Lumykras

Produkt leczniczy LUMYKRAS w monoterapii jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z mutacją KRAS G12C, u których wystąpiła progresja choroby po zastosowaniu co najmniej jednej wcześniejszej linii leczenia systemowego.

LUMYKRAS 120 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 120 mg sotorasibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 114 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

LUMYKRAS 240 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 240 mg sotorasibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 53 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka).

LUMYKRAS 120 mg tabletki powlekane

Żółta tabletka powlekana, w kształcie podłużnym (7 mm × 16 mm), z napisem „AMG” wytłoczonym na jednej stronie oraz napisem „120” wytłoczonym na drugiej stronie.

LUMYKRAS 240 mg tabletki powlekane

Żółta tabletka powlekana, w kształcie podłużnym (8 mm × 18 mm), z napisem „AMG” wytłoczonym na jednej stronie oraz napisem „240” wytłoczonym na drugiej stronie.

Leczenie produktem leczniczym LUMYKRAS powinno zostać rozpoczęte przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu produktów leczniczych przeciwnowotworowych.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym LUMYKRAS należy potwierdzić obecność mutacji KRAS G12C za pomocą zwalidowanego testu.

Dawkowanie

Zalecana dawka sotorasibu wynosi 960 mg (osiem tabletek 120 mg lub cztery tabletki 240 mg) raz na dobę, przyjmowanego każdego dnia o tej samej porze.

Czas trwania leczenia

Leczenie produktem leczniczym LUMYKRAS jest zalecane do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Pominięcie dawki lub wymioty

Jeśli od planowanego czasu podania dawki upłynęło mniej niż 6 godzin, pacjent powinien przyjąć dawkę jak zwykle. Jeśli od planowanego czasu podania dawki upłynęło ponad 6 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Leczenie należy kontynuować następnego dnia zgodnie z zaleceniami.

Jeśli po przyjęciu produktu leczniczego LUMYKRAS wystąpią wymioty, pacjentowi nie wolno przyjmować dodatkowej dawki tego samego dnia, a leczenie należy kontynuować zgodnie z zaleceniami następnego dnia.

Modyfikacje dawki

Dawkowanie powinno być modyfikowane w zależności od toksyczności produktu leczniczego LUMYKRAS. Zasady redukcji dawki przedstawione w punkcie 4.2 są oparte na danych klinicznych.

Dane farmakokinetyczne (PK) sugerują podobną ekspozycję przy mniejszych dawkach sotorasibu (patrz punkt 5.2). Poziomy redukcji dawki podsumowano w tabeli 1. Modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 2.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych zalecane są maksymalnie dwie redukcje dawki (patrz tabela 1). Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego LUMYKRAS, jeśli po dwóch redukcjach dawki działania niepożądane nie ustąpiły, a pacjenci nie są w stanie tolerować minimalnej dawki 240 mg raz na dobę.

Tabela 1. Zalecane poziomy zmniejszenia dawki sotorasibu

Tabela 2. Zalecane modyfikacje dawki sotorasibu

AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy a Klasyfikacja określona zgodnie z kryteriami National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), wersja 5.0; INR = międzynarodowy współczynnik znormalizowany

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego LUMYKRAS u pacjentów w wieku 75 lat i starszych nie wskazują na konieczność dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.8 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS u pacjentów z umiarkowanymi (B w skali Childa-Pugha) i ciężkimi (C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCL ≥ 60 ml/min). Nie badano produktu leczniczego LUMYKRAS u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL < 60 ml/min). Dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS u dzieci i młodzieży w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca.

Sposób podawania

Produkt leczniczy LUMYKRAS przeznaczony jest do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości. Nie ma danych potwierdzających podawanie produktu leczniczego LUMYKRAS w przypadku żucia, rozkruszania lub dzielenia tabletek, ale tabletki można rozpuszczać w wodzie (patrz poniżej). Tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez.

Podawanie pacjentom, którzy mają trudności z połykaniem pokarmów stałych

Pacjenci powinni rozpuszczać tabletki w 120 ml niegazowanej wody o temperaturze pokojowej, nie rozkruszając ich. Nie wolno stosować innych płynów. Należy mieszać tak długo, aż tabletki rozpadną się na małe kawałki (tabletka nie rozpuści się całkowicie) i natychmiast wypić. Zabarwienie mieszaniny może wahać się od bladego do jasnożółtego. Pojemnik po rozpuszczeniu należy przepłukać dodatkową ilością wody o objętości 120 ml i natychmiast wypić. Jeśli mieszanina nie zostanie natychmiast wypita, pacjent musi ponownie wymieszać zawartość i upewnić się, że tabletki zostały rozproszone. Jeśli mieszanina nie zostanie wypita w ciągu 2 godzin, musi być wyrzucona.

Jeśli wymagane jest podawanie przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (NG) lub zgłębnik do przezskórnej endoskopowej gastrostomii (PEG), należy postępować zgodnie ze sposobem opisanym powyżej dla wstępnego przygotowania mieszaniny oraz przepłukiwania pozostałości tabletek 120 mg lub 240 mg.

Podawać rozproszoną zawiesinę i wykonywać przepłukiwanie wodą zgodnie z instrukcjami producenta zgłębnika NG lub PEG. Mieszaninę należy przechowywać w temperaturze pokojowej i podać w ciągu 2 godzin od przygotowania.

Hepatotoksyczność

Sotorasib może powodować hepatotoksyczność, która może prowadzić do polekowego uszkodzenia wątroby (ang. drug-induced liver injury, DILI) i zapalenia wątroby. W badaniach klinicznych sotorasib stosowany w monoterapii w dawce 960 mg był związany z przemijającym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT i AspAT) i fosfatazy zasadowej oraz zwiększeniem poziomu bilirubiny całkowitej. W grupie liczącej łącznie 740 pacjentów z guzami litymi z mutacją KRAS G12C, którym podawano produkt leczniczy LUMYKRAS w monoterapii w dawce 960 mg raz na dobę, częstość występowania hepatotoksyczności była najwyższa w podgrupie pacjentów, którzy niedawno (≤ 3 miesiące) otrzymali immunoterapię (38%) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS, w porównaniu z pacjentami, którzy rozpoczęli stosowanie produktu leczniczego LUMYKRAS ponad 3 miesiące po ostatniej dawce immunoterapii (17%) lub tych, którzy nigdy nie otrzymali immunoterapii (22%). Niezależnie od czasu, jaki upłynął od wcześniejszej immunoterapii, 87% przypadków zwiększenia aktywności uległo poprawie lub ustąpiło po przerwaniu leczenia produktem leczniczym LUMYKRAS i leczeniu kortykosteroidami. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych doprowadziło do przerwania leczenia odpowiednio u 10%, 2% i 0% pacjentów poddanych wcześniej immunoterapii w ciągu ≤ 3 miesięcy, poddanych wcześniej immunoterapii przez > 3 miesięcy i bez wcześniejszej immunoterapii. Wśród 740 pacjentów z guzami litymi z mutacją KRAS G12C, którzy otrzymywali doustnie dawkę 960 mg raz na dobę, u 26% wystąpiła hepatotoksyczność, a u 13% hepatotoksyczność prowadziła do przerw w podawaniu i (lub) redukcji dawki. Ogólnie 41% pacjentów z hepatotoksycznością otrzymywało jednocześnie kortykosteroidy. Przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych mogą być bezobjawowe.

Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem zaburzeń czynności wątroby (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa i poziom bilirubiny całkowitej) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS, przez pierwsze 3 miesiące leczenia co 3 tygodnie, a następnie raz w miesiącu lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, z większą częstotliwością u pacjentów poddanych niedawno immunoterapii oraz u pacjentów, u których wystąpiły poważne zdarzenia hepatotoksyczności. W zależności od stopnia ciężkości nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, leczenie produktem leczniczym LUMYKRAS należy przerwać do czasu powrotu do ≤ 3 × GGN lub do ≤ 3 × wartość wyjściowa (w przypadku nieprawidłowej wartości wyjściowej) i rozważyć leczenie kortykosteroidami, a dawkę produktu leczniczego LUMYKRAS należy zmodyfikować lub na stałe przerwać leczenie (patrz punkt 4.2).

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / nieinfekcyjne zapalenie płuc

Produkt leczniczy LUMYKRAS może spowodować ILD / nieinfekcyjne zapalenie płuc mogące prowadzić do zgonu. ILD / nieinfekcyjne zapalenie płuc występowały u pacjentów leczonych produktem leczniczym LUMYKRAS z wcześniejszą ekspozycją na immunoterapię lub radioterapię (patrz punkt 4.8). Niedawno przebyta (≤ 3 miesiące) immunoterapia przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS może być uznana za czynnik ryzyka wystąpienia ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płuc. Pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia nowych lub nasilających się objawów płucnych wskazujących na ILD / nieinfekcyjne zapalenie płuc (np. duszność, kaszel, gorączka). Należy natychmiast wstrzymać leczenie produktem leczniczym LUMYKRAS w przypadku pacjentów z podejrzeniem ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płuc i trwale przerwać leczenie produktem leczniczym LUMYKRAS, jeśli nie zidentyfikowano innych przyczyn ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płuc (patrz punkt 4.2).

Stosowanie w populacji z zaburzeniami czynności wątroby

Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności wielokrotnych dawek produktu leczniczego LUMYKRAS podawanych pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (B i C w skali Childa-Pugha). Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania.

Nietolerancja laktozy

Produkt leczniczy LUMYKRAS zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Interakcje leku Lumykras z innymi lekamiInterakcje leku Lumykras z alkoholem

Badania in vitro wskazują, że sotorasib jest metabolizowany przez cytochrom P450 (CYP) 2C8, CYP3A4 i CYP3A5 oraz jest substratem glikoproteiny P (P-gp). Sotorasib był induktorem CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 w warunkach in vitro. Sotorasib stosowany in vitro jest inhibitorem CYP2C8, CYP2D6 i CYP3A. Badania in vitro wskazują, że sotorasib jest inhibitorem ludzkiego transportera anionów organicznych (OAT)1/3, OATP1B1, białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP) i P-gp.

Wpływ innych produktów leczniczych na sotorasib

Produkty zmniejszające wydzielanie kwasu

Jednoczesne podawanie sotorasibu z lekiem z grupy IPP (inhibitory pompy protonowej; omeprazol) lub antagonistą receptora H 2 (famotydyna) prowadziło do obniżenia poziomu sotorasibu.

W warunkach po spożyciu posiłku (standardowo kaloryczne posiłki o umiarkowanej zawartości tłuszczu) jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek omeprazolu z pojedynczą dawką 960 mg sotorasibu zmniejszało C max sotorasibu o 65% i pole powierzchni pod krzywą (AUC) o 57%.

Jednoczesne stosowanie pojedynczej dawki famotydyny podanej 10 godzin przed i 2 godziny po podaniu pojedynczej dawki 960 mg sotorasibu zmniejszyło C max sotorasibu o 35% i AUC o 38%.

Jednoczesne podawanie wielu dawek omeprazolu na czczo z pojedynczą dawką 960 mg sotorasibu zmniejszało C max sotorasibu o 57% i AUC o 42%. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek omeprazolu na czczo z pojedynczą dawką 960 mg sotorasibu i 240 ml kwaśnego napoju (niedietetycznej coli) zmniejszało C max sotorasibu o 32% i AUC o 23%. Znaczenie kliniczne zmniejszonej ekspozycji na sotorasib podczas jednoczesnego stosowania z omeprazolem i colą nie zostało wyraźnie określone, a skuteczność może być zmniejszona.

Jeśli zachodzi konieczność jednoczesnego stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS wraz ze środkiem zmniejszającym wydzielanie kwasu (takim jak lek z grupy inhibitorów pompy protonowej (IPP) lub antagonista receptora H 2 ), produkt leczniczy LUMYKRAS należy przyjmować z kwaśnym napojem (takim jak cola). Istnieje również możliwość przyjęcia produktu leczniczego LUMYKRAS 4 godziny przed lub 10 godzin po podaniu miejscowo działającego leku zobojętniającego kwas żołądkowy.

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A4 i P-gp) nie zwiększało ekspozycji na sotorasib w stopniu istotnym klinicznie. Nie zaleca się dostosowania dawki produktu leczniczego LUMYKRAS w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A4.

Silne induktory CYP3A4

Jednoczesne podawanie sotorasibu z wieloma dawkami silnego induktora CYP3A4 (ryfampicyna) zmniejszało C max sotorasibu o 35% i AUC o 51%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, enzalutamidu, mitotanu, fenytoiny i ziela dziurawca) z produktem leczniczym LUMYKRAS, ponieważ mogą one zmniejszać ekspozycję na sotorasib.

Wpływ sotorasibu na inne produkty lecznicze

Substraty CYP3A4

Sotorasib jest umiarkowanym induktorem CYP3A4. Jednoczesne podawanie sotorasibu z substratami CYP3A4 prowadziło do obniżenia ich poziomu w osoczu, co może zmniejszać skuteczność tych substratów.

Jednoczesne podawanie sotorasibu z midazolamem (wrażliwym substratem CYP3A4) zmniejszało C max midazolamu o 48% i AUC o 53%.

Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego LUMYKRAS z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym między innymi z alfentanylem, cyklosporyną, dihydroergotaminą, ergotaminą, fentanylem, hormonalnymi produktami antykoncepcyjnymi, pimozydem, chinidyną, sirolimusem, takrolimusem, amlodypiną i manidypiną. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania tych leków, należy dostosować dawkę substratu CYP3A4 zgodnie z aktualną Charakterystyką Produktu Leczniczego.

Substraty CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19

Dane z badań in vitro wskazują, że sotorasib może mieć potencjał do indukowania CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19; znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane. W przypadku jednoczesnego podawania sotorasibu z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez te enzymy zaleca się odpowiednie monitorowanie.

Substraty CYP2D6

Dane z badań in vitro wskazują, że sotorasib może mieć potencjał do hamowania CYP2D6; znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane. W przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego LUMYKRAS z substratami CYP2D6 (np. flekainidem, propafenonem, metoprololem) zaleca się odpowiednie monitorowanie.

Substraty BCRP

Produkt leczniczy LUMYKRAS jest słabym inhibitorem BCRP. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego LUMYKRAS z substratem BCRP prowadziło do zwiększenia stężenia substratu BCRP w osoczu, co może nasilać jego działanie.

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego LUMYKRAS z rozuwastatyną (substratem BCRP) zwiększało C max rozuwastatyny o 70% i AUC o 34%.

W przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego LUMYKRAS z substratami BCRP, w tym między innymi lapatynibem, metotreksatem, mitoksantronem, rozuwastatyną i topotekanem, należy monitorować działania niepożądane substratu BCRP i zmniejszyć dawkę substratu BCRP zgodnie z jego aktualną charakterystyką produktu leczniczego.

Wpływ sotorasibu na substraty P-gp

Jednoczesne podawanie sotorasibu z digoksyną (substratem glikoproteiny P [P-gp]) zwiększało C max digoksyny 1,9-krotnie, a AUC inf 1,2-krotnie w porównaniu z digoksyną podawaną samodzielnie. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego LUMYKRAS z substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy dostosować dawkę substratu P-gp zgodnie z aktualną Charakterystyką Produktu Leczniczego.

Ciąża

Nie ma danych dotyczących stosowania sotorasibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt LUMYKRAS nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji. Pacjentki należy poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu, jeśli produkt leczniczy LUMYKRAS jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS.

Kobiety w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę / antykoncepcja

Kobietom w wieku rozrodczym mogącym zajść w ciążę należy doradzić, aby unikały zajścia w ciążę podczas stosowania produktu LUMYKRAS. Pacjentki w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę, otrzymujące produkt LUMYKRAS muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w czasie

trwania leczenia i przez co najmniej 7 dni po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego LUMYKRAS. Produkt leczniczy LUMYKRAS może zmniejszać skuteczność hormonalnych produktów antykoncepcyjnych, dlatego kobiety stosujące hormonalne produkty antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować metodę barierową.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy sotorasib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt karmionych piersią. Produktu leczniczego LUMYKRAS nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

LUMYKRAS nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

W przypadku przedawkowania pacjent powinien być leczony objawowo, a w razie potrzeby należy wdrożyć środki wspomagające. Nie ma specyficznego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego LUMYKRAS.

Mechanizm działania

Sotorasib jest selektywnym inhibitorem KRAS G12C (homolog wirusowego onkogenu mięsaka szczura Kirsten), który kowalencyjnie i nieodwracalnie wiąże się ze specyficzną cysteiną KRAS G12C.

Inaktywacja KRAS G12C przez sotorasib blokuje sygnalizację i przeżywalność komórek

nowotworowych, hamuje wzrost komórek i wywołuje apoptozę selektywnie w guzach zawierających mutację KRAS G12C, czynnik stymulujący onkogenezę.

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna (E460(i))

Laktoza jednowodna

Kroskarmeloza sodowa (E468)

Magnezu stearynian (E470b)

Otoczka tabletki

Poli(alkohol winylowy) (E1203)

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol 4000 (E1521)

Talk (E553b)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 4.2, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy również wykluczyć kwaśne napoje (np. soki owocowe).

3 lata.

Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.