Pemazyre

Stosowanie produktu leczniczego Pemazyre w monoterapii jest wskazane w leczeniu osób dorosłych z miejscowo zaawansowanym albo przerzutowym rakiem dróg żółciowych z fuzją albo rearanżacją receptora czynnika wzrostu fibroblastów 2 (fibroblast growth factor receptor 2, FGFR2), u których wystąpiła progresja choroby po przynajmniej jednej wcześniejszej linii leczenia ogólnoustrojowego.

Pemazyre, tabletki 4,5 mg

Każda tabletka zawiera 4,5 mg pemigatynibu.

Pemazyre, tabletki 9 mg

Każda tabletka zawiera 9 mg pemigatynibu.

Pemazyre, tabletki 13,5 mg

Każda tabletka zawiera 13,5 mg pemigatynibu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka.

Pemazyre, tabletki 4,5 mg

Okrągła (5,8 mm), tabletka w kolorze białym lub białawym, z literą „I” wytłoczoną po jednej stronie i „4,5” wytłoczonym po drugiej stronie.

Pemazyre, tabletki 9 mg

Owalna (10×5 mm), tabletka w kolorze białym lub białawym, z literą „I” wytłoczoną po jednej stronie i „9” wytłoczonym po drugiej stronie.

Pemazyre, tabletki 13,5 mg

Okrągła (8,5 mm), tabletka w kolorze białym lub białawym, z literą „I” wytłoczoną po jednej stronie i „13,5” wytłoczonym po drugiej stronie.

Leczenie powinien rozpocząć lekarz mający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z rakiem dróg żółciowych.

Dodatni status fuzji FGFR 2 należy stwierdzić przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Pemazyre. Ocenę dodatniego statusu fuzji FGFR 2 w próbce tkanki guza należy wykonać przy użyciu odpowiedniego badania diagnostycznego.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 13,5 mg pemigatynibu przyjmowana raz na dobę przez 14 dni, po których następuje 7 dni bez stosowania leku.

W przypadku nieprzyjęcia dawki pemigatynibu w ciągu czterech albo więcej godzin od planowej godziny przyjęcia dawki albo w przypadku zwymiotowania po przyjęciu dawki nie należy przyjmować dodatkowej dawki i należy przyjąć kolejną dawkę w planowym czasie.

Leczenie należy kontynuować dopóki u pacjenta nie wystąpi progresja choroby albo niemożliwa do zaakceptowania toksyczność.

W przypadku wszystkich pacjentów należy rozpocząć dietę niskofosforanową, jeżeli stężenie fosforanów w surowicy wyniesie > 5,5 mg/dl oraz rozważyć zastosowanie leku obniżającego stężenie fosforanów, gdy ich stężenie wyniesie > 7 mg/dl. Należy tak dostosować dawkę leku obniżającego stężenie fosforanów aż stężenie fosforanów w surowicy powróci do < 7 mg/dl. Przedłużona hiperfosfatemia może spowodować wytrącanie kryształów fosforanu wapnia, co może prowadzić do hipokalcemii, mineralizacji tkanki miękkiej, skurczy mięśni, czynności napadowej, wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.4).

Należy rozważyć przerwanie stosowania leku obniżającego stężenie fosforanów oraz diety podczas przerw w stosowaniu produktu leczniczego Pemazyre, albo w przypadku gdy stężenie fosforanów w surowicy będzie poniżej normy. Ciężka hipofosfatemia może obejmować splątanie, napady drgawkowe, ogniskowe zmiany neurologiczne, niewydolność serca, niewydolność oddechową, osłabienie mięśni, rozpad mięśni szkieletowych i niedokrwistość hemolityczną (patrz punkt 4.4).

Dostosowanie dawki z powodu interakcji między lekami

Jednoczesne stosowanie pemigatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4

Podczas leczenia pemigatynibem należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, w tym soku grejpfrutowego. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania silnego inhibitora CYP3A4 dawkę u pacjentów stosujących 13,5 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 9 mg raz na dobę, a dawkę u pacjentów stosujących 9 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 4,5 mg raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Postępowanie w przypadku toksyczności

W przypadku toksyczności należy rozważyć modyfikację dawki albo wstrzymanie podawania produktu.

Poziomy zmniejszania wielkości dawek pemigatynibu zestawiono w Tabeli 1.

Tabela 1: Zalecane poziomy zmniejszania wielkości dawek pemigatynibu

Leczenie należy trwale przerwać, jeżeli pacjent nie toleruje dawki 4,5 mg pemigatynibu raz na dobę.

Modyfikacje dawki w przypadku hiperfosfatemii przedstawiono w Tabeli 2.

Tabela 2: Modyfikacje dawki w przypadku hiperfosfatemii Działanie niepożądane Modyfikacja dawki pemigatynibu

Modyfikacje dawki w przypadku surowiczego odwarstwienia siatkówki przedstawiono w Tabeli 3.

Tabela 3: Modyfikacje dawki w przypadku surowiczego odwarstwienia siatkówki Działanie niepożądane Modyfikacja dawki pemigatynibu

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Dawka pemigatynibu jest taka sama w przypadku pacjentów w podeszłym wieku, jak u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.1).

Zaburzenia czynności nerek

Dostosowanie dawki nie jest wymagane w przypadku pacjentów z łagodnymi albo umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek albo schyłkową niewydolnością nerek (end stage renal disease, ESRD), którzy poddawani są hemodializom. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek dawkę u pacjentów stosujących 13,5 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 9 mg raz na dobę, a dawkę u pacjentów stosujących 9 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 4,5 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Dostosowanie dawki nie jest wymagane w przypadku pacjentów z łagodnymi albo umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby dawkę u pacjentów stosujących 13,5 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 9 mg raz na dobę, a dawkę u pacjentów stosujących 9 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 4,5 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Pemazyre u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Pemazyre przeznaczony jest do podania doustnego. Tabletki należy przyjmować mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Pacjenci nie powinni rozgniatać, żuć, łamać ani rozpuszczać tabletek. Pemigatynib można przyjmować niezależnie od posiłków.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca zwyczajnego (patrz punkt 4.5).

Hiperfosfatemia

Hiperfosfatemia to działanie farmakodynamiczne oczekiwane w przypadku podania pemigatynibu (patrz punkt 5.1). Przedłużona hiperfosfatemia może spowodować wytrącanie kryształów fosforanu wapnia, co może prowadzić do hipokalcemii, mineralizacji tkanki miękkiej, niedokrwistości, wtórnej nadczynności przytarczyc, skurczy mięśni, czynności napadowej, wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.2). Podczas leczenia pemigatynibem obserwowano mineralizację tkanki miękkiej, w tym zwapnienie, wapnicę skóry i kalcyfilaksję niemocznicową.

Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku hiperfosfatemii obejmują ograniczanie fosforanów w diecie, przyjmowanie leków obniżających stężenie fosforanów i modyfikacje dawki w razie potrzeb (patrz punkt 4.2).

Leki obniżające stężenie fosforanów przyjmowało 19% pacjentów w trakcie leczenia pemigatynibem (patrz punkt 4.8).

Hipofosfatemia

Należy rozważyć przerwanie stosowania leku obniżającego stężenie fosforanów oraz diety podczas przerw w stosowaniu pemigatynibu albo w przypadku gdy stężenie fosforanów w surowicy będzie poniżej normy. Ciężka hipofosfatemia może obejmować splątanie, napady drgawkowe, ogniskowe zmiany neurologiczne, niewydolność serca, niewydolność oddechową, osłabienie mięśni, rozpad mięśni szkieletowych i niedokrwistość hemolityczną (patrz punkt 4.2). Działania związane z hipofosfatemią miały stopień ≥ 3 w przypadku 14,3% uczestników. Żadne ze zdarzeń nie było ciężkie, nie prowadziło do zakończenia leczenia ani zmniejszenia dawki. U 1,4% uczestników wstrzymano dawkowanie.

W przypadku pacjentów z hiperfosfatemią albo hipofosfatemią zaleca się dodatkowe ścisłe monitorowanie i obserwację kontrolną pod kątem deregulacji mineralizacji kości.

Surowicze odwarstwienie siatkówki

Pemigatynib może powodować działania związane z surowiczym odwarstwieniem siatkówki, które mogą obejmować takie objawy jak niewyraźne widzenie, męty ciała szklistego albo fotopsja (patrz punkt 4.8). Może to w umiarkowanym stopniu wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.7).

Należy przeprowadzać badanie okulistyczne, w tym optyczną tomografię koherentną (optical coherence tomography, OCT), przed rozpoczęciem leczenia i co dwa miesiące przez pierwszych sześć miesięcy leczenia, a następnie co trzy miesiące, oraz w trybie pilnym w przypadku wystąpienia objawów związanych ze wzrokiem w dowolnym momencie. W przypadku działań związanych z surowiczym odwarstwieniem siatkówki należy postępować według wytycznych dotyczących modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2).

W trakcie trwania badania klinicznego nie prowadzono żadnego rutynowego monitorowania, w tym OCT, w celu wykrycia bezobjawowego surowiczego odwarstwienia siatkówki; częstość występowania bezobjawowego surowiczego odwarstwienia siatkówki w przypadku stosowania pemigatynibu nie jest więc znana.

Należy dokładnie rozważyć kwestię w przypadku pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami oka takimi jak zaburzenia siatkówki, w tym w szczególności centralna retinopatia surowicza, zwyrodnienie plamki żółtej i pozostałej części siatkówki, retinopatia cukrzycowa i wcześniejsze odwarstwienie siatkówki.

Suchość oczu

Pemigatynib może powodować zespół suchego oka (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni stosować środki łagodzące podawane do oka w celu zapobiegania wystąpieniu albo leczenia zespołu suchego oka w razie potrzeb.

Toksyczny wpływ na zarodek i płód

Na podstawie mechanizmu działania i danych uzyskanych w badaniu dotyczącym reprodukcji prowadzonym na zwierzętach (patrz punkt 5.3) ustalono, że pemigatynib podany kobiecie w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Kobiety zdolne do posiadania potomstwa należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia pemigatynibem i przez tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Pacjentów płci męskiej, których partnerkami są kobiety zdolne do posiadania potomstwa, należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia pemigatynibem i przez przynajmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).

Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi

Pemigatynib może powodować podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy poprzez zmniejszenie sekrecji kanalikowej kreatyniny w nerkach; może to nastąpić z powodu inhibicji transporterów nerkowych OCT2 i MATE1 oraz może nie wpływać na przesączanie kłębuszkowe. W pierwszym cyklu stężenie kreatyniny w surowicy wzrosło (średni wzrost o 0,2 mg/dl) i osiągnęło stan stacjonarny przed Dniem 8., a następnie obniżyło się w trakcie siedmiu dni bez leczenia (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć oznaczenie alternatywnych markerów czynności nerek w przypadku obserwacji utrzymującego się podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej

Należy unikać jednoczesnego stosowania pemigatynibu z inhibitorami pompy protonowej (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4

Jednoczesne stosowanie pemigatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 wymaga dostosowania dawki (patrz punkty 4.2 i 4.5). Pacjentów należy poinformować, aby unikali spożywania grejpfrutów i picia soku grejpfrutowego podczas przyjmowania pemigatynibu.

Jednoczesne stosowanie silnych albo umiarkowanych induktorów CYP3A4

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania pemigatynibu z silnymi albo umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego

Z uwagi na to, że pacjenci z nieleczonymi albo postępującymi przerzutami do mózgu lub pozostałych części ośrodkowego układu nerwowego nie byli włączani do badania, nie oceniono skuteczności w tej populacji i nie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawkowania; oczekuje się jednak, że przenikanie pemigatynibu przez barierę krew-mózg jest niskie (patrz punkt 5.3).

Antykoncepcja

Na podstawie mechanizmu działania i danych uzyskanych w badaniu dotyczącym reprodukcji prowadzonym na zwierzętach ustalono, że produkt leczniczy Pemazyre podany kobiecie w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Kobiety w wieku rozrodczym stosujące produkt leczniczy Pemazyre należy poinformować, że nie wolno im zajść w ciążę, a mężczyzn stosujących produkt leczniczy Pemazyre należy poinformować o tym, że nie wolno im spłodzić dziecka w trakcie leczenia. Kobiety zdolne do posiadania potomstwa oraz mężczyźni, których partnerkami są kobiety zdolne do posiadania potomstwa, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie stosowania produktu leczniczego Pemazyre i przez tydzień po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6).

Test ciążowy

Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy, żeby wykluczyć ciążę.

Wpływ innych produktów leczniczych na pemigatynib

Silne inhibitory CYP3A4

Silny inhibitor CYP3A4 (itrakonazol 200 mg raz na dobę) spowodował zwiększenie średniej geometrycznej AUC pemigatynibu o 88% (90% CI wynoszący 75%, 103%), co może powodować zwiększenie częstości występowania ciężkich działań niepożądanych pemigatynibu. Dawkę u pacjentów stosujących 13,5 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 9 mg raz na dobę, a dawkę u pacjentów stosujących 9 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 4,5 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2).

Induktory CYP3A4

Silny induktor CYP3A4 (ryfampina 600 mg raz na dobę) spowodował zmniejszenie średniej geometrycznej AUC pemigatynibu o 85% (90% CI wynoszący 84%, 86%), co może powodować zmniejszenie skuteczności pemigatynibu. Podczas leczenia pemigatynibem należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. karbamazepiny, fenytoiny, fenobarbitalu, ryfampicyny; patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie pemigatynibu z zielem dziurawca zwyczajnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W razie potrzeby należy stosować inne induktory enzymów (np. efawirenz) pod ścisłym nadzorem.

Inhibitory pompy protonowej

Stosunki średnich geometrycznych pemigatynibu (90% CI) dla C max i AUC wyniosły odpowiednio 65,3% (54,7, 78,0) oraz 92,1% (88,6, 95,8) po podaniu go zdrowym uczestnikom jednocześnie z esomeprazolem (inhibitorem pompy protonowej) w odniesieniu do podania samego pemigatynibu. Jednoczesne podanie inhibitora pompy protonowej (esomeprazolu) nie spowodowało klinicznie istotnej zmiany w zakresie ekspozycji na pemigatynib.

U ponad jednej trzeciej pacjentów, którym podano inhibitory pompy protonowej, zaobserwowano jednak istotne zmniejszenie ekspozycji na pemigatynib. Należy unikać stosowania inhibitorów pompy protonowej u pacjentów przyjmujących pemigatynib (patrz punkt 4.4).

Antagoniści receptora H2

Jednoczesne podanie ranitydyny nie spowodowało klinicznie istotnej zmiany w zakresie ekspozycji na pemigatynib.

Wpływ pemigatynibu na inne produkty lecznicze

Wpływ pemigatynibu na substraty CYP2B6

Wyniki badań in vitro wskazują, że pemigatynib indukuje CYP2B6. Jednoczesne podanie pemigatynibu z substratami CYP2B6 (np. cyklofosfamidem, ifosfamidem, metadonem, efawirenzem) może zmniejszyć ich ekspozycję. Zaleca się ścisły nadzór kliniczny w przypadku podawania pemigatynibu z tymi produktami leczniczymi albo dowolnym substratem CYP2B6 o wąskim indeksie terapeutycznym.

Wpływ pemigatynibu na substraty P-glikoproteiny

W warunkach in vitro pemigatynib jest inhibitorem P-glikoproteiny. Jednoczesne podawanie pemigatynibu z substratami P-glikoproteiny (np. digoksyny, dabigatranu, kolchicyny) może zwiększyć ich ekspozycję, a tym samym ich toksyczność. Niezależnie od kolejności podania między podaniem pemigatynibu a podaniem substratów P-glikoproteiny o wąskim indeksie terapeutycznym musi upłynąć przynajmniej sześć godzin.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania pemigatynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Na podstawie danych uzyskanych w badaniu na zwierzętach i danych farmakologicznych pemigatynibu, produktu Pemazyre nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania pemigatynibu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy, żeby wykluczyć ciążę.

Antykoncepcja w przypadku mężczyzn i kobiet, kobiet w wieku rozrodczym

Na podstawie mechanizmu działania i danych uzyskanych w badaniu dotyczącym reprodukcji prowadzonym na zwierzętach ustalono, że pemigatynib podany kobiecie w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Kobiety w wieku rozrodczym stosujące pemigatynib należy poinformować, że nie

wolno im zajść w ciążę, a mężczyzn stosujących pemigatynib należy poinformować o tym, że nie wolno im spłodzić dziecka w trakcie leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni, których partnerkami są kobiety zdolne do posiadania potomstwa, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie stosowania pemigatynibu i przez tydzień po zakończeniu leczenia. Wpływ pemigatynibu na metabolizm i skuteczność produktów antykoncepcyjnych nie został zbadany, dlatego też należy stosować metody barierowe jako dodatkową metodę antykoncepcji, aby zapobiegać ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy pemigatynib albo jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas stosowania produktu leczniczego Pemazyre i przez tydzień po zakończeniu leczenia.

Pemigatynib wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze stosowaniem pemigatynibu powiązywano działania niepożądane takie jak zmęczenie i zaburzenia widzenia. W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów czy obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4).

Brak danych dotyczących przedawkowania pemigatynibu.

Pemigatynib jest inhibitorem kinazy FGFR1, 2 i 3, który powoduje inhibicję fosforylacji FGFR i aktywności szlaku sygnałowego oraz zmniejsza żywotność komórkową komórek, w których występują zmiany genetyczne w obrębie FGFR, w tym mutacje punktowe, amplifikacje oraz fuzje i rearanżacje. Fuzje albo rearanżacje FGFR2 są silnymi czynnikami onkogennymi i najczęstszymi zmianami w obrębie FGFR, występującymi w większości przypadków samodzielnie, w 10–16% raka z nabłonka wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych.

Celuloza mikrokrystaliczna (E-460)

Skrobi glikolan sodowy (typu A)

Magnezu stearynian (E-572)

Nie dotyczy.

4 lata.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.