QINLOCK

Produkt leczniczy QINLOCK jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym nowotworem podścieliskowym przewodu pokarmowego (GIST), którzy byli wcześniej leczeni trzema lub więcej inhibitorami kinazy, w tym imatynibem.

Każda tabletka zawiera 50 mg ripretynibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka zawiera 179 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka

Biała lub prawie biała, owalna tabletka o wymiarach 9 x 17 mm, z wytłoczonym napisem „DC1” po jednej stronie.

Produkt leczniczy QINLOCK powinien być przepisywany przez lekarza mającego doświadczenie w podawaniu leków przeciwnowotworowych.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 150 mg ripretynibu (trzy tabletki po 50 mg), przyjmowana raz na dobę codziennie o tej samej porze podczas posiłku lub niezależnie od posiłków.

Jeśli pacjent pominie dawkę produktu QINLOCK w ciągu 8 godzin od zwykłej pory jego przyjmowania, należy go poinstruować, aby przyjął tę dawkę możliwie najszybciej, a następnie przyjął kolejną dawkę o zwykle wyznaczonej porze. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu QINLOCK po upływie ponad 8 godzin od zwykłej pory jego przyjmowania, należy go poinstruować, aby zrezygnował z pominiętej dawki i po prostu wznowił zwykły schemat dawkowania następnego dnia.

Jeśli po podaniu produktu QINLOCK wystąpią wymioty, pacjent nie powinien przyjmować dawki zastępczej, tylko wznowić schemat dawkowania następnego dnia o zwykłej porze.

Leczenie produktem QINLOCK należy kontynuować, dopóki obserwuje się korzyści z jego stosowania lub do czasu wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności (patrz punkt 4.4).

Modyfikacja dawkowania

U poszczególnych pacjentów mogą być wymagane przerwy w podawaniu leku lub zmniejszenie dawki w zależności od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych zaleca się zmniejszenie dawki doustnej do 100 mg raz na dobę.

U pacjentów, którzy nie tolerują dawki doustnej 100 mg raz na dobę, należy na definitywnie przerwać podawanie produktu QINLOCK. Zalecane modyfikacje dawki produktu QINLOCK z powodu wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych

a Klasyfikacja nasilenia według Kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Onkologicznego w wersji 4.03 (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE v4.03).

Jednocześnie stosowane produkty lecznicze

Należy unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, które są silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnego lub umiarkowanego induktora CYP3A, można zwiększyć częstotliwość dawkowania produktu QINLOCK w okresie jednoczesnego stosowania. W przypadku silnych induktorów dawkę można zwiększyć z 150 mg raz na dobę do 150 mg dwa razy na dobę. W przypadku pacjentów przyjmujących produkt QUINLOCK dwa razy na dobę, jeśli pacjent pominie dawkę w ciągu 4 godzin od zwykłej pory jej przyjmowania należy go poinstruować, aby przyjął pominiętą dawkę możliwie najszybciej, a następnie przyjął kolejną dawkę o zwykle wyznaczonej porze. Jeśli pacjent pominie dawkę po upływie ponad 4 godzin od zwykłej pory jej przyjmowania należy go poinstruować, aby zrezygnował z pominiętej dawki i po prostu wznowił zwykły schemat dawkowania. U tych pacjentów zaleca się ścisłe monitorowanie ogólnej skuteczności i bezpieczeństwa leczenia.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dostępne są jedynie ograniczone dane kliniczne dotyczące

pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CLcr) <30 ml/min]. Nie ustalono zalecanej dawki produktu leczniczego QINLOCK u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi (stopień A w klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowanymi (stopień B w klasyfikacji Child-Pugh) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w klasyfikacji Child-Pugh). Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego u tych pacjentów zaleca się ścisłe monitorowanie ogólnego bezpieczeństwa.

Osoby w podeszłym wieku

W badaniach klinicznych nie zaobserwowano znaczących klinicznie różnic między osobami w podeszłym wieku (>65 lat) a młodszymi pacjentami (w wieku od ≤65 do ≥18 lat) (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego QINLOCK u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1). Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy QINLOCK jest przeznaczony do stosowania doustnego.

Tabletki należy przyjmować codziennie o tej samej porze w czasie posiłku lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2).

Lekarze przepisujący lek powinni pouczyć pacjentów, aby połykali tabletki w całości, a nie żuli je, dzielili lub rozkruszali. Pacjenci nie powinni przyjmować tabletek, jeśli są połamane, pęknięte lub uszkodzone w inny sposób, ponieważ nie oceniono potencjalnych skutków takich zmian.

Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (PPES)

U pacjentów leczonych ripretynibem występował PPES (patrz punkt 4.8). W zależności od jego nasilenia należy wstrzymać leczenie ripretynibem, a następnie wznowić je tą samą lub zmniejszoną dawką (patrz punkt 4.2).

Nadciśnienie tętnicze

W przypadku stosowania ripretynibu obserwowano występowanie nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.8). Nie wolno rozpoczynać leczenia ripretynibem, dopóki ciśnienie krwi nie jest odpowiednio kontrolowane. Ciśnienie krwi należy monitorować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W zależności od nasilenia, należy wstrzymać leczenie ripretynibem, a następnie wznowić je tą samą lub zmniejszoną dawką albo definitywnie przerwać (patrz punkt 4.2).

Niewydolność serca

W przypadku stosowania ripretynibu obserwowano występowanie niewydolności serca (w tym niewydolności serca, ostrej niewydolności serca, ostrej niewydolność lewokomorowej i zaburzeń czynności rozkurczowej serca) (patrz punkt 4.8). Należy ocenić frakcję wyrzutową na podstawie echokardiogramu lub angiografii izotopowej wielobramkowej (MUGA) przed rozpoczęciem leczenia

ripretynibem i w trakcie leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności skurczowej lewej komory serca stopnia 3 lub 4 należy definitywnie przerwać leczenie ripretynibem (patrz punkt 4.2). Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ripretynibu u pacjentów z wyjściową frakcją wyrzutową lewej komory serca poniżej 50%.

Nowotwory złośliwe skóry

U pacjentów otrzymujących ripretynib zgłaszano występowanie raka płaskonabłonkowego skóry (ang. cutaneous squamous cell carcinoma, CuSCC) i czerniaka (patrz punkt 4.8). Należy przeprowadzić ocenę dermatologiczną rozpoczynając leczenie ripretynibem i rutynowo w trakcie leczenia. W przypadku stwierdzenia podejrzanych zmian skórnych należy je usunąć chirurgicznie i przeprowadzić ocenę dermatopatologiczną. Należy kontynuować leczenie ripretynibem w tej samej dawce.

Powikłania gojenia się ran

Nie przeprowadzono formalnych badań mających na celu ocenę wpływu ripretynibu na gojenie się ran. U pacjentów otrzymujących produkty lecznicze hamujące szlak sygnałowy czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) mogą wystąpić powikłania w postaci zaburzeń procesu gojenia ran.

W związku z tym ripretynib może niekorzystnie wpływać na gojenie się ran.

Leczenie ripretynibem należy wstrzymać na co najmniej 3 dni przed drobnym zabiegiem chirurgicznym i po nim oraz na co najmniej 5 dni przed poważnym zabiegiem chirurgicznym i po nim.

Leczenie ripretynibem można następnie wznowić po zabiegu chirurgicznym w zależności od oceny klinicznej odpowiedniego gojenia się rany.

Szkodliwy wpływ na zarodek i płód

Na podstawie wyników badań na zwierzętach wykazano, że ripretynib może mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy podawany jest kobietom w ciąży (patrz punkty 4.6 i 5.3). Zaleca się doradzić kobietom unikanie zajścia w ciążę podczas przyjmowania ripretynibu. Należy sprawdzić, czy kobieta w wieku rozrodczym nie jest w ciąży przed rozpoczęciem stosowania ripretynibu i w trakcie leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki ripretynibu (patrz punkty 4.6 i 5.3). Nie badano wpływu ripretynibu na steroidowe środki antykoncepcyjne. W przypadku stosowania steroidowych środków antykoncepcyjnych o działaniu ogólnoustrojowym należy dodać metodę barierową antykoncepcji.

Fototoksyczność

Ripretynib może wywoływać reakcje fototoksyczne (patrz punkt 5.3). Zaleca się doradzić pacjentom unikanie lub minimalizowanie ekspozycji na bezpośrednie światło słoneczne, lampy kwarcowe i inne źródła promieniowania ultrafioletowego ze względu na ryzyko wystąpienia reakcji fototoksycznej związanej ze stosowaniem ripretynibu. Pacjentów należy poinstruować, by stosowali takie środki, jak odzież ochronna (długie rękawy i kapelusz) oraz filtry przeciwsłoneczne z wysokim współczynnikiem ochrony przeciwsłonecznej (SPF).

Inhibitory i induktory CYP3A

Ripretynib jest substratem CYP3A. Jednoczesne podawanie ripretynibu z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A i glikoproteiny P (P-gp), powodowało zwiększenie ekspozycji na ripretynib w osoczu (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność w przypadku podawania ripretynibu ze środkami, które są silnymi inhibitorami CYP3A i P-gp.

Jednoczesne podawanie ripretynibu z silnym induktorem CYP3A, ryfampicyną, powodowało zmniejszenie ekspozycji na ripretynib w osoczu. W związku z tym należy unikać długotrwałego podawania z ripretynibem środków, które są silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Ważne informacje o niektórych substancjach pomocniczych

QINLOCK zawiera laktozę. Tego produktu leczniczego nie powinni przyjmować pacjenci z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy.

Interakcje leku QINLOCK z innymi lekamiInterakcje leku QINLOCK z alkoholem

Zarówno ripretynib, jak i jego aktywny metabolit DP-5439, są usuwane głównie przez CYP3A4/5 i są substratami P-gp oraz białka oporności lekowej raka piersi (BCRP).

Wpływ innych produktów leczniczych na ripretynib

Wpływ silnych inhibitorów CYP3A/P-gp

Jednoczesne podawanie itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A), a także inhibitora P-gp, powodowało zwiększenie wartości C max ripretynibu o 36%, a wartości AUC 0-∞ ripretynibu o 99%.

Wartość C max DP-5439 nie uległa zmianie; wartość AUC 0-∞ wzrosła o 99%. Należy zachować ostrożność stosując silne inhibitory CYP3A/P-gp (np. ketokonazol, erytromycynę, klarytromycynę, itrakonazol, rytonawir, pozakonazol i worykonazol) i należy monitorować stan pacjentów. Nie zaleca się spożywania soku grejpfrutowego.

Wpływ induktorów CYP3A

Jednoczesne podawanie produktu QINLOCK z silnym induktorem CYP3A, ryfampicyną, powodowało zmniejszenie wartości C max ripretynibu o 18% i wartości AUC 0-∞ ripretynibu o 61% oraz zmniejszenie wartości AUC 0-∞ DP-5439 o 57% i zwiększenie wartości C max DP-5439 o 37%.

W związku z tym należy unikać jednoczesnego stosowania produktu QINLOCK z silnymi induktorami CYP3A (np. karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, fenobarbitalem i zielem dziurawca zwyczajnego) oraz umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. efawirenzem i etrawiryną). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnego lub umiarkowanego induktora CYP3A, można zwiększyć częstość dawkowania produktu QINLOCK w okresie jednoczesnego stosowania.- W przypadku silnych induktorów dawkę można zwiększyć z 150 mg raz na dobę do 150 mg dwa razy na dobę. W przypadku pacjentów przyjmujących produkt QUINLOCK dwa razy na dobę, jeśli pacjent pominie dawkę w ciągu 4 godzin od zwykłej pory jej przyjmowania należy go poinstruować, aby przyjął pominiętą dawkę możliwie najszybciej, a następnie przyjął kolejną dawkę o zwykle wyznaczonej porze. Jeśli pacjent pominie dawkę po upływie ponad 4 godzin od zwykłej pory jej przyjmowania należy go poinstruować, aby zrezygnował z pominiętej dawki i po prostu wznowił zwykły schemat dawkowania. Należy monitorować odpowiedź kliniczną i tolerancję leczenia.

Wpływ środków hamujących wydzielanie kwasu solnego w żołądku

Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic ekspozycji na ripretynib i DP-5439 w osoczu w przypadku jednoczesnego podawania produktu QINLOCK z pantoprazolem (inhibitorem pompy protonowej).

Systemy transporterów leków

Na podstawie danych z badań in vitro ustalono, że należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP (np. cyklosporyny A, eltrombopagu) w skojarzeniu z produktem QINLOCK ze względu na możliwość zwiększenia stężenia ripretynibu lub DP-5439 w osoczu.

Wpływ ripretynibu na inne produkty lecznicze

Selektywne substraty izoform CYP

Ripretynib jest słabym inhibitorem CYP2C8. Jednoczesne podawanie produktu QINLOCK z repaglinidem (wrażliwym substratem CYP2C8) zwiększało AUC 0-∞ repaglinidu o 26%. C max repaglinidu pozostało niezmienione, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki.

Nie jest znany efekt końcowy zahamowania CYP3A4 w jelicie i ogólnoustrojowej indukcji CYP3A4 w warunkach in vivo. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego podawania ripretynibu z wrażliwymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyną, takrolimusem) lub metabolizowanymi w głównej mierze w jelicie (np. midazolamem).

W warunkach in vitro ripretynib i DP-5439 indukowały CYP2B6. Jednoczesne podawanie ripretynibu z substratami CYP2B6 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. efawirenzem) może prowadzić do utraty ich skuteczności.

Ripretynib i DP-5439 zmniejszały aktywność CYP1A2 w warunkach in vitro. Jednoczesne podawanie ripretynibu z substratami CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. tyzanidyną) może prowadzić do zwiększenia ich stężeń i zalecane jest monitorowanie.

Nie wiadomo, czy ripretynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych o działaniu ogólnoustrojowym, dlatego kobiety przyjmujące hormonalne środki antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym powinny dodatkowo stosować metodę barierową.

Substraty UGT1A

Badania in vitro wskazują, że ripretynib jest inhibitorem UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A7 i UGT1A8. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu QINLOCK w skojarzeniu z substratami klinicznymi enzymów UGT1A (np. biktegrawir, kabotegrawir, dolutegrawir, raltegrawir, lamotrygina), ponieważ jednoczesne stosowanie może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na te substraty. Nie przeprowadzono badań klinicznych z substratami UGT1A.

Systemy transporterów leków

Badania in vitro wskazują na to, że ripretynib jest inhibitorem P-gp i BCRP. DP-5439 jest substratem dla P-gp i BCRP. DP-5439 jest inhibitorem BCRP oraz białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE 1 (MATE-1).

Należy zachować ostrożność, stosując produkty lecznicze będące substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksynę, eteksylan dabigatranu) w skojarzeniu z produktem QINLOCK ze względu na prawdopodobieństwo wzrostu stężenia tych substratów w osoczu.

Produkt QINLOCK należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z substratami BCRP (np. rozuwastatyną, sulfasalazyną i irynotekanem) oraz substratami MATE-1 (np. metforminą), ponieważ jednoczesne podawanie produktu QINLOCK z substratami BCRP i MATE-1 może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na te substraty. Nie przeprowadzono badań klinicznych z substratami BCRP lub MATE-1.

Ciąża

Brak jest danych dotyczących stosowania ripretynibu u kobiet w ciąży.

W oparciu o dane dotyczące mechanizmu działania ripretynibu istnieje podejrzenie, że może on mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy jest stosowany w okresie ciąży, a badania na zwierzętach wykazały jego szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkty 4.4 i 5.3). Produktu QINLOCK nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania ripretynibu.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyzn, których partnerki są w wieku rozrodczym, należy poinformować, że produkt QUINLOCK może mieć szkodliwy wpływ na płód i że muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki produktu QUINLOCK (patrz punkt 4.4).

Należy sprawdzić, czy kobieta w wieku rozrodczym nie jest w ciąży przed rozpoczęciem stosowania produktu QUINLOCK i w trakcie leczenia.

Nie badano wpływu produktu QUINLOCK na steroidowe środki antykoncepcyjne. W przypadku stosowania steroidowych środków antykoncepcyjnych o działaniu ogólnoustrojowym należy dodać metodę barierową.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy ripretynib/jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem QINLOCK i w okresie co najmniej 1 tygodnia po przyjęciu ostatniej dawki.

Produkt QINLOCK wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów zgłaszano występowanie zmęczenia po podaniu produktu QINLOCK. Jeśli u pacjenta wystąpi zmęczenie, może to mieć wpływ na jego zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie ma znanej swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania produktu QINLOCK.

W przypadku podejrzenia przedawkowania należy natychmiast przerwać podawanie produktu QINLOCK, lekarz powinien rozpocząć najlepsze leczenie objawowe, a stan kliniczny pacjenta należy obserwować do czasu uzyskania stabilizacji.

Mechanizm działania

Ripretynib jest nowym inhibitorem kinazy tyrozynowej, który hamuje ekspresję protoonkogenu KIT dla receptora o aktywności kinazy tyrozynowej i kinazy PDGFRA, w tym typu dzikiego oraz mutacji pierwotnych i wtórnych. Ripretynib hamuje również in vitro inne kinazy, takie jak PDGFRB, TIE2, VEGFR2 i BRAF.

Krospowidon (E1202)

Hypromelozy octano – bursztynian

Laktoza jednowodna

Magnezu stearynian (E470b)

Celuloza mikrokrystaliczna (E460)

Krzemionka, uwodniona koloidalna (E551)

Nie dotyczy.

4 lata.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w szczelnie zamkniętej butelce w celu ochrony przed światłem i wilgocią.