Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka zawiera 250 mg mykofenolanu mofetylu (Mycophenolas mofetil).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda kapsułka zawiera 0,037 mmol (0,85 mg) sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka, twarda

Kapsułki żelatynowe twarde (wielkość 1) z niebieskim nieprzezroczystym wieczkiem i pomarańczowym, nieprzezroczystym korpusem.

Mykofenolan mofetylu wskazany jest do stosowania w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepu u biorców allogenicznych przeszczepów nerki, serca lub wątroby.

Leczenie mykofenolanem mofetylu powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzy transplantologów z odpowiednim doświadczeniem klinicznym.

Dawkowanie

Stosowanie po przeszczepieniu nerki

Dorośli

Doustne podawanie mykofenolanu mofetylu należy rozpocząć w ciągu 72 godzin po transplantacji.

Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu nerki wynosi 1 g podawany dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g).

Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do 18 lat)

Zalecana dawka mykofenolanu mofetylu wynosi 600 mg/m 2 pc. podawana doustnie dwa razy na dobę (maksymalnie do 2 g na dobę). Mykofenolan mofetylu należy stosować tylko u pacjentów o powierzchni ciała co najmniej 1,25 m 2 . Pacjentom o powierzchni ciała od 1,25 m 2 do 1,5 m 2 można przepisać mykofenolan mofetylu w dawce 750 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 1,5 g), a pacjentom o powierzchni ciała większej niż 1,5 m 2 w dawce 1 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g). Ponieważ niektóre działania niepożądane występują częściej w tej grupie wiekowej niż u dorosłych (patrz punkt 4.8), może być konieczne czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania leku. W takich sytuacjach należy wziąć pod uwagę istotne czynniki kliniczne, w tym

nasilenie reakcji.

Dzieci (w wieku <2 lat)

Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności leczenia u dzieci w wieku poniżej 2 lat są ograniczone.

Dane te są niewystarczające do określenia zalecanego dawkowania i dlatego stosowanie leku w tej grupie wiekowej nie jest zalecane.

Stosowanie po przeszczepieniu serca

Dorośli

Doustne podawanie mykofenolanu mofetylu należy rozpocząć w ciągu 5 dni po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu serca wynosi 1,5 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g).

Dzieci i młodzież

Brak dostępnych danych dotyczących dzieci i młodzieży po przeszczepieniu serca.

Stosowanie po przeszczepieniu wątroby

Dorośli

Mykofenolan mofetylu należy podawać dożylnie w ciągu pierwszych 4 dni po przeszczepieniu wątroby, a podawanie doustne należy rozpocząć tak szybko, jak tylko to może być tolerowane.

Zalecana dawka doustna u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi 1,5 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g).

Dzieci i młodzież

Brak dostępnych danych dotyczących dzieci i młodzieży po przeszczepieniu wątroby.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Zalecana dawka 1 g podawana dwa razy na dobę pacjentom po przeszczepieniu nerki i 1,5 g dwa razy na dobę pacjentom po przeszczepieniu serca lub wątroby jest odpowiednia dla pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów po przeszczepieniu nerki, z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek (przesączanie kłębuszkowe <25 ml/min/1,73 m 2 ), należy unikać dawek większych niż 1 g dwa razy na dobę (z wyjątkiem okresu bezpośrednio po transplantacji). Pacjentów tych należy także uważnie obserwować. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów, u których występuje opóźnienie podjęcia czynności przez przeszczepioną nerkę w okresie pooperacyjnym (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów po przeszczepieniu nerki z ciężkim śródmiąższowym uszkodzeniem wątroby. Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca z ciężkim śródmiąższowym uszkodzeniem wątroby.

Leczenie podczas epizodów odrzucania przeszczepu

Kwas mykofenolowy (MPA) jest czynnym metabolitem mykofenolanu mofetylu. Odrzucanie przeszczepionej nerki nie prowadzi do zmian farmakokinetyki MPA; nie jest wymagane zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania mykofenolanu mofetylu. Nie ma także podstaw do zmiany jego dawkowania po wystąpieniu odrzucania przeszczepionego serca. Brak dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki podczas odrzucania przeszczepionej wątroby.

Dzieci i młodzież

Nie ma dostępnych danych dotyczących leczenia pierwszego epizodu odrzucania lub opornego na

leczenie odrzucania przeszczepu u dzieci i młodzieży będących biorcami przeszczepów.

Sposób stosowania

Podanie doustne.

Środki ostrożności, jakie należy podjąć przed przygotowaniem do podania lub podaniem produktu leczniczego

Ze względu na to, że u szczurów i królików wykazano teratogenne działanie mykofenolan mofetylu, kapsułek produktu leczniczego Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde nie należy otwierać lub rozgniatać, aby uniknąć wdychania lub bezpośredniego kontaktu skóry lub błon śluzowych z proszkiem zawartym w kapsułkach. W razie takiego kontaktu skórę należy dokładnie umyć wodą z mydłem, a oczy obmyć czystą wodą.

Mykofenolanu mofetylu nie należy podawać pacjentom z nadwrażliwością na mykofenolan

mofetylu, kwas mykofenolowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie

Nowotwory

U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym mykofenolanem mofetylu, istnieje zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko to wydaje się być związane raczej z intensywnością i czasem trwania immunosupresji niż ze stosowaniem określonego leku. Ogólną zasadą w celu zminimalizowania ryzyka rozwoju raka skóry jest ograniczenie ekspozycji na światło słoneczne i promieniowanie UV przez używanie odzieży ochronnej i stosowanie kremu z filtrem przeciwsłonecznym o dużym współczynniku ochrony.

Zakażenia

U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, także mykofenolanem mofetylu, istnieje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pasożytniczych), zakażeń zakończonych zgonem oraz posocznicy (patrz punkt 4.8). Te zakażenia obejmują reaktywacje latentnych zakażeń wirusowych, takich jak reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C oraz zakażeń wywołanych przez poliomawirusy (nefropatia związana z wirusem BK, postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z wirusem JC). Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C u będących nosicielami pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi. Wymienione zakażenia są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zakończonych zgonem stanów, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogarszającą się czynność nerek lub objawy neurologiczne. Kwas mykofenolowy działa cytostatycznie na limfocyty B i T, dlatego może wystąpić zwiększone nasilenie objawów COVID-19 i należy roważyć odpowiednie postępowanie kliniczne.

Istnieją doniesienia o hipogammaglobulinemii z nawracającymi zakażeniami u pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi.

W niektórych wypadkach zmiana mykofenolanu mofetylu na inny lek immunosupresyjny powodowała powrót stężenia IgG w surowicy do normy. U pacjentów otrzymujących mykofenolan

mofetylu, u których występują nawracające zakażenia, należy oznaczyć stężenie immunoglobulin w surowicy. W przypadkach utrzymującej się, istotnej klinicznie hipogammaglobulinemii należy podjąć odpowiednie działania kliniczne, biorąc pod uwagę silne działanie cytostatyczne kwasu mykofenolowego na limfocyty T i B.

Istnieją doniesienia o występowaniu rozstrzenia oskrzeli u dorosłych i dzieci otrzymujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W niektórych z tych przypadków zmiana mykofenolanu mofetylu na inny lek immunosupresyjny spowodowała poprawę funkcji układu oddechowego. Ryzyko rozstrzenia oskrzeli może być związane z hipogammaglobulinemią lub z bezpośrednim działaniem na płuca. Odnotowano również pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc i włóknienia płuc, niektóre zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Zaleca się kontrolowanie stanu pacjentów, u których rozwijają się uporczywe objawy płucne, takie jak kaszel i duszność.

Krew i układ immunologiczny

Pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu należy monitorować, czy nie występuje u nich neutropenia, która może być związana z działaniem samego mykofenolanu mofetylu, z leczeniem skojarzonym, z zakażeniami wirusowymi lub współistnieniem tych czynników. U pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu pełne badanie morfologiczne krwi należy wykonywać w pierwszym miesiącu leczenia raz w tygodniu, dwa razy w miesiącu w drugim i trzecim miesiącu leczenia, a następnie raz w miesiącu aż do końca pierwszego roku leczenia. Jeśli wystąpi neutropenia (bezwzględna liczba neutrofilów <1,3 x 10 3 /μl), właściwe może być przerwanie lub zakończenie leczenia mykofenolanem mofetylu.

Stwierdzano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Nie jest znany mechanizm, w którym mykofenolan mofetylu wywołuje PRCA. Zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia mykofenolanem mofetylu może spowodować ustąpienie PRCA. Zmiany w leczeniu mykofenolanem mofetylu można wprowadzać tylko dokładnie obserwując biorców przeszczepu, aby zminimalizować ryzyko odrzucenia przeszczepu (patrz punkt 4.8).

Pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu należy poinstruować, aby niezwłocznie zgłaszali wszelkie objawy zakażenia, niespodziewane powstawanie siniaków, krwawienie lub jakiekolwiek inne objawy niewydolności szpiku kostnego.

Pacjentów należy poinformować, że podczas leczenia mykofenolanem mofetylu szczepienia mogą być mniej skuteczne i należy unikać stosowania szczepionek żywych atenuowanych (patrz punkt 4.5).

Szczepienia przeciw grypie mogą być korzystne. Lekarz powinien zapoznać się z krajowymi wytycznymi dotyczącymi szczepień przeciw grypie.

Przewód pokarmowy

Ponieważ stosowanie mykofenolanu mofetylu wiązało się ze zwiększoną częstością działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym rzadkich przypadków owrzodzenia, krwawienia i perforacji, lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynną, nasiloną chorobą przewodu pokarmowego.

Mykofenolan mofetylu jest inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu (IMPDH), dlatego należy unikać jego stosowania u pacjentów z rzadkim, wrodzonym niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (HGPRT), takim jak w zespole Lescha-Nyhana i Kelleya-Seegmillera.

Interakcje

Należy zachować ostrożność podczas zmiany stosowanego leczenia skojarzonego ze schematów zawierających lek immunosupresyjny wpływający na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, np. z cyklosporyny na inne leki pozbawione tego wpływu (takie jak takrolimus, syrolimus, belatacept) lub odwrotnie, gdyż może to zmienić ogólnoustrojowe stężenie MPA. Produkty lecznicze, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA (np. kolestyramina, antybiotyki) należy stosować

z ostrożnością, gdyż mogą one zmniejszyć stężenie MPA w osoczu oraz skuteczność mykofenolanu mofetylu (patrz także punkt 4.5). Podczas zmiany leczenia skojarzonego (np. z cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie) może być wskazane kontrolowanie stężenia MPA w celu zapewnienia odpowiedniej immunosupresji u pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym (takim jak ryzyko odrzucenia przeszczepu, leczenie antybiotykami, dodanie lub odstawienie leku wchodzącego w interakcje).

Nie należy podawać mykofenolanu mofetylu jednocześnie z azatiopryną, gdyż takie skojarzone podawanie nie było badane.

Nie ustalono stosunku ryzyka do korzyści z leczenia skojarzonego mykofenolanem mofetylu z syrolimusem (patrz także punkt 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

U pacjentów w podeszłym wieku może być większe niż u osób młodszych ryzyko działań niepożądanych, takich jak pewne zakażenia (w tym narządowa postać zakażenia wirusem CMV), krwawienie z przewodu pokarmowego i obrzęk płuc (patrz punkt 4.8).

Działanie teratogenne

Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka. Po narażeniu na MMF w czasie ciąży zgłaszano przypadki samoistnych poronień (na poziomie 45% do 49%) i wady wrodzone (szacowany poziom 23% do 27%). Z tego względu produkt Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej alternatywnej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o ryzyku i postępować zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w punkcie 4.6 (np. metody antykoncepcji, testy ciążowe) przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia produktem Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde. Lekarz powinien upewnić się, że kobiety przyjmujące mykofenolan zdają sobie sprawę z ryzyka szkodliwego wpływu na dziecko, z konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji oraz natychmiastowej konsultacji z lekarzem w razie podejrzewania ciąży.

Antykoncepcja (patrz punkt 4.6)

Ze względu przekonujące dowody kliniczne wykazujące duże ryzyko poronienia i wad wrodzonych, jeśli mykofenolan mofetylu jest stosowany w ciąży, należy dołożyć wszelkich starań, by nie dopuścić do zajścia w ciążę podczas leczenia. Ze względu na możliwe działanie genotoksyczne mykofenolanu (patrz punkt 5.3) kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Zaleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji, aby ograniczyć ryzyko nieskuteczności ich działania i niezamierzonej ciąży.

Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn, patrz punkt 4.6.

Materiały edukacyjne

W celu ułatwienia pacjentom uniknięcia narażenia płodu na działanie mykofenolanu mofetylu i dostarczenia dodatkowych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania, podmiot odpowiedzialny udostępni fachowym pracownikom służby zdrowia materiały edukacyjne. Mają one na celu podkreślenie ostrzeżeń przed teratogennym działaniem mykofenolanu mofetylu, dostarczenie informacji o antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i konieczności wykonywania testów ciążowych. Lekarz powinien przedstawić kobietom w wieku rozrodczym i, jeśli to wskazane, mężczyznom pełną informację o ryzyku działania teratogennego i metodach zapobiegania ciąży.

Dodatkowe środki ostrożności

Pacjenci nie powinni być dawcami krwi w trakcie leczenia lub przez co najmniej 6 tygodni po odstawieniu mykofenolanu mofetylu. Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia w trakcie leczenia lub przez 3 miesiące po odstawieniu mykofenolanu mofetylu.

Produkt Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde zawiera sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

Acyklowir

Podczas podawania mykofenolanu mofetylu razem z acyklowirem obserwowano większe stężenia acyklowiru w osoczu niż wtedy, gdy podawano sam acyklowir. Zmiany farmakokinetyki MPAG (zwiększenie o 8% stężenia MPAG - fenolowego glukuronidu MPA) były minimalne i nie są uważane za klinicznie istotne. Ponieważ w przypadku zaburzeń czynności nerek stężenia MPAG, podobnie jak stężenia acyklowiru, w osoczu zwiększają się, mykofenolan mofetylu i acyklowir (lub jego prolek, np. walacyklowir) mogą konkurować o wydzielanie kanalikowe i wystąpić może dalsze zwiększenie stężeń obu substancji.

Leki zobojętniające kwas solny w żołądku i inhibitory pompy protonowej

Podczas jednoczesnego stosowania mykofenolanu mofetylu i leków zobojętniających (takich jak wodorotlenki magnezu i glinu) oraz inhibitorów pompy protonowej (w tym lanzoprazolu i pantoprazolu) obserwowano zmniejszenie ekspozycji na MPA. Odsetek odrzuceń przeszczepu lub utraty przeszczepu nie różnił się znacząco u pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu z inhibitorami pompy protonowej i bez tych inhibitorów. Wyniki te można ekstrapolować na wszystkie leki zobojętniające, gdyż redukcja ekspozycji po jednoczesnym podaniu mykofenolanu mofetylu z wodorotlenkiem magnezu i glinu było znacznie mniejsza niż po podaniu mykofenolanu mofetylu z inhibitorami pompy protonowej.

Produkty lecznicze wpływające na recyrkulację jelitowo-wątrobową (np. kolestyramina, cyklosporyna

A, antybiotyki)

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktów leczniczych wpływających na recyrkulację jelitowo-wątrobową ze względu na możliwość zmniejszenia przez nie skuteczności mykofenolanu mofetylu.

Kolestyramina

Po podaniu pojedynczej dawki 1,5 g mykofenolanu mofetylu zdrowym ochotnikom, którzy wcześniej otrzymywali kolestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 4 dni, następowało zmniejszenie o 40% wartości AUC dla MPA (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania obu leków ze względu na możliwość zmniejszenia skuteczności mykofenolanu mofetylu.

Cyklosporyna A

Mykofenolan mofetylu nie wpływa na farmakokinetykę cyklosporyny A (CsA). Natomiast po zaprzestaniu jego stosowania w skojarzeniu z cyklosporyną należy spodziewać się zwiększenia o około 30% wartości AUC dla MPA. CsA wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, co powoduje zmniejszenie o 30-50% ekspozycji na MPA u biorców przeszczepionej nerki leczonych mykofenolanem mofetylu i CsA, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi syrolimus lub belatacept i podobne dawki mykofenolanu mofetylu (patrz także punkt 4.4). I odwrotnie, zmian ekspozycji na MPA należy spodziewać się po zmianie CsA na inny lek immunosupresyjny, który nie wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA.

Antybiotyki, które eliminują bakterie wytwarzające beta-glukuronidazę w jelicie (np. aminoglikozydy, cefalosporyny, fluorochinolony i penicyliny), mogą wpływać na krążenie jelitowo-wątrobowe MPAG/MPA, powodując w ten sposób zmniejszenie ekspozycji układowej na MPA. Dostępne są informacje dotyczące następujących antybiotyków:

Cyprofloksacyna i amoksycylina z kwasem klawulanowym

Obserwowano zmniejszenie stężenia minimalnego MPA o około 50% u biorców przeszczepu nerki w okresie bezpośrednio po doustnym przyjęciu cyprofloksacyny lub amoksycyliny w połączeniu

z kwasem klawulanowym. Ten wpływ zmniejszał się w miarę trwania antybiotykoterapii i ustępował w ciągu kilku dni po jej zakończeniu. Zmiany stężenia minimalnego nie muszą dokładnie odpowiadać zmianom w całkowitej ekspozycji na MPA. Dlatego zasadniczo nie są konieczne zmiany dawkowania mykofenolanu mofetylu, gdy nie stwierdza się klinicznych objawów zaburzenia czynności przeszczepu. Mimo to należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną podczas terapii skojarzonej oraz przez krótki okres po zakończeniu antybiotykoterapii.

Norfloksacyna i metronidazol

U zdrowych ochotników nie obserwowano znaczących interakcji podczas jednoczesnego podania mykofenolanu mofetylu z norfloksacyną lub z metronidazolem. Jednak skojarzenie norfloksacyny z metronidazolem skutkowało zmniejszeniem ekspozycji na MPA o około 30% po podaniu pojedynczej dawki mykofenolanu mofetylu.

Trimetoprym/sulfametoksazol

Nie obserwowano wpływu na biodostępność MPA.

Produkty lecznicze, które wpływają na proces glukuronidacji (np. izawukonazol, telmisartan)

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na glukuronidację MPA może spowodować zmianę ekspozycji na MPA. Z tego względu zaleca się ostrożność podczas stosowania tych produktów leczniczych z mykofenolanem mofetylu.

Izawukonazol

Podczas jednoczesnego stosowania z izawukonazolem obserwowano zwiększenie o 35% wartości AUC 0-∞ dla MPA.

Telmisartan

Jednoczesne stosowanie telmisartanu i mykofenolanu mofetylu powodowało zmniejszenie stężenia MPA o około 30%. Telmisartan zmienia eliminację MPA przez zwiększenie ekspresji PPAR gamma (receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów, ang. peroxisome proliferator-activated receptor gamma), co z kolei zwiększa ekspresję i aktywność UGT1A9. Podczas porównania odsetka odrzucania przeszczepu, utraty przeszczepu lub profilu działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu jednocześnie z telmisartanem lub bez telmisartanu, nie zauważono klinicznych skutków farmakokinetycznej interakcji lekowej.

Gancyklowir

Na podstawie wyników badania, w którym doustnie podawano zalecane pojedyncze dawki mykofenolanu mofetylu i dożylnie gancyklowir oraz znanego wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę mykofenolanu (patrz punkt 4.2) i gancyklowiru przewiduje się, że jednoczesne podanie obu leków (konkurujących o wydzielanie w kanalikach nerkowych) spowoduje zwiększenie stężenia MPAG i gancyklowiru. Nie należy oczekiwać istotnych zmian farmakokinetyki MPA i nie jest wymagane dostosowanie dawki mykofenolanu mofetylu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek otrzymujących jednocześnie mykofenolan mofetylu i gancyklowir (lub jego proleki, np. walgancyklowir), należy ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania i dokładnie monitorować stan pacjentów.

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne podawanie mykofenolanu mofetylu nie wpływało na farmakokinetykę i farmakodynamikę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz także punkt 5.2).

Ryfampicyna

U pacjentów, którzy nie przyjmują cyklosporyny, jednoczesne podawanie mykofenolanu mofetylu i ryfampicyny powoduje zmniejszenie o 18% do 70% ekspozycji (AUC 0-12 ) na MPA. Podczas jednoczesnego podawania ryfampicyny należy monitorować ekspozycję na MPA i odpowiednio dostosować dawkę mykofenolanu mofetylu w celu utrzymania skuteczności klinicznej.

Sewelamer

Podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z sewelamerem obserwowano

zmniejszenie wartości C max i AUC 0-12h dla MPA o, odpowiednio, 30% i 25%, które nie miało żadnych następstw klinicznych (np. odrzucania przeszczepu). Mimo to zaleca się podawanie mykofenolanu mofetylu co najmniej jedną godzinę przed lub trzy godziny po przyjęciu sewelameru w celu zminimalizowania wpływu na wchłanianie MPA. Brak danych dotyczących jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z innymi niż sewelamer lekami wiążącymi fosforany.

Takrolimus

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, u których rozpoczęto podawanie mykofenolanu mofetylu i takrolimusu, wartości AUC i C max dla MPA, czynnego metabolitu mykofenolanu mofetylu, nie zmieniały się znacząco przez jednoczesne podanie takrolimusu. W przeciwieństwie do tego stwierdzono zwiększenie wartości AUC dla takrolimusu o około 20% po wielokrotnym podaniu dawek mykofenolanu mofetylu (1,5 g dwa razy na dobę) pacjentom po przeszczepieniu wątroby otrzymującym takrolimus. Natomiast u pacjentów po przeszczepieniu nerki wydaje się, że mykofenolan mofetylu nie wpływa na stężenie takrolimusu (patrz również punkt 4.4).

Szczepionki zawierające żywe drobnoustroje

Pacjentom z zaburzoną odpowiedzią immunologiczną nie należy podawać żywych szczepionek.

Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być zmniejszone (patrz także punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

Możliwe interakcje

Jednoczesne podawanie probenecydu i mykofenolanu mofetylu małpom zwiększa 3-krotnie wartość AUC dla MPAG w osoczu. Inne substancje, o których wiadomo, że podlegają wydzielaniu w kanalikach nerkowych mogą konkurować z MPAG i zwiększać w ten sposób stężenia MPAG w osoczu lub stężenia innej substancji podlegającej wydzielaniu kanalikowemu.

Kobiety w wieku rozrodczym

Należy unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania mykofenolanu. Ze względu na możliwe działanie genotoksyczne mykofenolanu (patrz punkt 5.3) kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia.

Poleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji.

Ciąża

Produkt Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie jest dostępna odpowiednia, alternatywna metoda zapobiegania odrzuceniu przeszczepu. Aby uniknąć niezamierzonego stosowania produktu podczas ciąży, nie należy rozpoczynać leczenia bez uzyskania od pacjentki ujemnego wyniku testu ciążowego (patrz punkt 4.3).

Rozpoczynając terapię kobiety w wieku rozrodczym muszą być świadome zwiększonego ryzyka utraty ciąży i wad wrodzonych dziecka oraz uzyskać zalecenia dotyczące zapobiegania i planowania ciąży.

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde pacjentki w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik dwóch testów ciążowych o czułości przynajmniej 25 mIU/ml, z surowicy lub moczu, aby wykluczyć niezamierzone narażenie płodu na mykofenolan. Zaleca się wykonanie drugiego testu 8-10 dni po pierwszym. Jeśli przeszczepiany narząd pochodzi od zmarłego dawcy i nie jest możliwe wykonanie dwóch testów w odstępie 8-10 dni przed rozpoczęciem leczenia (ze względu na termin uzależniony od dostępności narządu do transplantacji), test ciążowy musi zostać wykonany bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia, a kolejny test 8-10 dni później. Testy ciążowe powinny być powtarzane zgodnie z wymogami

klinicznymi (np. po zgłoszeniu jakichkolwiek nieprawidłowości związanych z antykoncepcją). Należy omówić z pacjentem wyniki każdego testu ciążowego. Należy poinformować pacjentkę o potrzebie niezwłocznego zgłoszenia się do lekarza, gdy zauważy objawy ciąży.

Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka, podawany w czasie ciąży zwiększa ryzyko samoistnych poronień i wad wrodzonych.

→ Zgłaszano przypadki samoistnych poronień u 45-49% kobiet w ciąży narażonych na mykofenolan mofetylu, wobec 12 do 33% u pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu.

→ W oparciu o dane z piśmiennictwa medycznego, wady wrodzone występowały w 23 do 27% przypadkach żywych urodzeń, jeśli matka była narażona w czasie ciąży na mykofenolan mofetylu, (w porównaniu z 2-3% żywych urodzeń w całkowitej populacji i około 4 do 5% żywych urodzeń w przypadku pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immnunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu).

Po dopuszczeniu produktu do obrotu, u dzieci pacjentek przyjmujących w czasie ciąży mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zaobserwowano przypadki wrodzonych wad rozwojowych, w tym przypadki licznych wad rozwojowych. Najczęściej zgłaszano następujące wady wrodzone:

→ nieprawidłowości ucha (np. nieprawidłowo uformowane lub brak ucha zewnętrznego), zarośnięcie zewnętrznego kanału słuchowego (ucho środkowe);

→ wady twarzy, takie jak rozszczep wargi, rozszczep podniebienia, małożuchwie oraz hiperteloryzm oczny;

→ nieprawidłowości oka (np. szczelina; coloboma);

→ wrodzone wady serca, takie jak ubytki przegrody przedsionka i komory;

→ wady palców (np. polidaktylia, syndaktylia);

→ wady tchawicy i przełyku (np. zarośnięcie przełyku);

→ wady układu nerwowego, takie jak rozszczep kręgosłupa;

→ nieprawidłowości nerek.

Ponadto odnotowano pojedyncze przypadki następujących wad:

• małoocze;
• wrodzona torbiel splotu naczyniówki;
• niewykształcenie przegrody przezroczystej;
• niewykształcenie nerwu węchowego.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie leku na rozród (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią

Ograniczone dane pokazują, że kwas mykofenolowy przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych wywołanych przez kwas mykofenolowy u dzieci karmionych piersią, stosowanie produktu leczniczego Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).

Mykofenolan mofetylu wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Mykofenolan mofetylu może powodować senność, splątanie, zawroty głowy, drżenie lub niedociśnienie i dlatego zaleca się pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Zgłoszenia dotyczące przedawkowania mykofenolanu mofetylu pochodzą z badań klinicznych oraz doświadczeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. W wielu z tych przypadków nie raportowano działań niepożądanych. W tych przypadkach przedawkowania, w których zgłoszono wystąpienie zdarzeń niepożądanych, zdarzenia te były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego.

Należy spodziewać się, że przedawkowanie mykofenolanu mofetylu może powodować nadmierne hamowanie czynności układu immunologicznego oraz zwiększać skłonność do zakażeń i hamować czynność szpiku kostnego (patrz punkt 4.4). W razie wystąpienia neutropenii należy przerwać podawanie lub zmniejszyć dawkę mykofenolanu mofetylu (patrz punkt 4.4).

Nie należy spodziewać się, że metodą hemodializy można usunąć klinicznie istotne ilości MPA i MPAG. Leki wiążące kwasy żółciowe, takie jak kolestyramina, mogą usunąć MPA przez zmniejszenie krążenia jelitowo-wątrobowego leku (patrz punkt 5.2).

Mechanizm działania

Mykofenolan mofetylu jest estrem 2-morfolinoetylowym kwasu mykofenolowego (MPA). MPA jest silnym, wybiórczym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu. Dzięki tym właściwościom hamuje szlak syntezy de novo nukleotydów guanozynowych bez wbudowywania się w cząsteczkę DNA.

Ponieważ synteza puryn de novo ma kluczowe znaczenie dla proliferacji limfocytów T i B, podczas gdy komórki innego typu mogą uruchamiać inne szlaki syntezy, MPA wywiera silniejsze działanie cytostatyczne na limfocyty niż na inne komórki.

Mykofenolanu mofetylu nie należy stosować u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują

skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

W celu wykluczenia ryzyka niezamierzonego stosowania produktu leczniczego w czasie ciąży,

leczenia mykofenolanem mofetylu nie należy rozpoczynać kobiet w wieku rozrodczym przed otrzymaniem ujemnego wyniku testu ciążowego (patrz punkt 4.6).

Mykofenolanu mofetylu nie należy stosować podczas ciąży, chyba że nie jest możliwy inny rodzaj

terapii w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepionego narządu (patrz punkt 4.6).

Mykofenolanu mofetylu nie należy stosować u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.6).

Skrobia żelowana

Kroskarmeloza sodowa

Powidon

Magnezu stearynian

Korpus kapsułki:

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Tytanu dwutlenek (E171)

Żelatyna

Wieczko kapsułki:

Tytanu dwutlenek (E171)

Indygotyna (E132)

Żelatyna

Nie dotyczy.

Blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium: 3 lata

Pojemnik z HDPE: 3 lata; po pierwszym otwarciu zużyć w ciągu 2 miesięcy

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.