Litfulo

Litfulo jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkich przypadków łysienia plackowatego u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej (patrz punkt 5.1).

Każda kapsułka twarda zawiera ritlecytynibu tosylan w ilości odpowiadającej 50 mg ritlecytynibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda kapsułka twarda zawiera 21,27 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda (kapsułka)

Nieprzezroczyste kapsułki twarde, z żółtym korpusem i niebieskim wieczkiem, o długości około 16 mm i szerokości około 6 mm, na korpusie których znajduje się nadruk „RCB 50”, a na wieczku nadruk „Pfizer”, w kolorze czarnym.

Leczenie powinno zostać rozpoczęte i być nadzorowane przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego i mającą doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu łysienia plackowatego.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 50 mg raz na dobę.

Należy indywidualnie i regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka związanego z leczeniem.

U pacjentów niewykazujących korzyści terapeutycznych po 36 tygodniach należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego.

Badania laboratoryjne

Tabela 1. Parametry laboratoryjne i wytyczne dotyczące monitorowania

Skrót: ALC = bezwzględna liczba limfocytów (ang. absolute lymphocyte count)

Rozpoczęcie leczenia

Leczenia ritlecytynibem nie należy rozpoczynać u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ALC) wynosi < 0,5 × 10 3 /mm 3 albo liczba płytek krwi wynosi < 100 × 10 3 /mm 3 (patrz punkt 4.4).

Przerwanie lub zaprzestanie leczenia

Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie lub zakażenie oportunistyczne, należy przerwać stosowanie ritlecytynibu do czasu ustąpienia objawów zakażenia (patrz punkt 4.4).

Przerwanie lub zaprzestanie leczenia może być konieczne dla opanowania zaburzeń hematologicznych opisanych w tabeli 1.

Jeśli konieczne jest przerwanie leczenia na krócej niż 6 tygodni, ryzyko znacznej utraty włosów odrastających na skórze głowy jest niskie.

Pominięte dawki

W przypadku pominięcia dawki należy zalecić pacjentowi przyjęcie jej tak szybko, jak to możliwe, chyba że do przyjęcia kolejnej dawki pozostało mniej niż 8 godzin, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Następnie przyjmowanie leku należy wznowić o zwykle zaplanowanej porze.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Nie badano stosowania ritlecytynibu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) ani u pacjentów z przeszczepioną nerką i dlatego nie zaleca się stosowania u nich tego produktu.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A według skali Childa- Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B według skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Ritlecytynib jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha) (patrz punkt 4.3).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥ 65 lat są ograniczone.

Dzieci i młodzież

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat.

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Litfulo u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Litfulo należy przyjmować raz na dobę, z posiłkiem lub bez posiłku.

Kapsułki należy połykać w całości i nie należy ich kruszyć, dzielić ani żuć, gdyż te sposoby podawania nie były badane w badaniach klinicznych.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Aktywne ciężkie zakażenia, w tym gruźlica (patrz punkt 4.4).
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
• Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Ciężkie zakażenia

U pacjentów otrzymujących ritlecytynib zgłaszano ciężkie zakażenia. Najczęstszymi ciężkimi zakażeniami były zapalenie wyrostka robaczkowego, zakażenie COVID-19 (w tym zapalenie płuc) i posocznica. Nie wolno rozpoczynać leczenia ritlecytynibem u pacjentów z aktywnym ciężkim zakażeniem (patrz punkt 4.3).

Ryzyka i korzyści z leczenia należy rozważyć u pacjentów:

• z przewlekłym lub nawracającym zakażeniem
• którzy byli narażeni na gruźlicę
• z ciężkim lub oportunistycznym zakażeniem w wywiadzie
• którzy mieszkali lub podróżowali po obszarach endemicznego występowania gruźlicy lub grzybic, lub
• ze współistniejącymi chorobami, które mogą ich predysponować do zakażenia.

Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem objawów zakażenia w trakcie i po zakończeniu leczenia ritlecytynibem. Leczenie należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie lub zakażenie oportunistyczne. Pacjent, u którego rozwinie się nowe zakażenie podczas leczenia ritlecytynibem, powinien zostać poddany szybkim i kompleksowym badaniom diagnostycznym, które przeprowadza się u pacjentów z obniżoną odpornością. Ponadto u pacjenta należy wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwdrobnoustrojowe i ściśle go monitorować. Podawanie ritlecytynibu, jeśli je przerwano, można wznowić po ustąpieniu zakażenia.

Ze względu na większą częstość występowania zakażeń u osób w podeszłym wieku i ogólnie u pacjentów z cukrzycą, należy zachować ostrożność podczas leczenia tych populacji pacjentów, zwracając szczególną uwagę na występowanie zakażeń.

Gruźlica

Przed rozpoczęciem leczenia ritlecytynibem pacjenci powinni zostać przebadani w kierunku gruźlicy.

Ritlecytynibu nie wolno podawać pacjentom z aktywną gruźlicą (patrz punkt 4.3). U pacjentów z nowo rozpoznaną gruźlicą utajoną lub wcześniej nieleczoną gruźlicą utajoną leczenie

przeciwgruźlicze należy wdrożyć przed rozpoczęciem leczenia ritlecytynibem. W przypadku pacjentów z ujemnym wynikiem testu na gruźlicę utajoną, ale należących do grupy wysokiego ryzyka, przed rozpoczęciem terapii ritlecytynibem w dalszym ciągu należy rozważyć leczenie przeciwgruźlicze. W tej grupie również w trakcie leczenia ritlecytynibem należy rozważyć badanie pacjentów z wysokim ryzykiem zachorowania na gruźlicę.

Reaktywacja wirusów

Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusów, w tym wirusa opryszczki (np. półpasiec) (patrz punkt 4.8).

Jeśli u pacjenta wystąpi półpasiec, można rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia do czasu ustąpienia choroby.

Przed rozpoczęciem leczenia ritlecytynibem należy przeprowadzić badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby, zgodnie z wytycznymi klinicznymi. Pacjenci z objawami zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub C zostali wykluczeni z badań dotyczących ritlecytynibu. Podczas terapii ritlecytynibem zaleca się monitorowanie pod kątem reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby, zgodnie z wytycznymi klinicznymi. Jeśli istnieją dowody na reaktywację, należy skonsultować się z hepatologiem.

Nowotwory złośliwe (w tym nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry)

U pacjentów leczonych ritlecytynibem zgłaszano nowotwory złośliwe, w tym nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry (ang. non-melanoma skin cancer, NMSC).

Nie wiadomo, czy selektywne hamowanie kinazy JAK3 może być związane z działaniami niepożądanymi wynikającymi z hamowania kinaz janusowych (JAK), obejmujących głównie JAK1 i JAK2. W dużym, randomizowanym badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą aktywny lek

• tofacytynib (inny inhibitor JAK) – z udziałem pacjentów chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) w wieku 50 lat i starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, w grupie leczonej tofacytynibem obserwowano większy odsetek nowotworów złośliwych, zwłaszcza raka płuc, chłoniaka i NMSC, niż w grupie otrzymującej inhibitory czynnika martwicy nowotworów (ang. tumour necrosis factor, TNF).

Dostępne są ograniczone dane kliniczne pozwalające ocenić potencjalny związek między ekspozycją na ritlecytynib a rozwojem nowotworów złośliwych. Obecnie trwają długoterminowe oceny bezpieczeństwa stosowania. Przed rozpoczęciem lub kontynuowaniem leczenia pacjentów z rozpoznanym nowotworem złośliwym innym niż skutecznie leczony NMSC lub rak szyjki macicy należy rozważyć ryzyka i korzyści związane z leczeniem ritlecytynibem.

U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka skóry zaleca się okresowe badanie skóry.

Poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular events, MACE), zakrzepica żył głębokich (ang. deep venous thrombosis, DVT) i zatorowość płucna (ang. pulmonary embolism, PE)

U pacjentów leczonych ritlecytynibem zgłaszano przypadki żylnej i tętniczej choroby zakrzepowo- zatorowej, w tym MACE.

Nie wiadomo, czy selektywne hamowanie kinazy JAK3 może być związane z działaniami niepożądanymi wynikającymi z hamowania JAK, obejmującymi głównie JAK1 i JAK2. W dużym randomizowanym badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą aktywny lek – tofacytynib (inny inhibitor JAK) – z udziałem pacjentów chorych na RZS w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, w grupie leczonej tofacytynibem obserwowano większy odsetek MACE, zdefiniowanych jako zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem, jak również zależny od dawki większy odsetek przypadków żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej, w tym DVT i PE, niż w grupie otrzymującej inhibitory TNF.

Prowadzone są obecnie długoterminowe oceny bezpieczeństwa stosowania ritlecytynibu. U pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej ritlecytynib należy stosować z ostrożnością. U pacjentów z podejrzeniem zdarzenia zakrzepowo-zatorowego zaleca się zaprzestanie stosowania ritlecytynibu i niezwłoczne przeprowadzenie ponownej oceny. Przed rozpoczęciem terapii u pacjentów należy rozważyć ryzyka i korzyści związane z leczeniem ritlecytynibem.

Zdarzenia neurologiczne

W badaniach toksyczności przewlekłej u psów rasy beagle obserwowano dystrofię neuroaksonalną związaną ze stosowaniem ritlecytynibu (patrz punkt 5.3). W przypadku wystąpienia niewyjaśnionych objawów neurologicznych leczenie ritlecytynibem należy przerwać.

Nieprawidłowości hematologiczne

Leczenie ritlecytynibem wiązało się ze zmniejszeniem liczby limfocytów i płytek krwi (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia ritlecytynibem u pacjenta należy wykonać oznaczenie ALC i liczby płytek krwi. Leczenia ritlecytynibem nie należy rozpoczynać u pacjentów z ALC < 0,5 × 10 3 /mm 3 lub liczbą płytek krwi < 100 × 10 3 /mm 3 . Zależnie od nieprawidłowości w ALC i liczbie płytek krwi, po rozpoczęciu leczenia ritlecytynibem zaleca się przerwanie albo zaprzestanie stosowania tego produktu (patrz punkt 4.2). Oznaczanie ALC i liczby płytek krwi zalecane jest po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia ritlecytynibem, a następnie zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania z pacjentem.

Szczepienia

Brak dostępnych danych dotyczących odpowiedzi na szczepienie u pacjentów leczonych ritlecytynibem. Należy unikać stosowania żywych, atenuowanych szczepionek w trakcie lub bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia ritlecytynibem. Zaleca się, aby przed wdrożeniem ritlecytynibu pacjenci zostali poddani wszystkim obowiązkowym szczepieniom, w tym szczepieniom profilaktycznym przeciwko półpaścowi, zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥ 65 lat są ograniczone. Wiek okazał się czynnikiem ryzyka obniżenia ALC u pacjentów w wieku ≥ 65 lat.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Laktoza

Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje leku Litfulo z innymi lekamiInterakcje leku Litfulo z alkoholem

Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę ritlecytynibu

Jednoczesne stosowanie itrakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, w wielokrotnych dawkach wynoszących 200 mg zwiększało pole pod krzywą (AUC) inf ritlecytynibu o około 15%. Nie jest to jednak uważane za istotne klinicznie i w związku z tym nie ma konieczności modyfikacji dawki, gdy ritlecytynib jest stosowany jednocześnie z inhibitorami CYP3A.

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny, silnego induktora enzymów CYP, w wielokrotnych dawkach wynoszących 600 mg zmniejszało AUC inf ritlecytynibu o około 44%. Nie jest to jednak uważane za istotne klinicznie i w związku z tym nie ma konieczności modyfikacji dawki w przypadku stosowania ritlecytynibu jednocześnie z induktorami enzymów CYP.

Potencjalny wpływ ritlecytynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Stosowanie ritlecytynibu w wielokrotnych dawkach wynoszących 200 mg raz na dobę zwiększało AUC inf i C max midazolamu, substratu CYP3A4, odpowiednio około 2,7-krotnie i 1,8-krotnie.

Ritlecytynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A. Należy zachować ostrożność podczas stosowania ritlecytynibu jednocześnie z substratami CYP3A (np. chinidyną, cyklosporyną, dihydroergotaminą, ergotaminą, pimozydem), gdyż umiarkowane zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich działań niepożądanych. Należy rozważyć zalecenia dotyczące modyfikacji dawki substratu CYP3A (np. kolchicyny, ewerolimusu, takrolimusu, syrolimusu).

Stosowanie ritlecytynibu w wielokrotnych dawkach wynoszących 200 mg raz na dobę zwiększało AUC inf i C max kofeiny, substratu CYP1A2, odpowiednio około 2,7-krotnie i 1,1-krotnie. Ritlecytynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP1A2. Należy zachować ostrożność podczas stosowania ritlecytynibu jednocześnie z innymi substratami CYP1A2 (np. tyzanidyną), gdyż umiarkowane zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich działań niepożądanych. Należy rozważyć zalecenia dotyczące modyfikacji dawki substratu CYP1A2 (np. teofiliny, pirfenidonu).

Jednoczesne stosowanie pojedynczej dawki 400 mg ritlecytynibu zwiększało AUC inf sumatryptanu [substratu transportera kationów organicznych (OCT)1] od około 1,3-krotnie do około 1,5-krotnie w porównaniu z dawką sumatryptanu w monoterapii. Uważa się, że zwiększenie ekspozycji na sumatryptan nie jest istotne klinicznie. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania ritlecytynibu i substratów OCT1, gdyż niewielkie zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich działań niepożądanych.

Ritlecytynib nie powodował istotnych klinicznie zmian w ekspozycji na doustne produkty antykoncepcyjne (np. etynyloestradiol lub lewonorgestrel), substraty CYP2B6 (np. efawirenz), substraty CYP2C (np. tolbutamid), ani substraty transportera anionów organicznych (OAT)P1B1, białko oporności raka piersi i OAT3 (np. rozuwastatyna).

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania ritlecytynibu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ritlecytynib w dużych dawkach miał działanie teratogenne u szczurów i królików (patrz punkt 5.3). Litfulo jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Kobiety w wieku rozrodczym

Ritlecytynib nie jest zalecany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Litfulo.

Karmienie piersią

Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie ritlecytynibu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Litfulo jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Litfulo nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo ritlecytynib podawano w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 800 mg oraz w wielokrotnych dawkach doustnych wynoszących 400 mg na dobę przez 14 dni. Nie zidentyfikowano szczególnych działań toksycznych.

W razie przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Nie ma swoistej odtrutki po przedawkowaniu ritlecytynibu. Leczenie powinno być objawowe i wspomagające.

Dane farmakokinetyczne dotyczące pojedynczej dawki doustnej wynoszącej do 800 mg u zdrowych dorosłych ochotników wskazują, że ponad 90% dawki powinno zostać wyeliminowane w ciągu 48 godzin.

Mechanizm działania

Ritlecytynib nieodwracalnie i selektywnie wpływa na hamowanie kinazy janusowej (JAK) 3 oraz rodziny kinaz tyrozynowych ulegających ekspresji w raku wątrobowokomórkowym (TEC) przez blokowanie miejsca wiązania trifosforanu adenozyny. W warunkach komórkowych ritlecytynib swoiście hamuje sygnalizację cytokin γ (IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 i IL-21) poprzez zależne od JAK3 receptory wspólnego łańcucha γ. Ponadto ritlecytynib hamuje rodzinę kinaz TEC, co skutkuje zmniejszoną aktywnością cytolityczną komórek NK i limfocytów T CD8+.

Szlaki sygnałowe, w których pośredniczy JAK3 i TEC, biorą udział w patogenezie łysienia plackowatego, chociaż pełna patofizjologia nie jest jeszcze poznana.

Zawartość kapsułki twardej

Celuloza mikrokrystaliczna

Laktoza jednowodna

Krospowidon

Glicerolu dibehenian

Otoczka kapsułki twardej

Hypromeloza (E464)

Tytanu dwutlenek (E171)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Błękit brylantowy FCF (E133)

Nadruk

Szelak

Glikol propylenowy

Stężony roztwór amoniaku

Żelaza tlenek czarny (E172)

Potasu wodorotlenek

Nie dotyczy.

3 lata.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.