Leuject

Produkt leczniczy Leuject jest wskazany w leczeniu białaczki włochatokomórkowej.

Każdy ml roztworu zawiera 2 mg kladrybiny.

Każda fiolka zawiera 10 mg kladrybiny w 5 ml roztworu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań

Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Leczenie produktem leczniczym Leuject powinien rozpocząć lekarz mający doświadczenie w chemioterapii nowotworów.

Dawkowanie

Zalecane dawkowanie w białaczce włochatokomórkowej obejmuje pojedynczy cykl podawania produktu leczniczego Leuject w postaci wstrzyknięć podskórnych przez 5 kolejnych dni, w dawce dobowej 0,14 mg/kg masy ciała.

Nie zaleca się odchyleń od opisanego dawkowania.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Leczenie pacjentów w podeszłym wieku należy ustalić indywidualnie i kontrolować uważnie morfologię krwi oraz czynność nerek i wątroby. Wymagana jest indywidualna ocena ryzyka dla każdego przypadku (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Nie ma danych dotyczących stosowania Leuject u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Podawanie produktu leczniczego Leuject jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min) albo z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 6 punktów wg skali Child–Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu leczniczego Leuject jest przeciwwskazane u pacjentów w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.3).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Leuject jest dostarczany jako gotowy do użycia roztwór do wstrzykiwań. Zalecaną dawkę pobiera się bezpośrednio strzykawką i wstrzykuje się bez rozcieńczania jako wstrzyknięcie podskórne (bolus). Produkt leczniczy Leuject należy przed podaniem skontrolować wzrokowo w kierunku obecności cząstek i zmian barwy. Przed podaniem produkt leczniczy Leuject należy ogrzać do temperatury pokojowej.

Samodzielne podawanie przez pacjenta

Produkt leczniczy Leuject może być samodzielnie podawany przez pacjenta. Pacjenci muszą być odpowiednio poinstruowani i przeszkoleni. Szczegółowe instrukcje znajdują się w ulotce dla pacjenta.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciąża i laktacja.

Pacjenci w wieku poniżej 18 lat.

Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min) albo umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (> 6 punktów wg skali Child–Pugh) (patrz też punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o działaniu hamującym czynność szpiku kostnego.

Kladrybina jest lekiem przeciwnowotworowym i immunosupresyjnym mogącym wywołać znaczne toksyczne działania niepożądane, takie jak mielo- i immunosupresja, długotrwała limfocytopenia, oraz zakażenia oportunistyczne. Pacjentów leczonych kladrybiną należy starannie kontrolować w kierunku objawów toksyczności hematologicznej i niehematologicznej.

Zalecana jest szczególna ostrożność oraz ocena ryzyka/korzyści, gdy rozważane jest zastosowanie kladrybiny u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zakażeń, jawną niewydolnością lub naciekiem szpiku kostnego, uprzednio leczonych lekami mielosupresyjnymi, jak również u pacjentów z podejrzewaną lub jawną niewydolnością nerek lub wątroby. Pacjentów z czynnym zakażeniem należy leczyć z powodu towarzyszącej choroby przed wdrożeniem leczenia kladrybiną. Pomimo że, przed leczeniem kladrybiną, generalnie nie zaleca się profilaktyki przeciwinfekcyjnej, może ona być korzystna u pacjentów z upośledzeniem czynności układu odpornościowego lub u pacjentów z wcześniej występującą agranulocytozą.

W przypadku wystąpienia ciężkiej toksyczności, lekarz powinien wziąć pod uwagę opóźnienie lub przerwanie podawania produktu leczniczego aż do ustąpienia ciężkich powikłań. W przypadku zakażeń należy podjąć wymagane leczenie antybiotykowe.

Zaleca się, aby pacjenci przyjmujący kladrybinę otrzymywali naświetlane produkty krwiopochodne/składniki krwi zawierające komórki krwi, aby zapobiec wystąpieniu reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (ang. Transfusion-related graft-versus-host disease, Ta-GVHD).

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. Progressive multifocal leukoencephalopathy,

PML)

Po podawaniu kladrybiny obserwowano przypadki PML, w tym prowadzące do zgonu. Postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię notowano od 6 miesięcy do kilku lat po zakończeniu leczenia kladrybiną. W niektórych z tych przypadków stwierdzano ich związek z długotrwałą limfopenią.

Lekarze powinni brać pod uwagę PML w diagnostyce różnicowej u pacjentów, u których dojdzie do pojawienia się nowych lub pogorszenia już występujących podmiotowych lub przedmiotowych objawów neurologicznych, poznawczych lub behawioralnych.

Sugerowana ocena PML obejmuje konsultację neurologiczną, obrazowanie mózgu metodą rezonansu magnetycznego i analizę płynu mózgowo-rdzeniowego pod względem zawartości DNA wirusa JC (ang. JC virus, JCV) metodą polimerazowej reakcji łańcuchowej (ang. polymerase chain reaction, PCR) lub biopsji mózgu z badaniem w kierunku zakażenia JCV. Ujemny wynik badania PCR JCV nie wyklucza PML. Jeśli nie będzie możliwe postawienie alternatywnego rozpoznania, może być uzasadnione wykonanie dodatkowych badań kontrolnych i oceny. Jeśli u pacjenta podejrzewa się PML, nie należy go dalej leczyć kladrybiną.

Nowotwory wtórne

Tak jak w przypadku innych analogów nukleozydowych, leczenie kladrybiną wiąże się z zahamowaniem czynności szpiku kostnego oraz silną i długotrwałą immunosupresją. Leczenie tymi lekami związane jest z występowaniem wtórnych nowotworów. U pacjentów z białaczką włochatokomórkową mogą wystąpić nowotwory wtórne. Częstość ich występowania jest bardzo zmienna i wynosi od 2% do 21%. Maksymalne ryzyko wystąpienia jest obserwowane po 2 latach od chwili rozpoznania, z medianą pomiędzy 40 a 66 miesiącami. Skumulowane częstości wystąpienia drugiego nowotworu wynoszą: 5%, 10–12% i 13–14% po odpowiednio 5, 10 i 15 latach od rozpoznania białaczki włochatokomórkowej. Po leczeniu kladrybiną częstość drugiego nowotworu wynosi 0–9,5% w średnim okresie obserwacji 2,8–8,5 lat. Częstość drugiego nowotworu po leczeniu kladrybiną wynosiła 3,4% u wszystkich 232 pacjentów z białaczką włochatokomórkową leczonych w ciągu 10 lat.

Największa częstość występowania drugiego nowotworu po leczeniu kladrybiną wynosiła 6,5% po medianie obserwacji trwającej 8,4 roku. Dlatego pacjenci leczeni kladrybiną powinni być regularnie monitorowani.

Toksyczność hematologiczna

W czasie pierwszego miesiąca po leczeniu zahamowanie czynności szpiku jest najbardziej widoczne i może być konieczne przetaczanie produktów czerwonokrwinkowych lub płytkowych. Pacjenci z objawami załamania czynności szpiku kostnego powinni być leczeni ostrożnie, gdyż należy się spodziewać dalszego zahamowania czynności szpiku kostnego.

Należy starannie rozważyć ryzyko i korzyści terapeutyczne u pacjentów z czynnymi bądź spodziewanymi zakażeniami. Ryzyko ciężkiej mielotoksyczności i długotrwałej immunosupresji wzrasta u pacjentów z białaczkowymi naciekami szpiku kostnego lub leczonych uprzednio lekami mielosupresyjnymi. W tych przypadkach jest wymagane zmniejszenie dawki produktu leczniczego i regularne monitorowanie pacjentów. Pancytopenia zazwyczaj jest odwracalna, natomiast intensywność aplazji szpiku kostnego jest zależna od dawki. Zarówno podczas leczenia, jak i przez 6 miesięcy po leczeniu kladrybiną należy się spodziewać zwiększonej częstości występowania zakażeń oportunistycznych. Podstawowe znaczenie ma uważne i regularne monitorowanie obrazu krwi obwodowej zarówno podczas leczenia, jak i w okresie 2 do 4 miesięcy po leczeniu kladrybiną w celu wykrycia potencjalnych działań niepożądanych i wynikających z nich powikłań (niedokrwistość, neutropenia, trombocytopenia, zakażenia, hemoliza lub krwawienia), oraz w celu badania poprawy hematologicznej. U pacjentów leczonych z powodu białaczki włochatokomórkowej często występuje gorączka o nieznanej przyczynie, która zazwyczaj jest obserwowana w czasie pierwszych 4 tygodni leczenia. Przyczynę gorączki należy zbadać używając odpowiednich testów laboratoryjnych i radiologicznych. Z udokumentowanym zakażeniem jest związanych mniej niż jedna trzecia przypadków gorączki. W przypadku gorączki związanej z zakażeniami lub agranulocytozą, wskazane jest leczenie antybiotykami.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Nie ma danych dotyczących stosowania kladrybiny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Doświadczenie kliniczne jest bardzo ograniczone i bezpieczeństwo stosowania kladrybiny u tych pacjentów nie zostało dobrze zbadane (patrz punkty 4.3 i 5.2). U pacjentów ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby konieczna jest ostrożność podczas leczenia. U wszystkich pacjentów leczonych kladrybiną zaleca się okresowe badanie czynności nerek i wątroby w miarę potrzeby klinicznej.

Pacjenci w podeszłym wieku

Leczenie pacjentów w podeszłym wieku należy ustalić indywidualnie i monitorować uważnie zarówno morfologię krwi, jak i czynność nerek i wątroby. Konieczna jest indywidualna ocena ryzyka dla każdego przypadku (patrz punkt 4.2).

Zapobieganie zespołowi rozpadu guza

U pacjentów z dużą masą nowotworu należy, w celu kontroli stężeń kwasu moczowego w surowicy, 24 godziny przed rozpoczęciem chemioterapii, wdrożyć profilaktyczne leczenie allopurynolem wraz z adekwatnym lub zwiększonym nawadnianiem. Zaleca się dobową dawkę doustną 100 mg allopurynolu przez 2 tygodnie. W przypadku kumulacji kwasu moczowego w surowicy, przekraczającej granicę normy, można zwiększyć dawkę allopurynolu do 300 mg na dobę.

Płodność

Mężczyzn leczonych kladrybiną należy poinstruować, aby nie spłodzili dziecka przez co najmniej 3 miesiące po leczeniu oraz aby zasięgnęli porady dotyczącej możliwości pobrania przed leczeniem nasienia do przechowywania w stanie zamrożonym z uwagi na możliwą bezpłodność z powodu leczenia kladrybiną (patrz punkty 4.6 i 5.3).

Produkt leczniczy Leuject zawiera sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Interakcje leku Leuject z innymi lekamiInterakcje leku Leuject z alkoholem

Z uwagi na potencjalne zwiększenie toksyczności hematologicznej i zahamowania czynności szpiku kostnego, nie wolno stosować kladrybiny jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o działaniu mielosupresyjnym. Nie obserwowano wpływu kladrybiny na aktywność innych leków przeciwnowotworowych in vitro (np. doksorubicyna, winkrystyna, cytarabina czy cyklofosfamid) ani in vivo. Jednak jedno badanie in vitro uwidoczniło oporność krzyżową pomiędzy kladrybiną a iperytem azotowym (chlormetyną); jeden z autorów opisał także reakcję krzyżową in vivo z cytarabiną bez zmniejszenia aktywności.

Z uwagi na podobny metabolizm wewnątrzkomórkowy, możliwa jest oporność krzyżowa z innymi analogami nukleozydowymi, takimi jak fludarabina lub 2'-deoksykoformycyna. Dlatego jednoczesne podawanie analogów nukleozydowych z kladrybiną nie jest zalecane.

Wykazano, że kortykosteroidy zwiększają ryzyko wystąpienia ciężkich zakażeń, gdy są stosowane w skojarzeniu z kladrybiną, i nie należy ich stosować w leczeniu jednoczesnym z kladrybiną.

Mogą wystąpić interakcje z produktami leczniczymi podlegającymi fosforylacji wewnątrzkomórkowej, takimi jak leki przeciwwirusowe, lub inhibitorami wychwytu adenozyny, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania ich z kladrybiną.

Ciąża

Kladrybina stosowana w okresie ciąży wywołuje ciężkie wady wrodzone. Badania na zwierzętach oraz badania in vitro na liniach komórek ludzkich wykazały właściwości teratogenne i mutagenne kladrybiny. Kladrybina jest przeciwwskazana do stosowania w ciąży.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia kladrybiną i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce kladrybiny. W przypadku zajścia pacjentki w ciążę podczas leczenia kladrybiną należy poinformować pacjentkę o istniejącym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kladrybina przenika do mleka ludzkiego. Z uwagi na możliwe ciężkie działania niepożądane u dzieci karmionych piersią, karmienie piersią jest przeciwwskazane w trakcie leczenia

kladrybiną i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce kladrybiny.

Produkt leczniczy Leuject wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku wystąpienia określonych działań niepożądanych z możliwym wpływem na sprawność (np. senności, bardzo często, lub zawrotów głowy, które mogą wystąpić z powodu anemii, która jest bardzo częsta) należy poinstruować pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów mechanicznych ani obsługiwali urządzeń mechanicznych w ruchu.

Często obserwowane objawy przedawkowania to nudności, wymioty, biegunka, ciężkie załamanie czynności szpiku kostnego (z niedokrwistością, trombocytopenią, leukopenią i agranulocytozą), ostra niewydolność nerek i nieodwracalna toksyczność neurologiczna (niedowład kończyn dolnych/niedowład czterokończynowy), zespół Guillain-Barré’go oraz zespół Brown-Séquard’a. Ostre nieprzemijające objawy neuro- i nefrotoksyczności obserwowano u pojedynczych pacjentów leczonych dawką 4-krotnie (lub więcej) większą niż dawka zalecana w leczeniu białaczki włochatokomórkowej.

Nie istnieje specyficzna odtrutka. W skład leczenia przedawkowania kladrybiny wchodzą:

natychmiastowe zaprzestanie podawania leku, uważna obserwacja oraz wdrożenie odpowiednich środków podtrzymujących (przetoczenia krwi, dializa, hemofiltracja, leczenie przeciwinfekcyjne itd.).

Pacjenci, którzy otrzymali zbyt dużą dawkę kladrybiny, powinni podlegać monitorowaniu hematologicznemu przez co najmniej cztery tygodnie.

Mechanizm działania

Kladrybina jest prolekiem wchłanianym szybko przez komórki po podaniu pozajelitowym, ulegającym fosforylacji wewnątrzkomórkowej do czynnego nukleotydu 5'-trifosforanu 2-chlorodeoksyadenozyny (CdATP) przez kinazę deoksycytydynową (dCK). Nagromadzenie aktywnej CdATP jest obserwowane głównie w komórkach z dużą aktywnością dCK i niewielką aktywnością deoksynukleotydazy, szczególnie w limfocytach i innych komórkach układu krwiotwórczego. Cytotoksyczność kladrybiny jest zależna od dawki. Tkanki niehematologiczne pozostają prawdopodobnie nienaruszone, co wyjaśnia niewielką częstość działań toksycznych pozaszpikowych kladrybiny.

W odróżnieniu od innych analogów nukleozydowych, kladrybina jest toksyczna dla komórek szybko dzielących się oraz dla komórek w stanie spoczynku. Nie obserwowano działań cytotoksycznych kladrybiny w liniach komórkowych guzów litych. Mechanizm działania kladrybiny przypisuje się włączaniu CdATP do łańcuchów DNA: synteza nowego DNA w komórkach dzielących się ulega zablokowaniu, a mechanizm naprawy DNA jest hamowany, co skutkuje nagromadzeniem pęknięć łańcucha DNA i zmniejszeniem stężenia NAD (dinukleotydu nikotynamidoadeninowego) oraz ATP nawet w komórkach spoczynkowych. Ponadto, CdATP hamuje reduktazę rybonukleotydu, enzym odpowiedzialny za przekształcanie rybonukleotydów do deoksyrybonukleotydów. Śmierć komórki następuje w wyniku utraty energii i apoptozy.

Sodu chlorek

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)

Kwas solny (do ustalenia pH)

Woda do wstrzykiwań

Produktu leczniczego Leuject nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi.

4 lata

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile otwarcie nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. W przypadku gdy produkt leczniczy nie jest użyty natychmiast, za czas oraz warunki przechowywania podczas użycia odpowiedzialny jest użytkownik.

Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C).

Nie zamrażać.