwardnienie rozsiane. Nie powinno się stosować alemtuzumabu u dzieci w wieku od urodzenia do 10 roku życia do leczenia stwardnienia rozsianego. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Przed wykonaniem wlewu konieczne jest rozcieńczenie produktu leczniczego LEMTRADA. Rozcieńczony roztwór należy podawać w postaci wlewu dożylnego trwającego około 4 godziny.

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).

Pacjenci z ciężkim, czynnym zakażeniem, do czasu jego całkowitego ustąpienia.

Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym.

Pacjenci z przebytym rozwarstwieniem tętnicy szyjnej i (lub) kręgowej.

Pacjenci z przebytym udarem mózgu.

Pacjenci z przebytą dławicą piersiową lub zawałem mięśnia sercowego.

Pacjenci z rozpoznaną koagulopatią podczas leczenia przeciwpłytkowego lub przeciwzakrzepowego.

Pacjenci z innymi współistniejącymi chorobami autoimmunologicznymi, innymi niż stwardnienie rozsiane.

Produkt leczniczy LEMTRADA nie jest rekomendowany do leczenia pacjentów z nieaktywną postacią choroby ani tych, którzy są stabilni w trakcie aktualnego leczenia.

Pacjenci leczeni produktem leczniczym LEMTRADA muszą otrzymać Ulotkę dla pacjenta, Kartę ostrzegawczą pacjenta oraz Poradnik dla pacjenta. Przed rozpoczęciem leczenia, pacjentów należy poinformować o zagrożeniach i korzyściach związanych z leczeniem, a także o konieczności poddania się monitoringowi od momentu rozpoczęcia leczenia, aż do upływu co najmniej 48 miesięcy po ostatnim wlewie w ramach drugiego cyklu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA. Jeżeli zostanie zastosowany dodatkowy cykl leczenia, monitorowanie bezpieczeństwa pacjenta powinno być kontynuowane aż do upływu co najmniej 48 miesięcy od ostatniego wlewu.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Autoimmunizacja

Leczenie może skutkować wytworzeniem autoprzeciwciał i zwiększeniem ryzyka wystąpienia choroby autoimmunologicznej, która może być ciężka i zagrażająca życiu. Zgłaszano choroby autoimmunologiczne, w tym choroby tarczycy, immunologiczną plamicę małopłytkową (ang. immune thrombocytopenic purpura, ITP), nefropatie (np. chorobę z obecnością przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych), autoimmunologiczne zapalenie wątroby (ang. autoimmune hepatitis, AIH), nabytą hemofilię A, zakrzepową plamicę małopłytkową (ang. thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP), sarkoidozę oraz autoimmunologiczne zapalenie mózgu. Po wprowadzeniu produktu leczniczego LEMTRADA do obrotu, u leczonych nim pacjentów obserwowano wystąpienie licznych zaburzeń autoimmunologicznych. Pacjentów, u których rozwinie się autoimmunizacja, należy zbadać pod kątem innych chorób autoimmunologicznych (patrz punkt 4.3). Pacjenci i lekarze powinni zdawać sobie sprawę z możliwości wystąpienia zaburzeń autoimmunologicznych później niż po 48-miesięcznym okresie monitorowania.

Nabyta hemofilia A

Przypadki nabytej hemofilii A (przeciwciała przeciwko czynnikowi VIII) zgłaszano zarówno w badaniu klinicznym, jak i po wprowadzeniu do obrotu. U pacjentów pojawiają się zwykle samoistne krwiaki podskórne i rozległe siniaki, chociaż może także wystąpić krwiomocz, krwawienie z nosa, z przewodu pokarmowego lub inne rodzaje krwawień. U wszystkich pacjentów z takimi objawami należy wykonać koagulogram, uwzględniający czas kaolinowo-kefalinowy (ang. activated partial thromboplastin time, aPTT). W przypadku przedłużonego aPTT pacjent powinien zostać skierowany do lekarza hematologa.

Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych nabytej hemofilii A i konieczności natychmiastowego zwrócenia się po pomoc medyczną, w razie zaobserwowania któregokolwiek z tych objawów.

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)

Po dopuszczeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA zgłaszano przypadki TTP, w tym zakończone zgonem. TTP to ciężki stan, który wymaga pilnej oceny i natychmiastowego leczenia, i może rozwinąć się dopiero kilka miesięcy po ostatnim wlewie produktu leczniczego LEMTRADA. TTP może charakteryzować się małopłytkowością, mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną, objawami neurologicznymi, gorączką i zaburzeniami czynności nerek.

Autoimmunologiczne zapalenie mózgu

U pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA zgłaszano przypadki autoimmunologicznego zapalenia mózgu. Autoimmunologiczne zapalenie mózgu charakteryzuje się podostrym początkiem (z szybkim postępem w ciągu miesięcy) zaburzeń pamięci, zmienionym stanem psychicznym lub objawami psychicznymi, zwykle w połączeniu z nowo pojawiającymi się ogniskowymi objawami neurologicznymi i napadami padaczkowymi. U pacjentów z podejrzeniem autoimmunologicznego zapalenia mózgu należy wykonać badanie neuroobrazowe (MRI), EEG, punkcję lędźwiową i testy serologiczne pod kątem odpowiednich biomarkerów (np. autoprzeciwciał przeciwneuronalnych) w celu potwierdzenia rozpoznania i wykluczenia innych etiologii.

Immunologiczna plamica małopłytkowa (ITP)

W ramach badań klinicznych prowadzonych z udziałem grupy kontrolnej dotyczących stwardnienia rozsianego u 12 (1%) leczonych pacjentów zaobserwowano ciężkie przypadki immunologicznej plamicy małopłytkowej (co odpowiada rocznemu wskaźnikowi 4,7 przypadków/1000 pacjentolat). Zaobserwowano też 12 kolejnych ciężkich przypadków immunologicznej plamicy małopłytkowej w ciągu (mediana) 6,1 lat obserwacji (maksymalnie 12 lat; skumulowany roczny wskaźnik: 2,8 przypadków/1000 pacjentolat).

U jednego pacjenta doszło do rozwoju immunologicznej plamicy małopłytkowej, która nie została rozpoznana do momentu wykonania wymaganych comiesięcznych badań krwi i doprowadziła do zgonu pacjenta z powodu krwotoku śródmózgowego. W 79,5% przypadków immunologiczna plamica małopłytkowa ujawniała się w okresie 4 lat po pierwszej ekspozycji na produkt leczniczy. Jednak w

niektórych przypadkach immunologiczna plamica małopłytkowa rozwijała się dopiero po latach. Do objawów immunologicznej plamicy małopłytkowej mogą należeć (choć nie tylko one): łatwe powstawanie zasinień, wybroczyny, samoistne krwawienie z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, krwioplucie), krwawienia miesiączkowe nieregularne lub o nasileniu większym niż zwykle. Krwioplucie może również wskazywać na chorobę z obecnością przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych (patrz niżej) i wymaga przeprowadzenia odpowiedniego rozpoznania różnicowego. Należy przypominać pacjentowi o konieczności zachowania czujności pod kątem możliwych objawów oraz niezwłocznego zwrócenia się o pomoc medyczną w razie jakichkolwiek wątpliwości.

Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc przez co najmniej 48 miesięcy od ostatniego wlewu, należy wykonywać badanie morfologiczne krwi z rozmazem. Po tym okresie należy przeprowadzić badania w oparciu o objawy kliniczne sugerujące obecność immunologicznej plamicy małopłytkowej. W razie podejrzenia wystąpienia immunologicznej plamicy małopłytkowej należy niezwłocznie wykonać badanie morfologiczne krwi.

W sytuacji potwierdzenia wystąpienia immunologicznej plamicy małopłytkowej należy natychmiast podjąć odpowiednią interwencję medyczną, w tym niezwłocznie skierować pacjenta do specjalisty. Dane pochodzące z badań klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego wykazały, że przestrzeganie zaleceń odnośnie monitorowania krwi i edukacja w zakresie objawów immunologicznej plamicy małopłytkowej umożliwiają wczesne jej wykrycie i rozpoczęcie leczenia, które w większości przypadków było skuteczne po zastosowaniu terapii pierwszej linii.

Nefropatie

Nefropatie, w tym chorobę z obecnością przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych (choroba anty-GBM), zaobserwowano u 6 (0,4%) pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego w okresie 6,1 lat obserwacji (mediana, maksymalnie 12 lat).

Zazwyczaj pojawiały się one w ciągu 39 miesięcy po ostatnim podaniu produktu leczniczego LEMTRADA.

W badaniach klinicznych stwierdzono 2 przypadki choroby z obecnością przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych. Oba te przypadki miały ciężki przebieg, zostały wykryte wcześnie dzięki obserwacji klinicznej oraz monitorowaniu wyników badań laboratoryjnych i zakończyły się pomyślnie po zastosowaniu leczenia.

Do objawów klinicznych nefropatii mogą należeć zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, krwiomocz i (lub) białkomocz. Chociaż nie zaobserwowano tego podczas badań klinicznych, skutkiem choroby z obecnością przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych może być krwotok pęcherzykowy objawiający się krwiopluciem. Krwioplucie może również wskazywać na immunologiczną plamicę małopłytkową lub nabytą hemofilię A (patrz wyżej) i wymaga przeprowadzenia odpowiedniego rozpoznania różnicowego. Należy przypominać pacjentowi o zachowaniu czujności na możliwe objawy oraz o konieczności niezwłocznego zwrócenia się o pomoc medyczną w razie jakichkolwiek wątpliwości.

Choroba z obecnością przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych może prowadzić do niewydolności nerek wymagającej dializy i (lub) przeszczepu, jeśli szybko nie zostanie podjęte leczenie, i zagrażającej życiu w wypadku zaniechania leczenia.

Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc przez co najmniej 48 miesięcy od ostatniego wlewu należy badać stężenie kreatyniny w surowicy. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc przez co najmniej 48 miesięcy od ostatniego wlewu, należy wykonywać mikroskopowe badanie osadu moczu.

Stwierdzenie klinicznie istotnych zmian stężenia kreatyniny w surowicy w porównaniu z poziomem wyjściowym, wystąpienie niewyjaśnionego krwiomoczu i (lub) białkomoczu powinno skłonić do dalszej oceny w kierunku nefropatii, w tym do niezwłocznego skierowania do specjalisty. Wczesne rozpoznanie i rozpoczęcie leczenia nefropatii może zmniejszyć ryzyko niepomyślnych następstw. Po tym okresie należy przeprowadzać badania w oparciu o objawy kliniczne sugerujące obecność nefropatii.

Choroby tarczycy

W ramach badań klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego u około 36,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA w dawce 12 mg zaobserwowano zaburzenia układu dokrewnego związane z tarczycą, w tym autoimmunologiczne choroby tarczycy, w ciągu 6,1 lat (mediana) okresu

obserwacji (maksymalnie 12 lat) po pierwszej ekspozycji na produkt leczniczy LEMTRADA. Zdarzenia związane z tarczycą występowały częściej u pacjentów z chorobami tarczycy w wywiadzie zarówno w grupie leczonej produktem leczniczym LEMTRADA, jak i w grupie leczonej interferonem beta 1a (IFNB- 1a). Obserwowane autoimmunologiczne choroby tarczycy obejmowały nadczynność lub niedoczynność tego gruczołu. Większość zdarzeń miała nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Poważne zdarzenia wystąpiły u 4,4% pacjentów. Choroba Gravesa-Basedowa, nadczynność tarczycy i niedoczynność tarczycy, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy oraz powiększenie tarczycy (wole) wystąpiły u więcej niż 1 pacjenta. Większość przypadków dotyczących gruczołu tarczowego leczono konwencjonalnymi metodami, jednak u niektórych pacjentów wymagana była interwencja chirurgiczna. Po wprowadzeniu do obrotu u kilku pacjentów, u których biopsja potwierdziła autoimmunologiczne zapalenie wątroby (ang. autoimmune hepatitis, AIH), wcześniej rozwinęły się autoimmunologiczne choroby tarczycy.

Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co 3 miesiące przez 48 miesięcy od ostatniego wlewu, należy wykonywać badania czynności tarczycy, takie jak oznaczenie stężenia tyreotropiny. Po tym czasie badania należy wykonywać w oparciu o dane kliniczne sugerujące nieprawidłową czynność tarczycy lub w przypadku ciąży.

Choroba tarczycy stanowi szczególne zagrożenie w przypadku kobiet w ciąży (patrz punkt 4.6).

W badaniach klinicznych zdarzenia związane z tarczycą wystąpiły u 74% pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko peroksydazie tarczycowej (anty-TPO) na początku badania oraz u 38% pacjentów z wynikiem ujemnym na początku badania. Zdecydowana większość (około 80%) pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia związane z tarczycą po leczeniu, miała wyjściowo ujemny wynik testu na obecność przeciwciał anty-TPO. Wynika z tego, że niezależnie od wyniku testu na obecność przeciwciał anty-TPO przed rozpoczęciem leczenia, u pacjentów mogą wystąpić działania niepożądane związane z tarczycą. Należy zatem u wszystkich pacjentów okresowo wykonywać badania zgodnie z harmonogramem przedstawionym powyżej.

Cytopenie

W ramach badań klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego rzadko zgłaszano podejrzenie cytopenii autoimmunologicznych, takich jak neutropenia, niedokrwistość hemolityczna czy pancytopenia. W celu monitorowania cytopenii, w tym neutropenii, należy wykonywać badania morfologiczne krwi (patrz powyższy punkt poświęcony immunologicznej plamicy małopłytkowej). W razie potwierdzenia cytopenii należy niezwłocznie podjąć odpowiednią interwencję medyczną, w tym skierowanie do specjalisty.

Autoimmunologiczne zapalenie wątroby i uszkodzenie wątroby

U pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA obserwowano przypadki autoimmunologicznego zapalenia wątroby (w tym również przypadki zgonów i przypadki wymagające przeszczepienia wątroby) oraz uszkodzenia wątroby związanego z zakażeniami (patrz punkt 4.3).

Próby czynnościowe wątroby należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia i raz w miesiącu, co najmniej do 48 miesięcy po ostatnim dożylnym podaniu leku. Pacjenci powinni zostać poinformowani o ryzyku wystąpienia autoimmunologicznego zapalenia wątroby, uszkodzenia wątroby, a także o towarzyszących temu objawach.

Limfohistiocytoza hemofagocytarna (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)

Po dopuszczeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA zgłaszano przypadki limfohistiocytozy hemofagocytarnej (w tym zakończone zgonem). HLH jest zagrażającym życiu zespołem patologicznej aktywacji immunologicznej, charakteryzującym się klinicznymi objawami skrajnie ciężkiego procesu zapalnego o charakterze ogólnoustrojowym. HLH cechuje gorączka, powiększenie wątroby i cytopenie. Stan ten wiąże się z wysokim ryzykiem zgonu, jeśli nie zostanie wcześnie rozpoznany i leczony. Występowanie objawów choroby zgłaszano w ciągu kilku miesięcy do czterech lat po rozpoczęciu leczenia. Pacjentów należy poinformować o objawach HLH i czasie, kiedy mogą wystąpić. Pacjentów, u których wystąpią wczesne objawy patologicznej aktywacji układu odpornościowego, należy niezwłocznie poddać ocenie i wziąć pod uwagę rozpoznanie HLH.

Reakcje związane z wlewem

W badaniach klinicznych reakcje związane z wlewem definiowano jako dowolne działanie niepożądane występujące w trakcie wlewu produktu leczniczego LEMTRADA lub w ciągu 24 godzin od jej zakończenia.

Większość z tych reakcji może być spowodowana uwalnianiem cytokin w czasie wlewu. U większości pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA w ramach badań klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego w czasie podawania produktu leczniczego LEMTRADA w dawce 12 mg i (lub) w ciągu 24 godzin po podaniu występowały reakcje związane z wlewem o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Częstość reakcji związanych z wlewem była najwyższa podczas pierwszego cyklu leczenia.

W trakcie całego okresu obserwacji, obejmującego też pacjentów otrzymujących dodatkowy cykl leczenia, do najczęstszych reakcji związanych z wlewem należały: ból głowy, wysypka, gorączka, nudności, pokrzywka, świąd, bezsenność, dreszcze, zaczerwienienie, zmęczenie, duszność, zaburzenia smaku, dyskomfort w klatce piersiowej, uogólniona wysypka, tachykardia, bradykardia, niestrawność, zawroty głowy i ból. Poważne reakcje wystąpiły u 3% pacjentów i obejmowały przypadki bólu głowy, gorączki, pokrzywki, tachykardii, migotania przedsionków, nudności, dyskomfortu w klatce piersiowej i niedociśnienia. Objawy kliniczne reakcji anafilaktycznych mogą wydawać się podobne do objawów klinicznych reakcji związanych z wlewem, jednak charakteryzują się wyższym stopniem ciężkości i mogą zagrażać życiu. Reakcje anafilaktyczne zgłaszano rzadziej niż reakcje związane z wlewem.

W celu złagodzenia reakcji związanych z wlewem zaleca się stosowanie premedykacji (patrz punkt 4.2).

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną większość pacjentów otrzymała leki przeciwhistaminowe i (lub) przeciwgorączkowe przed co najmniej jednym wlewem produktu leczniczego LEMTRADA. Reakcje związane z wlewem mogą wystąpić u pacjentów niezależnie od wcześniejszego leczenia. Zaleca się obserwację pacjentów pod kątem reakcji związanych z wlewem w czasie podawania produktu leczniczego LEMTRADA oraz przez co najmniej 2 godziny po podaniu. W razie potrzeby należy rozważyć wydłużenie czasu obserwacji (hospitalizacji). W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji związanych z wlewem, należy natychmiast przerwać wlew. Należy zapewnić odpowiednie środki na wypadek wystąpienia wstrząsu anafilaktycznego lub ciężkich reakcji (patrz poniżej).

Choroba Stilla u dorosłych (ang. Adult Onset Still’s disease, AOSD)

Po dopuszczeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA zgłaszano przypadki choroby Stilla u dorosłych (AOSD). Choroba ta jest rzadkim stanem zapalnym, który wymaga pilnej oceny i leczenia. U pacjentów z AOSD mogą wystąpić następujące objawy przedmiotowe lub podmiotowe: gorączka, zapalenie stawów, wysypka i leukocytoza przy braku infekcji, nowotwory złośliwe, a także inne choroby reumatyczne. Należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia produktem leczniczym LEMTRADA, jeżeli nie można ustalić alternatywnej etiologii tych objawów.

Inne ciężkie reakcje powiązane czasowo z wlewem produktu leczniczego LEMTRADA

Po dopuszczeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie, ciężkie, niekiedy zakończone zgonem i nieprzewidziane działania niepożądane ze strony różnych układów narządów. W większości przypadków objawy występowały 1-3 dni po podaniu we wlewie produktu leczniczego LEMTRADA. Reakcje występowały po zastosowaniu którejkolwiek dawki leku, a także po 2. cyklu leczenia. Należy poinformować pacjentów o możliwych objawach oraz czasie ich wystąpienia. Należy poinformować pacjentów o możliwości opóźnionego wystąpienia reakcji związanych z wlewem dożylnym i poinstruować, aby zgłaszali objawy i szukali odpowiedniej opieki medycznej.

Udar krwotoczny

Wśród pacjentów, u których zgłoszono wystąpienie udaru, kilku było w wieku poniżej 50 lat i nie mieli oni w przeszłości nadciśnienia, zaburzeń krzepnięcia ani nie przyjmowali jednocześnie leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych. U niektórych pacjentów przed wystąpieniem krwotoku obserwowano podwyższoną wartość ciśnienia tętniczego krwi.

Niedokrwienie mięśnia sercowego i zawał mięśnia sercowego

Wśród pacjentów, u których zgłoszono wystąpienie niedokrwienia lub zawału, kilku było w wieku poniżej 40 lat i nie mieli oni czynników ryzyka choroby niedokrwiennej serca. Zauważono, że u niektórych pacjentów ciśnienie tętnicze krwi i (lub) częstość tętna były czasowo nieprawidłowe w trakcie wlewu dożylnego.

Rozwarstwienie tętnicy szyjnej i (lub) kręgowej

Przypadki rozwarstwienia tętnicy szyjnej i (lub) kręgowej, w tym rozwarstwienia wielokrotnego, zgłaszano zarówno w ciągu pierwszych dni po dożylnym podaniu produktu leczniczego LEMTRADA, jak i w późniejszym czasie, w ciągu pierwszego miesiąca po wlewie.

Krwawienie do światła pęcherzyków płucnych

Zgłoszone przypadki reakcji powiązanych czasowo z wlewem nie były związane z chorobą związaną

z przeciwciałami przeciwko błonie podstawnej (anty-GBM; zespół Goodpasture’a).

Małopłytkowość

Zgłaszana małopłytkowość występowała w ciągu pierwszych dni po wlewie dożylnym (w przeciwieństwie do ITP). Często była samoograniczająca się i stosunkowo łagodna, chociaż w wielu przypadkach jej nasilenie i zakończenie były nieznane.

Zapalenie osierdzia

Zgłaszano rzadkie przypadki zapalenia osierdzia, wysięku osierdziowego i innych zdarzeń dotyczących osierdzia, zarówno w ramach ostrej, jak i później reakcji na wlew.

Zapalenie płuc

U pacjentów po podaniu wlewu produktu leczniczego LEMTRADA zgłaszano przypadki zapalenia płuc.

Większość przypadków wystąpiła w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA. Pacjentom należy zalecić zgłaszanie lekarzowi objawów zapalenia płuc, które mogą obejmować skrócenie oddechu (duszność), kaszel, świszczący oddech, ból lub ucisk w klatce piersiowej i krwioplucie.

Instrukcje dotyczące wlewu w celu zmniejszenia występowania ciężkich reakcji niedługo po podaniu wlewu dożylnego produktu leczniczego Lemtrada

• Ocena przed wlewem dożylnym:
• Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie EKG i sprawdzić parametry życiowe, w tym częstość tętna i wartość ciśnienia tętniczego krwi.
• Należy wykonać badania laboratoryjne (pełna morfologia krwi z rozmazem, aktywność aminotransferaz w surowicy, stężenie kreatyniny w surowicy, badanie czynności tarczycy i badanie moczu z oceną mikroskopową).
• Ocena w trakcie wlewu dożylnego:
• Należy wykonywać ciągłe/częste (przynajmniej co godzinę) monitorowanie częstości tętna, ciśnienia tętniczego krwi i ogólnego stanu klinicznego pacjentów
• Przerwać wlew dożylny
• W przypadku ciężkiego zdarzenia niepożądanego
• Jeśli u pacjenta wystąpią objawy kliniczne sugerujące rozwój ciężkiego zdarzenia niepożądanego związanego z wlewem dożylnym (niedokrwienie mięśnia sercowego, udar krwotoczny, rozwarstwienia tętnicy szyjnej i (lub) kręgowej lub krwawienie do światła pęcherzyków płucnych)
• Ocena po wlewie dożylnym:
• Zaleca się obserwację pacjentów pod kątem reakcji związanych z wlewem przez co najmniej 2 godziny po wlewie dożylnym produktu leczniczego LEMTRADA. Pacjenci z objawami klinicznymi sugerującymi wystąpienie ciężkiego zdarzenia niepożądanego czasowo związanego z wlewem dożylnym (niedokrwienie mięśnia sercowego, udar krwotoczny, rozwarstwienie tętnicy szyjnej i (lub) kręgowej i krwawienie do światła pęcherzyków płucnych) powinni być uważnie obserwowani aż do całkowitego ustąpienia objawów. Czas obserwacji powinien zostać odpowiednio przedłużony (hospitalizacja). Należy poinformować pacjentów o możliwości opóźnionego wystąpienia reakcji związanych

z wlewem dożylnym i poinstruować, aby zgłaszali objawy i szukali odpowiedniej opieki medycznej.

• Liczbę płytek krwi należy oznaczyć natychmiast po wlewie dożylnym w dniach 3. i 5.

pierwszego cyklu wlewu dożylnego, a także natychmiast po wlewie dożylnym w dniu 3.

każdego kolejnego cyklu. Klinicznie istotną małopłytkowość należy obserwować do momentu ustąpienia. Należy rozważyć skierowanie pacjenta do konsultacji lekarza hematologa.

Zakażenia

W trwających przez maksymalnie 2 lata badaniach klinicznych z grupą kontrolną dotyczących stwardnienia rozsianego, zakażenia wystąpiły u 71% pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA w dawce 12 mg i u 53% pacjentów leczonych podawanym podskórnie interferonem beta-1a [IFNB 1a] (44 mikrogramy 3 razy w tygodniu). Zakażenia te miały przeważnie nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Zakażenia, które występowały częściej u pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA niż u pacjentów leczonych IFNB 1a, obejmowały zapalenie nosogardzieli, zakażenia układu moczowego, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, opryszczkowe zapalenie jamy ustnej, grypę i zapalenie oskrzeli. W ramach badań klinicznych z udziałem grupy kontrolnej dotyczących stwardnienia rozsianego ciężkie zakażenia wystąpiły u 2,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA i u 1% pacjentów leczonych IFNB-1a. Zakażenia o ciężkim przebiegu stwierdzone w grupie leczonej produktem leczniczym LEMTRADA obejmowały: zapalenie wyrostka robaczkowego, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie płuc, półpasiec i zakażenia w obrębie zębów. Czas trwania zakażeń był zazwyczaj standardowy, a objawy ustępowały po zastosowaniu konwencjonalnego leczenia.

Skumulowany roczny wskaźnik zakażeń wyniósł 0,99 w ciągu 6,1 lat obserwacji (mediana) (maksymalnie 12 lat) po pierwszej ekspozycji na produkt leczniczy LEMTRADA, w porównaniu z 1,27 w badaniach klinicznych z grupą kontrolną.

Ciężkie zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca, obejmujące zakażenie pierwotne i reaktywację wirusa, występowały podczas badań klinicznych częściej wśród pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA w dawce 12 mg (0,4%) niż u pacjentów przyjmujących IFNB-1a (0%). U 2% pacjentek leczonych produktem leczniczym LEMTRADA w dawce 12 mg zgłaszano również zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) w obrębie szyjki macicy, w tym dysplazję szyjki macicy i kłykciny kończyste (brodawki okolicy odbytowej). W przypadku pacjentek zalecane jest przeprowadzanie raz w roku badania przesiewowego pod kątem zakażenia wirusem HPV.

Wśród osób leczonych produktem leczniczym LEMTRADA zgłaszano zakażenia wirusem cytomegalii (CMV), w tym przypadki reaktywacji wirusa. Większość z nich wystąpiła w ciągu 2 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia można rozważyć ocenę statusu serologicznego pacjenta zgodnie z miejscowymi wytycznymi.

U pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA zgłaszano zakażenie wirusem Epsteina-Barr (EBV), w tym reaktywację oraz ciężkie, a czasami śmiertelne, przypadki zapalenia wątroby wywołanego przez wirusa EBV.

Podczas badań klinicznych z udziałem grupy kontrolnej u pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA oraz IFNB-1a zgłaszano występowanie gruźlicy. Czynną i utajoną gruźlicę, w tym kilka przypadków gruźlicy rozsianej, stwierdzono u 0,3% pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA, częściej na obszarach endemicznych. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania pod kątem zarówno aktywnego, jak i nieaktywnego (utajonego) zakażenia gruźliczego, zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

U pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA zgłaszano występowanie listeriozy (zapalenie opon mózgowych wywołane przez bakterie z rodzaju Listeria), zwykle w ciągu miesiąca po wlewie produktu leczniczego LEMTRADA. Aby ograniczyć ryzyko zakażenia, pacjenci otrzymujący produkt leczniczy LEMTRADA powinni unikać spożywania surowych lub niedopieczonych mięs, serów pleśniowych oraz

niepasteryzowanych produktów mlecznych przez dwa tygodnie przed wlewem, w trakcie oraz co najmniej miesiąc po wlewie produktu leczniczego LEMTRADA.

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną dotyczących stwardnienia rozsianego powierzchowne zakażenia grzybicze, w szczególności kandydoza jamy ustnej i pochwy, częściej występowały u pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA (12%) niż u pacjentów otrzymujących IFNB-1a (3%).

U pacjentów z ciężkim, czynnym zakażeniem, rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym LEMTRADA należy opóźnić do czasu ustąpienia zakażenia. Pacjentów otrzymujących produkt leczniczy LEMTRADA należy poinstruować, aby zgłaszali objawy zakażeń lekarzowi.

Profilaktykę z zastosowaniem doustnych leków przeciw wirusowi herpes należy wprowadzić od pierwszego dnia leczenia produktem leczniczym LEMTRADA i kontynuować ją przez co najmniej 1 miesiąc po zakończeniu każdego cyklu leczenia. W badaniach klinicznych pacjentom podawano acyklowir w dawce 200 mg dwa razy na dobę lub produkt równoważny.

Produkt leczniczy LEMTRADA nie był podawany w celu leczenia stwardnienia rozsianego jednocześnie z produktami przeciwnowotworowymi i immunosupresyjnymi ani po podaniu tych produktów. Tak jak w przypadku innych terapii immunomodulacyjnych, rozważając podanie produktu leczniczego LEMTRADA, należy wziąć pod uwagę możliwy złożony wpływ produktów leczniczych na układ immunologiczny pacjenta. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego LEMTRADA z każdym z tych produktów może zwiększać ryzyko rozwoju immunosupresji.

Brak danych dotyczących powiązania produktu leczniczego LEMTRADA z reaktywacją wirusa zapalenia wątroby typu B (WZW B) lub zapalenia wątroby typu C (WZW C), gdyż z udziału w badaniach klinicznych wykluczano pacjentów z objawami czynnego lub przewlekłego zakażenia. Należy rozważyć wykonanie przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego LEMTRADA badania przesiewowego u pacjentów z wysokim ryzykiem zakażenia wirusem WZW B i (lub) WZW C, a także należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy LEMTRADA pacjentom będącym nosicielami wirusa WZW B i (lub) WZW C, gdyż w ich przypadku może istnieć ryzyko nieodwracalnego uszkodzenia wątroby na skutek potencjalnej reaktywacji wirusa wynikającej z ich wcześniejszego stanu zdrowia.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML)

U pacjentów z SM, po leczeniu alemtuzumabem, zgłaszano rzadkie przypadki (w tym śmiertelne) postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Pacjentów leczonych alemtuzumabem należy monitorować w celu wykrycia objawów wskazujących na PML. Czynniki ryzyka o szczególnym znaczeniu obejmują wcześniejsze leczenie immunosupresyjne, zwłaszcza inne terapie stosowane w leczeniu SM, o których wiadomo, że wiążą się z ryzykiem wywoływania PML.

Zmiany w badaniu MRI mogą być widoczne przed ujawnieniem się objawów klinicznych. Przed rozpoczęciem i ponownym podaniem leczenia alemtuzumabem należy wykonać badanie MRI i ocenić pod kątem objawów związanych z PML. W razie potrzeby należy przeprowadzić dalszą diagnostykę, w tym badanie płynu mózgowo-rdzeniowego (ang. cerebrospinal fluid, CSF) na obecność DNA wirusa JC i powtórne badanie neurologiczne. Lekarz powinien zwrócić szczególną uwagę na objawy sugerujące PML, których pacjent może nie zauważyć (np. zaburzenia poznawcze, neurologiczne lub psychiczne). Pacjentom należy również doradzić, aby poinformowali o swoim leczeniu krewnych lub opiekunów, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, których pacjent nie jest świadomy. PML należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej u każdego pacjenta z SM przyjmującego alemtuzumab z objawami neurologicznymi i (lub) nowymi zmianami w mózgu w badaniu MRI.

Jeśli rozpoznano PML, nie należy rozpoczynać ani wznawiać leczenia alemtuzumabem.

Ostre niekamicze zapalenie pęcherzyka żółciowego

Produkt leczniczy LEMTRADA może zwiększać ryzyko wystąpienia ostrego niekamiczego zapalenia pęcherzyka żółciowego. W kontrolowanych badaniach klinicznych ostre niekamicze zapalenie pęcherzyka żółciowego występowało u 0,2% pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych produktem leczniczym LEMTRADA, w porównaniu z 0% pacjentów leczonych IFNB-1a. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, u pacjentów leczonych produktem leczniczym LEMTRADA zgłaszano dodatkowe przypadki ostrego niekamiczego zapalenia pęcherzyka żółciowego. Czas do wystąpienia objawów po wlewie produktu leczniczego LEMTRADA wynosił od mniej niż 24 godziny do 2 miesięcy. Większość pacjentów leczono zachowawczo antybiotykami i wyzdrowiała bez interwencji chirurgicznej, inni zostali poddani zabiegowi cholecystektomii. Objawy ostrego niekamiczego zapalenia pęcherzyka żółciowego obejmują ból brzucha, tkliwość brzucha, gorączkę, nudności i wymioty. Ostre niekamicze zapalenie pęcherzyka żółciowego, niezdiagnozowane odpowiednio wcześnie i nieleczone, może być związane z wysokimi wskaźnikami zachorowalności i umieralności. W razie podejrzenia wystąpienia ostrego niekamiczego zapalenia pęcherzyka żółciowego, należy postawić diagnozę i niezwłocznie podjąć leczenie.

Nowotwory złośliwe

Tak jak w przypadku innych terapii immunomodulacyjnych, rozpoczynając podanie produktu leczniczego LEMTRADA, należy zachować ostrożność u pacjentów z występującym wcześniej i (lub) aktywnym nowotworem złośliwym. Obecnie nie wiadomo, czy produkt leczniczy LEMTRADA zwiększa ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych tarczycy, jednak sama tylko autoimmunologiczna choroba tarczycy może być czynnikiem ryzyka nowotworów złośliwych tarczycy.

Antykoncepcja

U myszy w czasie ciąży i po porodzie obserwowano przenikanie przez łożysko produktu leczniczego LEMTRADA i jego potencjalną aktywność farmakologiczną. Kobiety w wieku rozrodczym powinny w czasie leczenia i przez 4 miesiące po zakończeniu cyklu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA stosować skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

Szczepionki

Zaleca się, aby pacjenci spełnili lokalne wymagania dotyczące szczepień na co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym LEMTRADA. Nie badano możliwości wytworzenia odpowiedzi immunologicznej na jakąkolwiek szczepionkę po zakończeniu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA.

Po cyklu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA nie przeprowadzono oficjalnych badań klinicznych z grupą kontrolną dotyczących bezpieczeństwa immunizacji pacjentów chorujących na stwardnienie rozsiane z użyciem szczepionek zawierających żywe wirusy, w związku z czym nie należy podawać tego typu szczepionek pacjentom ze stwardnieniem rozsianym, którzy niedawno przeszli taki cykl leczenia.

Wykrywanie przeciwciał przeciw wirusowi ospy wietrznej i półpaśca/szczepienie

Podobnie jak w przypadku każdego produktu leczniczego o działaniu immunomodulacyjnym, przed rozpoczęciem cyklu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA pacjenci, którzy nie chorowali na ospę wietrzną lub którzy nie zostali zaszczepieni przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV), powinni zostać przebadani pod kątem obecności przeciwciał przeciw wirusowi VZV. U pacjentów, u których nie wykryto tych przeciwciał, należy rozważyć wykonanie szczepienia przeciw wirusowi VZV przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym LEMTRADA. Aby umożliwić wystąpienie pełnego działania szczepionki przeciw wirusowi VZV, należy odłożyć leczenie produktem leczniczym LEMTRADA na okres 6 tygodni po szczepieniu.

Zalecane badania laboratoryjne w celu monitorowania pacjentów

Przez co najmniej 48 miesięcy po ostatnim cyklu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA należy okresowo wykonywać badania lekarskie i badania laboratoryjne w celu monitorowania pacjentów pod kątem wczesnych objawów choroby autoimmunologicznej:

• Pełne badanie morfologiczne krwi z rozmazem, aktywność aminotransferaz w surowicy i oznaczenie stężenia kreatyniny w surowicy (przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc).
• Badanie moczu z mikroskopową oceną osadu (przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc).
• Badanie czynności tarczycy, np. oznaczenie stężenia tyreotropiny (przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co 3 miesiące).

Informacje dotyczące stosowania alemtuzumabu uzyskane przed wprowadzeniem produktu leczniczego LEMTRADA do obrotu, pochodzące ze źródeł innych niż badania sponsorowane przez firmę

Poniżej przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane przed rejestracją produktu leczniczego LEMTRADA, zgłaszane podczas stosowania alemtuzumabu w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej B-komórkowej (PBL-B), jak również innych chorób, na ogół z wykorzystaniem wyższych i częściej podawanych dawek (np. 30 mg) niż zalecana w leczeniu stwardnienia rozsianego. Działania te były zgłaszane dobrowolnie przez pacjentów z populacji o zmiennej wielkości, dlatego nie zawsze było możliwe wiarygodne oszacowanie częstości ich występowania lub związku przyczynowego z ekspozycją na alemtuzumab.

Choroba autoimmunologiczna

Do zdarzeń autoimmunologicznych zgłaszanych przez pacjentów leczonych alemtuzumabem należały:

neutropenia, niedokrwistość hemolityczna (w tym przypadek śmiertelny), nabyta hemofilia, choroba z obecnością przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych i choroba tarczycy.

U pacjentów leczonych alemtuzumabem, którzy nie chorowali na stwardnienie rozsiane, stwierdzono ciężkie i czasem śmiertelne zdarzenia autoimmunologiczne, w tym autoimmunologiczną niedokrwistość hemolityczną, autoimmunologiczną małopłytkowość, niedokrwistość aplastyczną, zespół Guillaina-Barrégo oraz przewlekłą zapalną poliradikuloneuropatię demielinizacyjną. U pacjenta onkologicznego leczonego alemtuzumabem zgłoszono dodatni odczyn Coombsa. Inny pacjent onkologiczny leczony alemtuzumabem zmarł w wyniku choroby przeszczep przeciw gospodarzowi związanej z przetoczeniem krwi.

Reakcje związane z wlewem

U pacjentów, którzy nie chorowali na stwardnienie rozsiane i byli leczeni alemtuzumabem z użyciem większych i częściej podawanych dawek niż w przypadku leczenia stwardnienia rozsianego, występowały ciężkie i czasem śmiertelne reakcje związane z wlewem, w tym skurcz oskrzeli, hipoksja, utrata przytomności, nacieki płucne, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zatrzymanie oddechu, zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, ostra niewydolność serca i zatrzymanie akcji serca. Zgłaszano również ciężkie reakcje anafilaktyczne i inne reakcje nadwrażliwości, w tym wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

U pacjentów, którzy nie chorowali na stwardnienie rozsiane i byli leczeni alemtuzumabem z użyciem większych i częściej podawanych dawek niż w przypadku leczenia stwardnienia rozsianego, występowały ciężkie i czasem śmiertelne zakażenia wirusowe, bakteryjne, pierwotniakowe i grzybicze, w tym wynikające z reaktywacji utajonych zakażeń.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

U pacjentów, którzy nie chorowali na stwardnienie rozsiane, zgłaszano przypadki ciężkich krwawień.

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych alemtuzumabem, którzy nie chorowali na stwardnienie rozsiane i którym podawano wcześniej środki o potencjalnym działaniu kardiotoksycznym, zgłaszano występowanie zastoinowej niewydolności serca, kardiomiopatii oraz zmniejszenie frakcji wyrzutowej.

Zaburzenia limfoproliferacyjne związane z wirusem Epsteina-Barr

W ramach badań sponsorowanych przez inne firmy obserwowano zaburzenia limfoproliferacyjne związane z zakażeniem wirusem Epsteina-Barr.

Produkt leczniczy LEMTRADA zawiera sód, potas i polisorbat

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol potasu (39 mg) na wlew, to znaczy lek uznaje się za „wolny od potasu”.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na wlew, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Ten produkt leczniczy zawiera 0,12 mg polisorbatu 80 (E433) w każdej fiolce o nominalnej objętości napełnienia 1,2 ml, co odpowiada stężeniu 0,1 mg/1,0 ml. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji produktu leczniczego LEMTRADA stosowanego w zalecanej dawce z innymi lekami u pacjentów cierpiących na stwardnienie rozsiane. W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących pacjentów chorujących na stwardnienie rozsiane i leczonych ostatnio interferonem beta i octanem glatirameru, wymagane było przerwanie leczenia na 28 dni przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego LEMTRADA.

Kobiety w wieku rozrodczym

Stężenia w surowicy były niskie lub niewykrywalne po około 30 dniach od zakończenia każdego cyklu leczenia. Z tego powodu podczas każdego cyklu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA i do 4 miesięcy po jego zakończeniu kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję.

Ciąża

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania alemtuzumabu u kobiet w okresie ciąży. Produkt leczniczy LEMTRADA może być podawany w czasie ciąży jedynie, jeśli potencjalne korzyści przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu.

Ludzka immunoglobulina G (IgG) przenika przez barierę łożyska; alemtuzumab również może przenikać przez łożysko i w związku z tym stwarzać zagrożenie dla płodu. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy alemtuzumab podawany kobietom w okresie ciąży może wpływać na płodność kobiet oraz doprowadzić do uszkodzeń płodu.

Choroba tarczycy (patrz punkt 4.4 Choroby tarczycy) stanowi szczególne zagrożenie w przypadku kobiet w ciąży. W razie braku leczenia niedoczynności tarczycy w trakcie ciąży istnieje zwiększone ryzyko poronienia i negatywnego wpływu na płód, obejmującego opóźnienie umysłowe i karłowatość. U kobiet z chorobą Gravesa-Basedowa matczyne przeciwciała przeciw tyreotropinie mogą zostać przekazane rozwijającemu się płodowi, co może prowadzić do rozwoju przejściowej noworodkowej postaci choroby Gravesa-Basedowa.

Karmienie piersią

Alemtuzumab był obecny w mleku oraz w organizmie potomstwa samic myszy w okresie laktacji.

Nie wiadomo, czy alemtuzumab przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt karmionych piersią. Z tego powodu należy przerwać karmienie piersią na czas trwania każdego cyklu leczenia produktem leczniczym LEMTRADA oraz na 4 miesiące po ostatnim wlewie w każdym cyklu. Jednak korzyści wynikające z nabycia odporności wraz z mlekiem matki mogą przeważać nad ryzykiem potencjalnej ekspozycji na alemtuzumab u noworodków/niemowląt karmionych piersią.

Produkt leczniczy LEMTRADA ma mały wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U większości pacjentów wystąpiły reakcje związane z wlewem podczas podawania lub w ciągu 24 godzin od podania produktu leczniczego LEMTRADA. Niektóre z reakcji związanych z wlewem (np. zawroty głowy) mogą przejściowo zaburzać zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn i należy zachować ostrożność, aż do ich ustąpienia.

W badaniach klinicznych prowadzonych z udziałem grupy kontrolnej dwóm pacjentom chorującym na stwardnienie rozsiane podano przypadkowo w jednym wlewie 60 mg produktu leczniczego LEMTRADA (tj. dawkę całkowitą dla całego początkowego cyklu leczenia), co wywołało u nich poważne reakcje (ból głowy, wysypkę oraz niedociśnienie lub częstoskurcz zatokowy). Dawki produktu leczniczego LEMTRADA większe od przetestowanych w badaniach klinicznych mogą zwiększać natężenie i (lub) wydłużać czas utrzymywania się działań niepożądanych związanych z wlewem lub jej wpływ immunologiczny.

Nie jest znane antidotum w razie przedawkowania alemtuzumabu. Postępowanie obejmuje przerwanie podawania produktu leczniczego i zastosowanie leczenia podtrzymującego.

Mechanizm działania

Alemtuzumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne wytwarzane metodą rekombinacji DNA i skierowane przeciw glikoproteinie błony komórkowej CD52 o masie 21–28 kD. Alemtuzumab to przeciwciało IgG1 kappa zawierające regiony zmienne oraz stałe ludzkiego przeciwciała, a także regiony determinujące dopasowanie z mysiego (szczurzego) przeciwciała monoklonalnego. Przybliżona masa cząsteczkowa przeciwciała to 150 kD.

Alemtuzumab wiąże się z antygenem CD52 obecnym w dużych ilościach na powierzchni limfocytów T (CD3 + ) oraz B (CD19 + ), a także, w mniejszych ilościach, na powierzchni komórek NK, monocytów i makrofagów. Ilość antygenu CD52 na powierzchni neutrofilów, komórek plazmatycznych i komórek macierzystych szpiku kostnego jest niewielka lub niewykrywalna. Alemtuzumab działa poprzez cytolizę komórkową zależną od przeciwciał oraz lizę zależną od układu dopełniacza następujące po związaniu z powierzchnią limfocytów T oraz B.

Mechanizm działania terapeutycznego produktu leczniczego LEMTRADA w przypadku stwardnienia

rozsianego nie został w pełni wyjaśniony. Jednakże badania wskazują na oddziaływanie o charakterze immunomodulacyjnym w drodze zmniejszenia liczebności i odtworzenia populacji limfocytów, w tym:

• - zmianę liczebności, odsetka i właściwości niektórych podgrup limfocytów po leczeniu
• - zwiększenie udziału podgrupy limfocytów T regulatorowych
• - zwiększenie udziału limfocytów T oraz B pamięci
• - przejściowy wpływ na składniki odporności wrodzonej (tj. neutrofile, makrofagi, komórki NK)

Zmniejszenie liczby limfocytów T oraz B w krwioobiegu wywoływane przez produkt leczniczy LEMTRADA i następujące po tym odtworzenie populacji może zmniejszać ryzyko nawrotu choroby, co ostatecznie opóźnia jej progresję.

Disodu fosforan dwuwodny (E339)

Disodu edetynian dwuwodny

Potasu chlorek (E508)

Potasu diwodorofosforan (E340)

Polisorbat 80 (E433)

Sodu chlorek

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Nie dotyczy to produktów leczniczych wymienionych w punkcie 6.6.

Koncentrat

4 lata

Roztwór rozcieńczony

Stabilność chemiczna i fizyczna produktu leczniczego jest zachowywana przez 8 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się natychmiastowe wykorzystanie produktu leczniczego.

Jeśli nie zostanie on wykorzystany od razu, za warunki i czas przechowywania do momentu jego zastosowania odpowiada osoba podająca lek. Nie należy jednak przechowywać roztworu dłużej niż 8 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, w miejscu chronionym przed światłem.

Koncentrat

Przechowywać w lodówce (2°C–8°C).

Nie zamrażać.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.