Rosulip Plus

Hipercholesterolemia pierwotna:

Produkt leczniczy Rosulip Plus jest wskazany jako środek uzupełniający dietę w leczeniu pierwotnej hipercholesterolemii w miejsce dotychczasowego leczenia u dorosłych pacjentów, u których uzyskano odpowiednią kontrolę przy pomocy substancji zawartych w produkcie, podawanych jednocześnie w takich samych dawkach jak w preparacie złożonym, ale w postaci oddzielnych produktów leczniczych.

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym

Produkt leczniczy Rosulip Plus jest wskazany w celu zmniejszenia ryzyka zdarzeń sercowo- naczyniowych, jako leczenie substytucyjne u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (ang. coronary heart disease, CHD) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) w wywiadzie, u których uzyskano odpowiednią kontrolę choroby stosując jednocześnie pojedyncze substancje czynne w osobnych produktach leczniczych, ale w takich samych dawkach, jak w produkcie złożonym

Każda kapsułka zawiera 40 mg rozuwastatyny (w postaci czterowodnej rozuwastatyny cynkowej) i 10 mg ezetymibu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka, twarda

Samozamykająca się twarda kapsułka żelatynowa typu Coni Snap, bez oznaczeń, wielkości 0, z wieczkiem w kolorze czerwonym i korpusem w kolorze żółtym, wypełniona 3 tabletkami: jedna sztuka białej lub prawie białej, okrągłej, płaskiej i ściętej tabletki Ezetimibu 10 mg ze stylizowanym znakiem E po jednej stronie tabletki i kodem 612 po drugiej stronie; dwie sztuki białej lub prawie białej, okrągłej tabletki Rosuwastatyny 20 mg ze znakiem po jednej stronie tabletki i bez znaku po drugiej stronie.

Długość kapsułki wynosi około 21,7 mm (± 0,5 mm).

Dawkowanie

Produkt leczniczy Rosulip Plus jest wskazany u dorosłych pacjentów, u których uzyskano odpowiednią kontrolę przy pomocy pojedynczych substancji podawanych jednocześnie w postaci oddzielnych produktów leczniczych w takich samych dawkach jak dawki zawarte w preparacie złożonym.

Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę obniżającą stężenie lipidów i powinien pozostawać na tej diecie w czasie leczenia produktem Rosulip Plus.

Zalecana dawka dobowa to 1 kapsułka o danej mocy, podawana z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

Rosulip Plus nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych leków i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na lek Rosulip Plus

Jednoczesne stosowanie z sekwestrantami kwasu żółciowego

Produkt leczniczy Rosulip Plus należy przyjmować albo ≥ 2 godziny przed, albo ≥ 4 godziny po podaniu leku wiążącego kwasy żółciowe.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Rosulip Plus u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Obecnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów > 70 lat zaleca się dawkę początkową 5 mg rozuwastatyny (patrz punkt 4.4). Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych leków i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na lek Rosulip Plus o odpowiedniej mocy.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie ma konieczności modyfikowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek.

U pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 60 mL/min) zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg rozuwastatyny. Produkt leczniczy złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Do rozpoczynania leczenia i modyfikowania dawki powinny być stosowane pojedyncze substancje czynne podawane w postaci oddzielnych produktów leczniczych.

Produkt leczniczy Rosulip Plus, 40 mg + 10 mg, kapsułki twarde jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek. Stosowanie rozuwastatyny u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek jest przeciwwskazane we wszystkich dawkach (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie ma konieczności modyfikowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Childa-Pugha). Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Rosulip Plus u pacjentów z umiarkowanymi (7 do 9 punktów w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (> 9 punktów w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2.). Rosulip Plus jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Rasa

U Azjatów obserwowano zwiększoną układową ekspozycję na rozuwastatynę (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów pochodzących z Azji zalecana początkowa dawka rozuwastatyny wynosi 5 mg. Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Do rozpoczynania leczenia i modyfikowania dawki powinny być stosowane substancje czynne podawane w postaci oddzielnych produktów leczniczych.

Produkt leczniczy Rosulip Plus, 40 mg + 10 mg, kapsułki twarde jest przeciwwskazany u tych pacjentów (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Polimorfizmy genetyczne

Wykazano, że genotypy SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC i ABCG2 (BCRP) c.421AA są związane ze zwiększoną ekspozycją na rozuwastatynę. U pacjentów, u których stwierdzono genotyp c.521CC lub c.421AA, zaleca się stosowanie połowy zazwyczaj zalecanej dawki a maksymalnie dawkę 20 mg + 10 mg produktu leczniczego Rosulip Plus raz na dobę (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

Dawkowanie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii

Zalecana początkowa dawka rozuwastatyny u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4). Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia.

Do rozpoczynania leczenia i modyfikowania dawki powinny być stosowane substancje czynne podawane w postaci oddzielnych produktów leczniczych.

Produkt leczniczy Rosulip Plus, 40 mg + 10 mg, kapsułki twarde jest przeciwwskazany u niektórych spośród tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

Jednocześnie stosowana terapia

Rozuwastatyna jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy produkt leczniczy Rosulip Plus jest podawany jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi mogącymi zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu w wyniku interakcji z tymi białkami transportującymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym połączenia rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub typranawirem; patrz punkty 4.4 i 4.5). O ile to możliwe, należy rozważyć zastosowanie innych leków, a jeśli to konieczne, należy tymczasowo przerwać terapię produktem leczniczym Rosulip Plus. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania tych leków z produktem leczniczym Rosulip Plus, należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko jednoczesnego leczenia i modyfikację dawkowania rozuwastatyny (patrz punkt 4.5).

Sposób podawania

Do stosowania doustnego.

Produkt leczniczy Rosulip Plus należy przyjmować raz na dobę, codziennie o tej samej porze, z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

Kapsułkę należy połykać w całości i popijać wodą.

Produkt leczniczy Rosulip Plus jest przeciwwskazany:

− u pacjentów z nadwrażliwością na substancje czynne (rozuwastatynę, ezetymib) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

• u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym u pacjentów z niewyjaśnionym trwałym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy i ponad 3-krotnym zwiększeniem ponad normę aktywności którejkolwiek z aminotransferaz w surowicy.
• w czasie ciąży i karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących odpowiednich metod zapobiegania ciąży.

− u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny  60 mL/min).

− u pacjentów z miopatią.

− u pacjentów otrzymujących jednocześnie sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (patrz punkt 4.5).

− u pacjentów przyjmujących jednocześnie cyklosporynę.

− u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą:

− niedoczynność tarczycy

− wrodzone choroby mięśni w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym − toksyczne działanie na mięśnie innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub fibratu w wywiadzie

− nadużywanie alkoholu

− sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń rozuwastatyny w osoczu − pacjenci z Azji

− jednoczesne przyjmowanie fibratów.

(Patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2.)

Ciężkie skórne reakcje niepożądane

Podczas stosowania rozuwastatyny występowały ciężkie skórne działania niepożądane w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS ang. Stevens-Johnson syndrome) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), mogące zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem (patrz punkt 4.8). Przepisując lek, należy poinformować pacjenta o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych oraz uważnie go obserwować w czasie leczenia. Jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na wystąpienie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Rosulip Plus i rozważyć alternatywne leczenie.

Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania leku Rosulip Plus, nie należy nigdy ponownie stosować tego leku u tego pacjenta.

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Rosulip Plus. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

U pacjentów leczonych rozuwastatyną w jakichkolwiek dawkach, a zwłaszcza w dawkach > 20 mg, opisywano oddziaływanie ma mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię i rzadko rabdomiolizę.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA częstość występowania rabdomiolizy zgłaszanej po wprowadzeniu leku do obrotu jest większa po dawce 40 mg.

Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu opisywano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Rabdomiolizę opisywano jednak bardzo rzadko przy stosowaniu ezetymibu w monoterapii i bardzo rzadko przy stosowaniu ezetymibu dodatkowo do innych leków, o których wiadomo, że wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy. Jeśli na podstawie objawów mięśniowych podejrzewa się miopatię lub jeśli miopatia zostanie potwierdzona badaniem kinazy kreatynowej, należy natychmiast odstawić ezetymib, każdą statynę i każdy z leków, o którym wiadomo, że wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy.

Wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie należy poinformować o ryzyku wystąpienia miopatii oraz o konieczności niezwłocznego zgłaszania wszelkich niewyjaśnionych bólów mięśni, tkliwości lub osłabienia mięśni (patrz punkt 4.8).

Myasthenia gravis, miastenia oczna

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Rosulip Plus. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.

Oznaczanie kinazy kreatynowej

Nie powinno się oznaczać kinazy kreatynowej (creatine kinase; CK) po intensywnym wysiłku fizycznym lub gdy występują inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CK, gdyż może to utrudnić interpretację wyników.

Jeśli aktywność CK jest istotnie zwiększona w badaniu wyjściowym (> 5 razy ponad górną granicę normy), w ciągu 5-7 dni należy wykonać badanie potwierdzające. Jeśli powtórne badania potwierdzą wyjściowy poziom CK > 5 razy ponad górną granicę normy, nie należy włączać leku.

Przed leczeniem

Produkt leczniczy Rosulip Plus, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy przepisywać ostrożnie pacjentom z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą:

− zaburzenia czynności nerek

− niedoczynność tarczycy

− wrodzone choroby mięśni w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym − toksyczny wpływ na mięśnie innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub fibratu w wywiadzie − nadużywanie alkoholu

− wiek  70 lat

− sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń rozuwastatyny w osoczu (patrz punkt 5.2) − jednoczesne przyjmowanie fibratów.

U takich pacjentów należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w odniesieniu do możliwych korzyści i zaleca się monitorowanie kliniczne. Jeśli aktywność CK jest wyjściowo istotnie zwiększona (> 5 razy ponad górną granicę normy), nie należy rozpoczynać leczenia.

W czasie leczenia

Należy prosić pacjentów, aby natychmiast zgłaszali niewyjaśnione bóle mięśni, osłabienie mięśni lub kurcze mięśni, szczególnie, jeśli towarzyszy im ogólne złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczać aktywność CK. Terapię należy przerwać, jeśli aktywność CK będzie znacznie zwiększona (> 5 × górna granica normy) lub jeśli objawy ze strony mięśni będą nasilone i będą powodować codzienny dyskomfort (nawet jeśli aktywność CK będzie ≤ 5 × górna granica normy). Nie jest wymagana rutynowa kontrola aktywności CK u pacjentów bezobjawowych.

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune- mediated necrotising myopathy, IMNM) w trakcie lub po zakończeniu leczenia statynami, w tym rozuwastatyną.

IMNM klinicznie charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymujących się pomimo przerwania leczenia statyną.

W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na nasilone działanie na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów, którym podawano rozuwastatynę wraz z innym lekiem. Obserwowano jednak zwiększenie częstości występowania zapalenia mięśni i miopatii u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA jednocześnie z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozyl, cyklosporynę, kwas nikotynowy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteazy i antybiotyki makrolidowe. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii, gdy jest podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Dlatego nie zaleca się łączenia produktu leczniczego Rosulip Plus i gemfibrozylu. Należy starannie rozważyć korzyści z dodatkowych zmian w stężeniach lipidów uzyskanych dzięki połączeniu produktu leczniczego Rosulip Plus z fibratami lub niacyną, biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem takiej terapii skojarzonej.

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratu (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Produktu leczniczego Rosulip Plus nie należy stosować u pacjentów z ostrymi, ciężkimi zaburzeniami lub stanami sugerującymi miopatię lub predysponującymi do rozwoju niewydolności nerek na tle rabdomiolizy (np. sepsa, hipotonia, poważna operacja chirurgiczna, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe; lub niekontrolowane napady padaczkowe).

Kwas fusydowy

Produktu leczniczego Rosulip Plus nie należy stosować w skojarzeniu z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zaprzestania leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe zastosowanie kwasu fusydowego uważa się za niezbędne, leczenie statyną należy

przerwać do czasu zakończenia leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki wystąpienia rabdomiolizy (w tym niektóre zakończone zgonem) u pacjentów otrzymujących statynę w skojarzeniu z kwasem fusydowym (patrz punkt 4.5). Należy zalecić pacjentowi, aby niezwłocznie zasięgnął pomocy medycznej w przypadku wystąpienia objawów podmiotowych osłabienia mięśni, bólu lub tkliwości.

Leczenie statyną można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych okolicznościach (gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń) konieczność podania produktu leczniczego Rosulip Plus w skojarzeniu z kwasem fusydowym należy rozważać wyłącznie w indywidualnych przypadkach i pod ścisłą kontrolą medyczną.

Wpływ na wątrobę

W kontrolowanych badaniach oceniających jednoczesne podawanie leków, u pacjentów otrzymujących ezetymib ze statyną obserwowano stopniowe zwiększanie się aktywności aminotransferaz (≥ 3 razy ponad górną granicę normy).

Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną i 3 miesiące po włączeniu leczenia rozuwastatyną wykonywać badania czynności wątroby. Jeśli poziom aminotransferaz w surowicy przekracza ponad 3-krotnie górną granicę normy, rozuwastatynę należy odstawić lub zmniejszyć jej dawkę.

Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby (głównie zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych) po wprowadzeniu leku do obrotu, jest większa po dawce 40 mg.

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią na tle niedoczynności tarczycy lub zespołu nerczycowego, przed włączeniem leczenia produktem leczniczym Rosulip Plus należy leczyć chorobę podstawową.

Z uwagi na nieznany wpływ zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Rosulip Plus (patrz punkt 5.2).

Wpływ na nerki

U pacjentów leczonych większymi dawkami rozuwastatyny, w szczególności dawką 40 mg, opisywano białkomocz wykrywany testem paskowym, głównie pochodzenia kanalikowego, przy czym w większości przypadków był on przejściowy lub sporadyczny. Nie stwierdzano, aby białkomocz stanowił zapowiedź ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8).

Częstość zgłaszania ciężkich zdarzeń dotyczących nerek po wprowadzeniu leku do obrotu jest większa przy dawce rozuwastatyny 40 mg. Podczas rutynowej kontroli pacjentów leczonych dawką 40 mg należy rozważyć ocenę czynności nerek (co najmniej co 3 miesiące).

Rasa

Farmakokinetyczne badania rozuwastatyny wskazują na zwiększoną ekspozycję u Azjatów w porównaniu z pacjentami rasy białej (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Inhibitory proteazy

Obserwowano zwiększoną układową ekspozycję na rozuwastatynę u pacjentów otrzymujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w skojarzeniu z rytonawirem. Należy brać pod uwagę zarówno korzyści ze zmniejszenia stężenia lipidów dzięki zastosowaniu produktu leczniczego Rosulip Plus u chorych zakażonych wirusem HIV otrzymujących inhibitory proteazy jak i możliwość zwiększonych stężeń rozuwastatyny w osoczu w momencie włączania i zwiększania dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych inhibitorami proteazy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z niektórymi inhibitorami proteazy o ile dawka produktu leczniczego Rosulip Plus nie będzie odpowiednio modyfikowana (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Śródmiąższowa choroba płuc

Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie w terapii długoterminowej, opisywano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Jej objawami mogą być: duszność, suchy kaszel i pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwija się śródmiąższowa choroba płuc, terapię statyną należy przerwać.

Cukrzyca

Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m 2 , ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

W przeprowadzonych badaniach JUPITER, całkowita częstość zgłaszanych przypadków występowania cukrzycy wyniosła 2,8% u pacjentów przyjmujących rozuwastatynę oraz 2,3% u pacjentów przyjmujących placebo, u większości pacjentów z cukrzycą stężenie glukozy na czczo wynosiło od 5,6 do 6,9 mmol/L.

Fibraty

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z fibratami.

Jeśli istnieje podejrzenie kamicy żółciowej u pacjenta otrzymującego produkt Rosulip Plus w połączeniu z fenofibratem, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego a wymienioną terapię należy przerwać (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Leki przeciwzakrzepowe

Jeśli produkt leczniczy Rosulip Plus jest dodawany do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować międzynarodowy wskaźnik znormalizowany (International Normalised Ratio; INR) (patrz punkt 4.5).

Cyklosporyna

Patrz punkt 4.3 i 4.5.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Rosulip Plus u dzieci poniżej 18 lat i dlatego nie zaleca się jego stosowania w tej grupie wiekowej.

Choroba wątroby i alkohol

Produkt leczniczy Rosulip Plus należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających nadmierne ilości alkoholu i(lub) mających w wywiadzie chorobę wątroby.

Rosulip Plus zawiera sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę twardą, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Przeciwwskazania

Cyklosporyna

Podczas jednoczesnego leczenia rozuwastatyną i cyklosporyną wartości AUC rozuwastatyny były średnio 7 razy większe niż wartości obserwowane u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie tych leków nie miało wpływu na stężenia cyklosporyny w osoczu.

Podawanie produktu leczniczego Rosulip Plus jednocześnie z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

W badaniu 8 pacjentów po przeszczepieniu nerki, mających klirens kreatyniny > 50 mL/min, będących na stałej dawce cyklosporyny, podanie pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu powodowało zwiększenie średniego AUC dla całkowitego ezetymibu o 3,4 razy (zakres od 2,3 do 7,9) w porównaniu ze zdrową populacją kontrolną z innego badania otrzymującą sam ezetymib (n = 17). W innym badaniu pacjent z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek po transplantacji nerki, otrzymujący cyklosporynę i szereg innych leków wykazywał 12-krotnie większą ekspozycję na całkowity ezetymib w porównaniu z równoległą grupą kontrolną otrzymującą sam ezetymib. W badaniu prowadzonym w układzie naprzemiennym w 2 okresach czasu, obejmującym 12 zdrowych ochotników, codzienne podawanie 20 mg ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. powodowało zwiększenie AUC cyklosporyny średnio o 15 % (zakres od zmniejszenia o 10 % do zwiększenia o 51 %) w porównaniu z samym podaniem pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny. Nie przeprowadzono żadnego kontrolowanego badania oceniającego wpływ jednoczesnego podawania ezetymibu na ekspozycję na cyklosporynę u pacjentów po transplantacji nerki.

Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów

Jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów i rozuwastatyny w dawce 40 mg jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Połączenia niezalecane

Inhibitory proteazy

Mimo iż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może silnie zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę (patrz punkt 4.5, tabela). Na przykład, w pewnym badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podanie u zdrowych ochotników 10 mg rozuwastatyny i produktu leczniczego złożonego zawierającego 2 inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru / 100 mg rytonawiru) wiązało się z około 3-krotnym zwiększeniem AUC i 7-krotnym zwiększeniem Cmax rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych połączeń inhibitorów proteazy można rozważać po starannie przemyślanej modyfikacji dawki rozuwastatyny z uwzględnieniem oczekiwanego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5, tabela). Produkt leczniczy złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych produktów leczniczych i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na produkt leczniczy złożony o odpowiedniej mocy.

Ticagrelor

Tikagrelor wykazuje działanie inhibicyjne wobec transportera BCRP, co prowadzi do 2,6- krotnego wzrostu AUC rozuwastatyny i może zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii. Należy starannie rozważyć korzyści wynikające z profilaktyki poważnych niekorzystnych zdarzeń sercowo- naczyniowych wynikających ze stosowania rozuwastatyny w kontekście potencjalnego ryzyka związanego z podwyższonym stężeniem rozuwastatyny w osoczu.W niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia stężenia kinazy kreatynowej (CPK) i rabdomiolizy.

Inhibitory białek transportujących

Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportujących, między innymi dla transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1 i transportera wypływu BCRP. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Rosulip Plus z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami tych białek transportujących może prowadzić do zwiększonych stężeń rozuwastatyny w osoczu i do zwiększonego ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5, tabela).

Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu prowadziło do 2-krotnego zwiększenia C max i AUC rozuwastatyny (patrz punkt 4.4). Na podstawie danych uzyskanych w badaniach specyficznych interakcji nie należy spodziewać się istotnych interakcji farmakokinetycznych z fenofibratem, choć może wystąpić interakcja farmakodynamiczna.

Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty i niacyna (kwas nikotynowy) w dawkach zmniejszających stężenie lipidów ( lub = 1 g/dobę) zwiększają ryzyko miopatii, gdy są podawane jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA, prawdopodobnie dlatego, że mogą powodować miopatię gdy są podawane oddzielnie.

Lekarze powinni pamiętać, że u pacjentów otrzymujących fenofibrat i ezetymib istnieje ryzyko kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli istnieje podejrzenie kamicy żółciowej u pacjenta otrzymującego ezetymib i fenofibrat, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego a wymienioną terapię należy przerwać (patrz punkt 4.8). Jednoczesne podawanie fenofibratu lub gemfibrozylu nieznacznie zwiększało całkowite stężenia ezetymibu (odpowiednio o 1,5 i 1,7 razy). Nie badano jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi fibratami. Fibraty mogą zwiększać wydzielanie cholesterolu do żółci, prowadząc do kamicy żółciowej. Czasami w badaniach na zwierzętach ezetymib zwiększał zawartość cholesterolu w żółci w pęcherzyku żółciowym, choć nie u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju kamicy związanego z terapeutycznym stosowaniem ezetymibu.

Kwas fusydowy: Nie przeprowadzono badań interakcji rozuwastatyny z kwasem fusydowym.

Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone gdy podawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie leków.

Jeśli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie rozuwastatyną należy przerwać na cały okres przyjmowania kwasu fusydowego. Patrz także punkt 4.4.

Inne interakcje

Leki zobojętniające

Jednoczesne podawanie rozuwastatyny z zawiesiną zobojętniającą, zawierającą wodorotlenek magnezu i glinu prowadziło do zmniejszenia stężeń rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Efekt ten ulegał osłabieniu, gdy lek zobojętniający podawano 2 godziny po podaniu rozuwastatyny. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie było badane.

Jednoczesne podawanie leku zobojętniającego zmniejszało tempo wchłaniania ezetymibu, ale nie miało wpływu na biodostępność ezetymibu. Uważa się, że to wolniejsze tempo wchłaniania jest klinicznie nieistotne.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny prowadziło do zmniejszenia AUC 0-t rozuwastatyny o 20% i do zmniejszenia C max rozuwastatyny o 30%. Interakcja ta może być spowodowana nasileniem perystaltyki jelit przez erytromycynę.

Enzymy cytochromu P450

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rozuwastatyna nie jest ani inhibitorem ani induktorem izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rozuwastatyna jest słabym substratem dla tych izoenzymów. W związku z tym nie należy spodziewać się interakcji lekowych wynikających z metabolizmu z udziałem cytochromu P450. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji między rozuwastatyną a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450 metabolizujących leki. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między

ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.

Antagoniści witaminy K

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia rozuwastatyną lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi antykoagulantami z grupy kumaryny) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (International Normalised Ratio; INR). Odstawienie lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może podawać zmniejszenie INR. W takich sytuacjach pożądane jest odpowiednie monitorowanie INR.

W badaniu obejmującym 12 dorosłych zdrowych mężczyzn jednoczesne podawanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało wpływu na biodostępność warfaryny ani na czas protrombinowy. Po wprowadzeniu leku do obrotu pojawiły się jednak doniesienia o zwiększeniu INR u pacjentów, u których dodawano ezetymib do warfaryny lub fluindionu. Jeśli produkt leczniczy Rosulip Plus jest dodawany do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować INR (patrz punkt 4.4).

Doustna antykoncepcja/ hormonalna terapia zastępcza (hormone replacement therapy; HRT)

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnego środka antykoncepcyjnego prowadziło do zwiększenia AUC etynyloestradiolu o 26% i do zwiększenia AUC norgestrelu o 34%. Dobierając dawki doustnych środków antykoncepcyjnych należy pamiętać o zwiększeniu stężeń tych hormonów w osoczu. Nie ma danych farmakokinetycznych uzyskanych od osób przyjmujących jednocześnie rozuwastatynę i HRT i dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu. Połączenie to było jednak szeroko stosowane u kobiet w badaniach klinicznych i było dobrze tolerowane.

W klinicznych badaniach interakcji ezetymib nie miał wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol i lewonorgestrel).

Kolestyramina

Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejszało średnie pole pod krzywą stężenie – czas (area under the curve; AUC) dla całkowitego ezetymibu (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o około 55%. Interakcja ta może zmniejszyć dodatkową redukcję stężenia cholesterolu we frakcji lipoprotein o małej gęstości (low-density lipoprotein; LDL) uzyskiwaną dzięki dodaniu ezetymibu do kolestyraminy (patrz punkt 4.2).

Statyny

Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych, gdy ezetymib podawano jednocześnie z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluwastatyną lub rozuwastatyną.

Inne produkty lecznicze

Na podstawie danych uzyskanych w badaniach specyficznych interakcji nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji między rozuwastatyną a digoksyną.

W klinicznych badaniach interakcji ezetymib nie miał wpływu na farmakokinetykę podawanego jednocześnie dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu.

Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie miała wpływu na biodostępność ezetymibu.

Interakcje wymagające zmiany dawki rozuwastatyny (patrz również Tabela 1 poniżej): Gdy istnieje konieczność stosowania rozuwastatyny jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, należy odpowiednio zmodyfikować dawki leku.

Gdy oczekuje się około 2-krotnego lub większego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (AUC), leczenie należy rozpoczynać od dawki rozuwastatyny 5 mg raz na dobę. Maksymalną dawkę dobową należy dobrać w taki sposób, aby oczekiwana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekraczała ekspozycji odpowiadającej dobowej dawce rozuwastatyny 40 mg przyjmowanej bez produktów leczniczych wchodzących z nią w interakcje, na przykład będzie to dawka 20 mg rozuwastatyny w połączeniu z

gemfibrozylem (zwiększenie 1,9-krotne) lub 10 mg rozuwastatyny w połączeniu z atazanawirem/rytonawirem (zwiększenie 3,1-krotne).

Jeśli zaobserwowano, że produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma konieczności zmniejszania dawki początkowej, ale należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg.

Tabela 1 Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC; w kolejności od najsilniejszego do najsłabszego wpływu) na podstawie opublikowanych badań klinicznych

2-krotne lub większe niż 2-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku Schemat dawkowania Zmiana AUC wchodzącego w interakcję rozuwastatyny rozuwastatyny*

Mniej niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny

*Dane przedstawione jako zmiana o x razy oznaczają prosty stosunek między jednoczesnym podawaniem obu leków a podawaniem samej rozuwastatyny. Dane przedstawione jako zmiana procentowa oznaczają procentową różnicę względem samej rozuwastatyny.

Zwiększenie oznaczono jako“↑”, zmniejszenie jako “↓” .

**Przeprowadzono kilka badań interakcji z różnymi dawkami rozuwastatyny, tabela przedstawia najistotniejszy wskaźnik.

AUC = pole powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku w czasie (ang. area under curve);

Następujące produkty lecznicze/skojarzenia leków nie miały klinicznie istotnego wpływu na stosunek AUC rozuwastatyny przy jednoczesnym podawaniu:

Aleglitazar 0,3 mg podawany przez 7 dni; Fenofibrat 67 mg podawany 3 razy na dobęprzez 7 dni;

Flukonazol 200 mg podawany raz na dobę przez 11 dni; Fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg podawane 2 razy na dobę przez 8 dni; Ketokonazol 200 mg podawany 2 razy na dobę przez 7 dni;

Ryfampicyna 450 mg podawana raz na dobę przez 7 dni; Silymaryna 140 mg podawana 3 razy na dobę przez 5 dni.

Produkt leczniczy złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne, należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych produktów leczniczych i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na produkt leczniczy złożony o odpowiedniej mocy.

Produkt leczniczy Rosulip Plus jest przeciwwskazany w ciąży i w czasie karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży.

Ciąża

Rozuwastatyna:

Ze względu na to, że cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu są niezbędne do rozwoju płodu, potencjalne ryzyko wynikające z zahamowania reduktazy HMG-CoA przewyższa korzyści z leczenia w czasie ciąży. Badania na zwierzętach dostarczają ograniczonych dowodów na temat toksyczności reprodukcyjnej (patrz punkt 5.3). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu Rosulip Plus, leczenie należy natychmiast przerwać.

Ezetymib:

Nie ma żadnych danych klinicznych na temat stosowania ezetymibu w czasie ciąży.

Badania na zwierzętach dotyczące stosowania ezetymibu w monoterapii nie wykazały żadnych dowodów na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój postnatalny (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Rosulip Plus jest przeciwwskazany w ciąży i w czasie karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży.

Karmienie piersią

Rozuwastatyna:

Ograniczone dane pochodzące z opublikowanych doniesień wskazują na obecność rosuwastatyny w mleku ludzkim. Rosuwastatyna przenika do mleka szczurów. Ze względu na mechanizm działania rosuwastatyny istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt.

Rosuwastatyna jest przeciwwskazana w okresie karmienia piersią. Ezetymib:

Badania na szczurach wykazały, że ezetymib jest wydzielany do mleka matki. Nie wiadomo, czy ezetymib jest wydzielany do mleka kobiecego.

Produkt leczniczy Rosulip Plus nie ma żadnego lub ma jedynie minimalny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie prowadzono badań oceniających wpływ rozuwastatyny i/lub ezetymibu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny należy jednak pamiętać, że w czasie leczenia mogą występować zawroty głowy.

Nie ma w piśmiennictwie opublikowanych danych na temat przedawkowania rozuwastatyny.

Nie ma specyficznego leczenia w razie przedawkowania rozuwastatyny.

W badaniach klinicznych podawanie ezetymibu w dawce 50 mg/dzień u 15 zdrowych osób przez okres do 14 dni lub w dawce 40 mg/dzień u 18 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią przez okres do 56 dni było generalnie dobrze tolerowane. U zwierząt nie obserwowano toksyczności po pojedynczych dawkach doustnych 5 000 mg/kg ezetymibu u szczurów i myszy i 3 000 mg/kg mc. u psów.

Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania ezetymibu: większość z nich nie wiązała się z objawami niepożądanymi. Opisywane objawy niepożądane nie były ciężkie.

W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność CK. Hemodializa nie przynosi korzyści.

Mechanizm działania

Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, prekursora cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, narząd docelowy dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.

Rozuwastatyna zwiększa liczbę wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórki, nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL oraz hamuje wątrobową syntezę VLDL, zmniejszając tym samym całkowitą ilość VLDL i LDL.

Mechanizm działania

Ezetymib należy do nowej klasy leków, które zmniejszają stężenia lipidów i selektywnie hamują jelitowe wchłanianie cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych. Ezetymib jest aktywny po podaniu doustnym a jego mechanizm działania różni się od mechanizmu działania innych klas leków zmniejszających stężenia cholesterolu (np. statyn, leków wiążących sole żółciowe [żywic], pochodnych kwasu fibrynowego i stanoli roślinnych). Molekularnym punktem uchwytu dla działania ezetymibu jest transporter steroli, białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), odpowiedzialne za wychwyt cholesterolu i fitosteroli w jelitach.

Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, prowadząc do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby; statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie a połączenie tych 2 różnych mechanizmów działania zapewnia uzupełniającą się redukcję stężeń cholesterolu. W 2-tygodniowym badaniu klinicznym obejmującym 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu w jelitach o 54% w porównaniu z placebo.

Efekty farmakodynamiczne

Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych, aby określić selektywność hamowania wchłaniania cholesterolu przez ezetymib. Ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C 14 , bez wpływu na wchłanianie trójglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu i rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A i D.

Badania epidemiologiczne wykazały, że zapadalność i umieralność z powodu chorób układu krążenia zmieniają się proporcjonalnie do stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, a odwrotnie proporcjonalnie do stężenia cholesterolu HDL. Podawanie ezetymibu wraz ze statyną skutecznie zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i z ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.

Jednoczesne podawanie rozuwastatyny i ezetymibu

Rdzeń:

Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana ( celuloza mikrokrystaliczna (E 460) i krzemionka koloidalna bezwodna (E 551))

Krzemionka koloidalna bezwodna (E 551)

Magnezu stearynian (E 572)

Powidon (E 1201)

Kroskarmeloza sodowa (E 468)

Celuloza mikrokrystaliczna (E 460)

Mannitol (E 421)

Sodu laurylosiarczan (E 514)

Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona (E 463)

Osłonka kapsułki

Wieczko: żelaza tlenek czerwony (E 172), tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenek żółty (E 172), żelatyna Korpus: żelatyna, żelaza tlenek żółty (E 172), tytanu dwutlenek (E 171)

Nie dotyczy.

3 lata

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

13.05.2026

Hipercholesterolemia pierwotna:

Produkt leczniczy Rosulip Plus jest wskazany jako środek uzupełniający dietę w leczeniu pierwotnej hipercholesterolemii w miejsce dotychczasowego leczenia u dorosłych pacjentów, u których uzyskano odpowiednią kontrolę przy pomocy substancji zawartych w produkcie, podawanych jednocześnie w takich samych dawkach jak w preparacie złożonym, ale w postaci oddzielnych produktów leczniczych.

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym

Produkt leczniczy Rosulip Plus jest wskazany w celu zmniejszenia ryzyka zdarzeń sercowo- naczyniowych, jako leczenie substytucyjne u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (ang. coronary heart disease, CHD) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) w wywiadzie, u których uzyskano odpowiednią kontrolę choroby stosując jednocześnie pojedyncze substancje czynne w osobnych produktach leczniczych, ale w takich samych dawkach, jak w produkcie złożonym.

Rosulip Plus, 5 mg + 10 mg, kapsułki, twarde

Każda kapsułka zawiera 5 mg rozuwastatyny (w postaci czterowodnej rozuwastatyny cynkowej) i 10 mg ezetymibu.

Rosulip Plus, 10 mg + 10 mg, kapsułki, twarde

Każda kapsułka zawiera 10 mg rozuwastatyny (w postaci czterowodnej rozuwastatyny cynkowej) i 10 mg ezetymibu.

Rosulip Plus, 20 mg + 10 mg, kapsułki, twarde

Każda kapsułka zawiera 20 mg rozuwastatyny (w postaci czterowodnej rozuwastatyny cynkowej) i 10 mg ezetymibu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka, twarda

Rosulip Plus, 5 mg + 10 mg, kapsułki, twarde: samozamykająca się twarda kapsułka żelatynowa typu Coni Snap, bez oznaczeń, wielkości 0, z wieczkiem w kolorze żółtym i korpusem w kolorze białym, wypełniona 2 tabletkami: jedną białą lub prawie białą, okrągłą, płaską i ściętą tabletką Ezetimibe 10 mg, ze stylizowanym znakiem E po jednej stronie tabletki i kodem 612 po drugiej stronie; i jedną białą lub prawie białą, okrągłą, dwuwypukłą tabletką leku Rosuvastatin 5 mg z oznaczeniem „5” po jednej stronie tabletki i bez oznaczenia po drugiej stronie. Długość kapsułki wynosi około 21,7 mm (± 0,5 mm).

Rosulip Plus, 10 mg + 10 mg, kapsułki, twarde: samozamykająca się twarda kapsułka żelatynowa typu Coni Snap, bez oznaczeń, wielkości 0, z wieczkiem w kolorze żółtym i korpusem w kolorze żółtym, wypełniona 2 tabletkami: jedną białą lub prawie białą, okrągłą, płaską i ściętą tabletką Ezetimibe 10 mg, ze stylizowanym znakiem E po jednej stronie tabletki i kodem 612 po drugiej stronie i jedną białą lub prawie białą, okrągłą tabletką Rosuvastatin 10 mg z oznaczeniem po jednej stronie tabletki i bez oznaczenia po drugiej stronie. Długość kapsułki wynosi około 21,7 mm (± 0,5 mm).

Rosulip Plus, 20 mg + 10 mg, kapsułki, twarde: samozamykająca się twarda kapsułka żelatynowa typu Coni Snap, bez oznaczeń, wielkości 0, z wieczkiem w kolorze karmelowym i korpusem w kolorze żółtym, wypełniona 2 tabletkami: jedną białą lub prawie białą, okrągłą, płaską i ściętą tabletką Ezetimibe 10 mg, ze stylizowanym znakiem E po jednej stronie tabletki i kodem 612 po drugiej stronie i jedną białą lub

prawie białą, okrągłą tabletką Rosuvastatin 20 mg z oznaczeniem po jednej stronie tabletki i bez oznaczenia po drugiej stronie. Długość kapsułki wynosi około 21,7 mm (± 0,5 mm).

Dawkowanie

Produkt leczniczy Rosulip Plus jest wskazany u dorosłych pacjentów, u których uzyskano odpowiednią kontrolę przy pomocy pojedynczych substancji podawanych jednocześnie w postaci oddzielnych produktów leczniczych w takich samych dawkach jak dawki zawarte w preparacie złożonym.

Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę obniżającą stężenie lipidów i powinien pozostawać na tej diecie w czasie leczenia produktem leczniczym Rosulip Plus.

Zalecana dawka dobowa to 1 kapsułka o danej mocy, podawana z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

Rosulip Plus nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia.

Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne, należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych leków i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na lek Rosulip Plus. Produkty lecznicze Rosulip Plus, 5 mg + 10 mg, 10 mg +10 mg i 20 mg + 10 mg, kapsułki twarde, nie są odpowiednie do leczenia pacjentów, u których konieczne jest stosowanie rozuwastatyny w dawce 40 mg.

Jednoczesne stosowanie z sekwestrantami kwasu żółciowego

Produkt leczniczy Rosulip Plus należy przyjmować albo ≥ 2 godziny przed, albo ≥ 4 godziny po podaniu leku wiążącego kwasy żółciowe.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Rosulip Plus u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Obecnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów > 70 lat zaleca się dawkę początkową 5 mg rozuwastatyny (patrz punkt 4.4). Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne, należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych leków i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na lek Rosulip Plus o odpowiedniej mocy.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie ma konieczności modyfikowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek.

U pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 60 mL/min) zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg rozuwastatyny. Produkt leczniczy złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia.

Do rozpoczynania leczenia i modyfikowania dawki powinny być stosowane pojedyncze substancje czynne podawane w postaci oddzielnych produktów leczniczych.

Stosowanie rozuwastatyny u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek jest przeciwwskazane we wszystkich dawkach (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie ma konieczności modyfikowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Childa-Pugha). Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Rosulip Plus u pacjentów z umiarkowanymi (7 do 9 punktów w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (> 9 punktów w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2.). Rosulip Plus jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Rasa

U Azjatów obserwowano zwiększoną układową ekspozycję na rozuwastatynę (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów pochodzących z Azji zalecana początkowa dawka rozuwastatyny wynosi 5 mg. Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Do rozpoczynania leczenia i modyfikowania dawki powinny być stosowane substancje czynne podawane w postaci oddzielnych produktów leczniczych.

Polimorfizmy genetyczne

Wykazano, że genotypy SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC i ABCG2 (BCRP) c.421AA są związane ze zwiększoną ekspozycją na rozuwastatynę. U pacjentów, u których stwierdzono genotyp c.521CC lub c.421AA, zaleca się stosowanie połowy zazwyczaj zalecanej dawki a maksymalnie dawkę 20 mg + 10 mg produktu leczniczego Rosulip Plus raz na dobę (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

Dawkowanie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii

Zalecana początkowa dawka rozuwastatyny u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4). Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia.

Do rozpoczynania leczenia i modyfikowania dawki powinny być stosowane substancje czynne podawane w postaci oddzielnych produktów leczniczych.

Jednocześnie stosowana terapia

Rozuwastatyna jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy produkt leczniczy Rosulip Plus jest podawany jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi mogącymi zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu w wyniku interakcji z tymi białkami transportującymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym połączenia rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i(lub) typranawirem; patrz punkty 4.4 i 4.5). O ile to możliwe, należy rozważyć zastosowanie innych leków, a jeśli to konieczne, należy tymczasowo przerwać terapię produktem leczniczym Rosulip Plus. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania tych leków z produktem leczniczym Rosulip Plus, należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko jednoczesnego leczenia i modyfikację dawkowania rozuwastatyny (patrz punkt 4.5).

Sposób podawania

Do stosowania doustnego.

Produkt leczniczy Rosulip Plus należy przyjmować raz na dobę, codziennie o tej samej porze, z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

Kapsułkę należy połykać w całości i popijać wodą.

Produkt leczniczy Rosulip Plus jest przeciwwskazany:

− u pacjentów z nadwrażliwością na substancje czynne (rozuwastatynę, ezetymib) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

− u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym u pacjentów z niewyjaśnionym trwałym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy i ponad 3-krotnym zwiększeniem ponad normę aktywności którejkolwiek z aminotransferaz w surowicy.

− w czasie ciąży i karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących odpowiednich metod zapobiegania ciąży.

− u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny  30 mL/min).

− u pacjentów z miopatią.

− u pacjentów otrzymujących jednocześnie sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (patrz punkt 4.5).

− u pacjentów przyjmujących jednocześnie cyklosporynę.

(Patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2.)

Ciężkie skórne reakcje niepożądane

Podczas stosowania rozuwastatyny występowały ciężkie skórne działania niepożądane w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS ang. Stevens-Johnson syndrome) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), mogące zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem (patrz punkt 4.8). Przepisując lek, należy poinformować pacjenta o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych oraz uważnie go obserwować w czasie leczenia. Jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na wystąpienie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Rosulip Plus i rozważyć alternatywne leczenie.

Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania leku Rosulip Plus, nie należy nigdy ponownie stosować tego leku u tego pacjenta.

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Rosulip Plus. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

U pacjentów leczonych rozuwastatyną w jakichkolwiek dawkach, a zwłaszcza w dawkach > 20 mg, opisywano oddziaływanie ma mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię, i rzadko rabdomiolizę.

Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu opisywano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Rabdomiolizę opisywano jednak bardzo rzadko przy stosowaniu ezetymibu w monoterapii i bardzo rzadko przy stosowaniu ezetymibu dodatkowo do innych leków, o których wiadomo, że wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy. Jeśli na podstawie objawów mięśniowych podejrzewa się miopatię lub jeśli miopatia zostanie potwierdzona badaniem kinazy kreatynowej, należy natychmiast odstawić ezetymib, każdą statynę i każdy z leków, o którym wiadomo, że wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy.

Wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie należy poinformować o ryzyku wystąpienia miopatii oraz o konieczności niezwłocznego zgłaszania wszelkich niewyjaśnionych bólów mięśni, tkliwości lub osłabienia mięśni (patrz punkt 4.8).

Myasthenia gravis, miastenia oczna

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy

przerwać stosowanie produktu leczniczego Rosulip Plus. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.

Oznaczanie kinazy kreatynowej

Nie powinno się oznaczać kinazy kreatynowej (ang. creatine kinase; CK) po intensywnym wysiłku fizycznym lub gdy występują inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CK, gdyż może to utrudnić interpretację wyników.

Jeśli aktywność CK jest istotnie zwiększona w badaniu wyjściowym (> 5 razy ponad górną granicę normy), w ciągu 5-7 dni należy wykonać badanie potwierdzające. Jeśli powtórne badania potwierdzą wyjściowy poziom CK > 5 razy ponad górną granicę normy, nie należy włączać leku.

Przed leczeniem

Produkt leczniczy Rosulip Plus, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy przepisywać ostrożnie pacjentom z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą:

− upośledzenie czynności nerek

− niedoczynność tarczycy

− wrodzone choroby mięśni w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym − toksyczny wpływ na mięśnie innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub fibratu w wywiadzie − nadużywanie alkoholu

− wiek  70 lat

− sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń rozuwastatyny w osoczu (patrz punkt 5.2) − jednoczesne przyjmowanie fibratów.

U takich pacjentów należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w odniesieniu do możliwych korzyści i zaleca się monitorowanie kliniczne. Jeśli aktywność CK jest wyjściowo istotnie zwiększona (> 5 razy ponad górną granicę normy), nie należy rozpoczynać leczenia.

W czasie leczenia

Należy prosić pacjentów, aby natychmiast zgłaszali niewyjaśnione bóle mięśni, osłabienie mięśni lub kurcze mięśni, szczególnie, jeśli towarzyszy im ogólne złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczać aktywność CK. Terapię należy przerwać, jeśli aktywność CK będzie znacznie zwiększona (> 5 × górna granica normy) lub jeśli objawy ze strony mięśni będą nasilone i będą powodować codzienny dyskomfort (nawet jeśli aktywność CK będzie ≤ 5 ×górna granica normy). Nie jest wymagana rutynowa kontrola aktywności CK u pacjentów bezobjawowych.

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune- mediated necrotising myopathy, IMNM) w trakcie lub po zakończeniu leczenia statynami, w tym rozuwastatyną.

IMNM klinicznie charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymujących się pomimo przerwania leczenia statyną.

W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na nasilone działanie na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów, którym podawano rozuwastatynę wraz z innym lekiem. Obserwowano jednak zwiększenie częstości występowania zapalenia mięśni i miopatii u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA jednocześnie z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozyl, cyklosporynę, kwas nikotynowy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteazy i antybiotyki makrolidowe. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii, gdy jest podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Dlatego nie zaleca się łączenia produktu leczniczego Rosulip Plus i gemfibrozylu. Należy starannie rozważyć korzyści z dodatkowych zmian w stężeniach lipidów uzyskanych dzięki połączeniu produktu leczniczego Rosulip Plus z fibratami lub niacyną, biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem takiej terapii skojarzonej.

Produktu leczniczego Rosulip Plus nie należy stosować u pacjentów z ostrymi, ciężkimi zaburzeniami lub stanami sugerującymi miopatię lub predysponującymi do rozwoju niewydolności nerek na tle

rabdomiolizy (np. sepsa, hipotonia, poważna operacja chirurgiczna, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe; lub niekontrolowane napady padaczkowe).

Kwas fusydowy

Produktu leczniczego Rosulip Plus nie należy stosować w skojarzeniu z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zaprzestania leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe zastosowanie kwasu fusydowego uważa się za niezbędne, leczenie statyną należy przerwać do czasu zakończenia leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki wystąpienia rabdomiolizy (w tym niektóre zakończone zgonem) u pacjentów otrzymujących statynę w skojarzeniu z kwasem fusydowym (patrz punkt 4.5). Należy zalecić pacjentowi, aby niezwłocznie zasięgnął pomocy medycznej w przypadku wystąpienia objawów podmiotowych osłabienia mięśni, bólu lub tkliwości.

Leczenie statyną można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych okolicznościach (gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń) konieczność podania produktu leczniczego Rosulip Plus w skojarzeniu z kwasem fusydowym należy rozważać wyłącznie w indywidualnych przypadkach i pod ścisłą kontrolą medyczną.

Wpływ na wątrobę

W kontrolowanych badaniach oceniających jednoczesne podawanie leków, u pacjentów otrzymujących ezetymib ze statyną obserwowano stopniowe zwiększanie się aktywności aminotransferaz (≥ 3 razy ponad górną granicę normy).

Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną i 3 miesiące po włączeniu leczenia rozuwastatyną wykonywać badania czynności wątroby. Jeśli poziom aminotransferaz w surowicy przekracza ponad 3-krotnie górną granicę normy, rozuwastatynę należy odstawić lub zmniejszyć jej dawkę.

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią na tle niedoczynności tarczycy lub zespołu nerczycowego, przed włączeniem leczenia produktem leczniczym Rosulip Plus należy leczyć chorobę podstawową.

Z uwagi na nieznany wpływ zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Rosulip Plus (patrz punkt 5.2).

Wpływ na nerki

U pacjentów leczonych większymi dawkami rozuwastatyny, w szczególności dawką 40 mg, opisywano białkomocz wykrywany testem paskowym, głównie pochodzenia kanalikowego, przy czym w większości przypadków był on przejściowy lub sporadyczny. Nie stwierdzano, aby białkomocz stanowił zapowiedź ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8).

Po wprowadzeniu do obrotu ciężkie działania niepożądane związane z nerkami zgłaszane są częściej po podaniu rozuwastatyny w dawce 40 mg. U pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 40 mg należy rozważyć ocenę czynności nerek podczas rutynowej kontroli.

Rasa

Farmakokinetyczne badania rozuwastatyny wskazują na zwiększoną ekspozycję u Azjatów w porównaniu z pacjentami rasy białej (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Inhibitory proteazy

Obserwowano zwiększoną układową ekspozycję na rozuwastatynę u pacjentów otrzymujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w skojarzeniu z rytonawirem. Należy brać pod uwagę zarówno korzyści ze zmniejszenia stężenia lipidów dzięki zastosowaniu produktu leczniczego Rosulip Plus u chorych zakażonych wirusem HIV otrzymujących inhibitory proteazy jak i możliwość zwiększonych stężeń rozuwastatyny w osoczu w momencie włączania i zwiększania dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych inhibitorami proteazy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z niektórymi

inhibitorami proteazy o ile dawka produktu leczniczego Rosulip Plus nie będzie odpowiednio modyfikowana (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Śródmiąższowa choroba płuc

Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie w terapii długoterminowej, opisywano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Jej objawami mogą być: duszność, suchy kaszel i pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwija się śródmiąższowa choroba płuc, terapię statyną należy przerwać.

Cukrzyca

Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m 2 , ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

W przeprowadzonych badaniach JUPITER, całkowita częstość zgłaszanych przypadków występowania cukrzycy wyniosła 2,8% u pacjentów przyjmujących rozuwastatynę oraz 2,3% u pacjentów przyjmujących placebo, u większości pacjentów z cukrzycą stężenie glukozy na czczo wynosiło od 5,6 do 6,9 mmol/L.

Fibraty

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z fibratami.

Jeśli istnieje podejrzenie kamicy żółciowej u pacjenta otrzymującego produkt leczniczy Rosulip Plus w połączeniu z fenofibratem, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego a wymienioną terapię należy przerwać (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Leki przeciwzakrzepowe

Jeśli produkt leczniczy Rosulip Plus jest dodawany do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować międzynarodowy wskaźnik znormalizowany (International Normalised Ratio; INR) (patrz punkt 4.5).

Cyklosporyna

Patrz punkt 4.3 i 4.5.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Rosulip Plus u dzieci poniżej 18 lat i dlatego nie zaleca się jego stosowania w tej grupie wiekowej.

Choroba wątroby i alkohol

Produkt leczniczy Rosulip Plus należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających nadmierne ilości alkoholu i(lub) mających w wywiadzie chorobę wątroby.

Rosulip Plus zawiera sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę twardą, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Przeciwwskazania

Cyklosporyna

Podczas jednoczesnego leczenia rozuwastatyną i cyklosporyną wartości AUC rozuwastatyny były średnio 7 razy większe niż wartości obserwowane u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie tych leków nie miało wpływu na stężenia cyklosporyny w osoczu.

Podawanie produktu leczniczego Rosulip Plus jednocześnie z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

W badaniu 8 pacjentów po przeszczepieniu nerki, mających klirens kreatyniny > 50 mL/min, będących na stałej dawce cyklosporyny, podanie pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu powodowało zwiększenie średniego AUC dla całkowitego ezetymibu o 3,4 razy (zakres od 2,3 do 7,9) w porównaniu ze zdrową populacją kontrolną z innego badania otrzymującą sam ezetymib (n = 17). W innym badaniu pacjent z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek po transplantacji nerki, otrzymujący cyklosporynę i szereg innych leków wykazywał 12-krotnie większą ekspozycję na całkowity ezetymib w porównaniu z równoległą grupą kontrolną otrzymującą sam ezetymib. W badaniu prowadzonym w układzie naprzemiennym w 2 okresach czasu, obejmującym 12 zdrowych ochotników, codzienne podawanie 20 mg ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. powodowało zwiększenie AUC cyklosporyny średnio o 15 % (zakres od zmniejszenia o 10 % do zwiększenia o 51 %) w porównaniu z samym podaniem pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny. Nie przeprowadzono żadnego kontrolowanego badania oceniającego wpływ jednoczesnego podawania ezetymibu na ekspozycję na cyklosporynę u pacjentów po transplantacji nerki.

Połączenia niezalecane

Inhibitory proteazy

Mimo iż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może silnie zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę (patrz punkt 4.5, tabela). Na przykład, w pewnym badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podanie u zdrowych ochotników 10 mg rozuwastatyny i produktu leczniczego złożonego zawierającego 2 inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru / 100 mg rytonawiru) wiązało się z około 3-krotnym zwiększeniem AUC i 7-krotnym zwiększeniem Cmax rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych połączeń inhibitorów proteazy można rozważać po starannie przemyślanej modyfikacji dawki rozuwastatyny z uwzględnieniem oczekiwanego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5, tabela).

Produkt leczniczy złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych produktów leczniczych i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na produkt leczniczy złożony o odpowiedniej mocy .

Tikagrelor

Tikagrelor wykazuje działanie inhibicyjne wobec transportera BCRP, co prowadzi do 2,6- krotnego wzrostu AUC rozuwastatyny i może zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii. Należy starannie rozważyć korzyści wynikające z profilaktyki poważnych niekorzystnych zdarzeń sercowo- naczyniowych wynikających ze stosowania rozuwastatyny w kontekście potencjalnego ryzyka związanego z podwyższonym stężeniem rozuwastatyny w osoczu.W niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia stężenia kinazy kreatynowej (CPK) i rabdomiolizy.

Inhibitory białek transportujących

Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportujących, między innymi dla transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1 i transportera wypływu BCRP. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Rosulip Plus z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami tych białek transportujących może prowadzić do zwiększonych stężeń rozuwastatyny w osoczu i do zwiększonego ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5, tabela).

Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu prowadziło do 2-krotnego zwiększenia C max i AUC rozuwastatyny (patrz punkt 4.4). Na podstawie danych uzyskanych w badaniach specyficznych interakcji

nie należy spodziewać się istotnych interakcji farmakokinetycznych z fenofibratem, choć może wystąpić interakcja farmakodynamiczna.

Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty i niacyna (kwas nikotynowy) w dawkach zmniejszających stężenie lipidów ( lub = 1 g/dobę) zwiększają ryzyko miopatii, gdy są podawane jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA, prawdopodobnie dlatego, że mogą powodować miopatię gdy są podawane oddzielnie. U tych pacjentów zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg rozuwastatyny.

Lekarze powinni pamiętać, że u pacjentów otrzymujących fenofibrat i ezetymib istnieje ryzyko kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli istnieje podejrzenie kamicy żółciowej u pacjenta otrzymującego ezetymib i fenofibrat, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego a wymienioną terapię należy przerwać (patrz punkt 4.8). Jednoczesne podawanie fenofibratu lub gemfibrozylu nieznacznie zwiększało całkowite stężenia ezetymibu (odpowiednio o 1,5 i 1,7 razy). Nie badano jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi fibratami. Fibraty mogą zwiększać wydzielanie cholesterolu do żółci, prowadząc do kamicy żółciowej. Czasami w badaniach na zwierzętach ezetymib zwiększał zawartość cholesterolu w żółci w pęcherzyku żółciowym, choć nie u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju kamicy związanego z terapeutycznym stosowaniem ezetymibu.

Kwas fusydowy: Nie przeprowadzono badań interakcji rozuwastatyny z kwasem fusydowym.

Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone gdy podawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie leków.

Jeśli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie rozuwastatyną należy przerwać na cały okres przyjmowania kwasu fusydowego. Patrz także punkt 4.4.

Inne interakcje

Leki zobojętniające

Jednoczesne podawanie rozuwastatyny z zawiesiną zobojętniającą, zawierającą wodorotlenek magnezu i glinu prowadziło do zmniejszenia stężeń rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Efekt ten ulegał osłabieniu, gdy lek zobojętniający podawano 2 godziny po podaniu rozuwastatyny. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie było badane.

Jednoczesne podawanie leku zobojętniającego zmniejszało tempo wchłaniania ezetymibu, ale nie miało wpływu na biodostępność ezetymibu. Uważa się, że to wolniejsze tempo wchłaniania jest klinicznie nieistotne.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny prowadziło do zmniejszenia AUC 0-t rozuwastatyny o 20% i do zmniejszenia C max rozuwastatyny o 30%. Interakcja ta może być spowodowana nasileniem perystaltyki jelit przez erytromycynę.

Enzymy cytochromu P450

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rozuwastatyna nie jest ani inhibitorem ani induktorem izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rozuwastatyna jest słabym substratem dla tych izoenzymów. W związku z tym nie należy spodziewać się interakcji lekowych wynikających z metabolizmu z udziałem cytochromu P450. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji między rozuwastatyną a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450 metabolizujących leki. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.

Antagoniści witaminy K

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia rozuwastatyną lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi antykoagulantami z grupy kumaryny) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (International Normalised Ratio; INR). Odstawienie lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może podawać zmniejszenie INR. W takich sytuacjach pożądane jest odpowiednie monitorowanie INR.

W badaniu obejmującym 12 dorosłych zdrowych mężczyzn jednoczesne podawanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało wpływu na biodostępność warfaryny ani na czas protrombinowy. Po wprowadzeniu leku do obrotu pojawiły się jednak doniesienia o zwiększeniu INR u pacjentów, u których dodawano ezetymib do warfaryny lub fluindionu. Jeśli produkt leczniczy Rosulip Plus jest dodawany do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować INR (patrz punkt 4.4).

Doustna antykoncepcja/ hormonalna terapia zastępcza (hormone replacement therapy; HRT)

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnego środka antykoncepcyjnego prowadziło do zwiększenia AUC etynyloestradiolu o 26% i do zwiększenia AUC norgestrelu o 34%. Dobierając dawki doustnych środków antykoncepcyjnych należy pamiętać o zwiększeniu stężeń tych hormonów w osoczu. Nie ma danych farmakokinetycznych uzyskanych od osób przyjmujących jednocześnie rozuwastatynę i HRT i dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu. Połączenie to było jednak szeroko stosowane u kobiet w badaniach klinicznych i było dobrze tolerowane.

W klinicznych badaniach interakcji ezetymib nie miał wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol i lewonorgestrel).

Kolestyramina

Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejszało średnie pole pod krzywą stężenie – czas (area under the curve; AUC) dla całkowitego ezetymibu (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o około 55%. Interakcja ta może zmniejszyć dodatkową redukcję stężenia cholesterolu we frakcji lipoprotein o małej gęstości (low-density lipoprotein; LDL) uzyskiwaną dzięki dodaniu ezetymibu do kolestyraminy (patrz punkt 4.2).

Statyny

Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych, gdy ezetymib podawano jednocześnie z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluwastatyną lub rozuwastatyną.

Inne produkty lecznicze

Na podstawie danych uzyskanych w badaniach specyficznych interakcji nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji między rozuwastatyną a digoksyną.

W klinicznych badaniach interakcji ezetymib nie miał wpływu na farmakokinetykę podawanego jednocześnie dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu.

Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie miała wpływu na biodostępność ezetymibu.

Interakcje wymagające zmiany dawki rozuwastatyny (patrz również Tabela 1 poniżej): Gdy istnieje konieczność stosowania rozuwastatyny jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, należy odpowiednio zmodyfikować dawki leku.

Gdy oczekuje się około 2-krotnego lub większego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (AUC), leczenie należy rozpoczynać od dawki rozuwastatyny 5 mg raz na dobę. Maksymalną dawkę dobową należy dobrać w taki sposób, aby oczekiwana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekraczała ekspozycji odpowiadającej dobowej dawce rozuwastatyny 40 mg przyjmowanej bez produktów leczniczych wchodzących z nią w interakcje, na przykład będzie to dawka 20 mg rozuwastatyny w połączeniu z gemfibrozylem (zwiększenie 1,9-krotne) lub 10 mg rozuwastatyny w połączeniu z atazanawirem/rytonawirem (zwiększenie 3,1-krotne).

Jeśli zaobserwowano, że produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma konieczności zmniejszania dawki początkowej, ale należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg.

Tabela 1 Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC; w kolejności od najsilniejszego do najsłabszego wpływu) na podstawie opublikowanych badań klinicznych

2-krotne lub większe niż 2-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku Schemat dawkowania Zmiana AUC wchodzącego w interakcję rozuwastatyny rozuwastatyny*

*Dane przedstawione jako zmiana o x razy oznaczają prosty stosunek między jednoczesnym podawaniem obu leków a podawaniem samej rozuwastatyny. Dane przedstawione jako zmiana procentowa oznaczają procentową różnicę względem samej rozuwastatyny.

Zwiększenie oznaczono jako“↑”, zmniejszenie jako “↓” .

**Przeprowadzono kilka badań interakcji z różnymi dawkami rozuwastatyny, tabela przedstawia najistotniejszy wskaźnik.

AUC = pole powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku w czasie (ang. area under curve);

Następujące produkty lecznicze/skojarzenia leków nie miały klinicznie istotnego wpływu na stosunek AUC rozuwastatyny przy jednoczesnym podawaniu:

Aleglitazar 0,3 mg podawany przez 7 dni; Fenofibrat 67 mg podawany 3 razy na dobę przez 7 dni;

Flukonazol 200 mg podawany raz na dobę przez 11 dni; Fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg podawane 2 razy na dobę przez 8 dni; Ketokonazol 200 mg podawany 2 razy na dobę przez 7 dni;

Ryfampicyna 450 mg podawana raz na dobę przez 7 dni; Silymaryna 140 mg podawana 3 razy na dobę przez 5 dni.

Produkt leczniczy złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych produktów leczniczych i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na produkt leczniczy złożony o odpowiedniej mocy.

Produkt leczniczy Rosulip Plus jest przeciwwskazany w ciąży i w czasie karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży.

Ciąża

Rozuwastatyna:

Ze względu na to, że cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu są niezbędne do rozwoju płodu, potencjalne ryzyko wynikające z zahamowania reduktazy HMG-CoA przewyższa korzyści z leczenia w czasie ciąży. Badania na zwierzętach dostarczają ograniczonych dowodów na temat toksyczności reprodukcyjnej (patrz punkt 5.3). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu Rosulip Plus, leczenie należy natychmiast przerwać.

Ezetymib:

Nie ma żadnych danych klinicznych na temat stosowania ezetymibu w czasie ciąży.

Badania na zwierzętach dotyczące stosowania ezetymibu w monoterapii nie wykazały żadnych dowodów na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój postnatalny (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Rosulip Plus jest przeciwwskazany w ciąży i w czasie karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży.

Karmienie piersią

Rozuwastatyna:

Ograniczone dane pochodzące z opublikowanych doniesień wskazują na obecność rosuwastatyny w mleku ludzkim. Rosuwastatyna przenika do mleka szczurów. Ze względu na mechanizm działania rosuwastatyny istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt.

Rosuwastatyna jest przeciwwskazana w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Ezetymib:

Badania na szczurach wykazały, że ezetymib jest wydzielany do mleka matki. Nie wiadomo, czy ezetymib jest wydzielany do mleka kobiecego.

Produkt leczniczy Rosulip Plus nie ma żadnego lub ma jedynie minimalny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie prowadzono badań oceniających wpływ rozuwastatyny i(lub) ezetymibu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny należy jednak pamiętać, że w czasie leczenia mogą występować zawroty głowy.

Nie ma w piśmiennictwie opublikowanych danych na temat przedawkowania rozuwastatyny.

Nie ma specyficznego leczenia w razie przedawkowania rozuwastatyny.

W badaniach klinicznych podawanie ezetymibu w dawce 50 mg/dzień u 15 zdrowych osób przez okres do 14 dni lub w dawce 40 mg/dzień u 18 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią przez okres do 56 dni było generalnie dobrze tolerowane. U zwierząt nie obserwowano toksyczności po pojedynczych dawkach doustnych 5 000 mg/kg ezetymibu u szczurów i myszy i 3 000 mg/kg mc. u psów.

Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania ezetymibu: większość z nich nie wiązała się z objawami niepożądanymi. Opisywane objawy niepożądane nie były ciężkie.

W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność CK. Hemodializa nie przynosi korzyści.

Mechanizm działania

Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, prekursora cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, narząd docelowy dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.

Rozuwastatyna zwiększa liczbę wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórki, nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL oraz hamuje wątrobową syntezę VLDL, zmniejszając tym samym całkowitą ilość VLDL i LDL.

Mechanizm działania

Ezetymib należy do nowej klasy leków, które zmniejszają stężenia lipidów i selektywnie hamują jelitowe wchłanianie cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych. Ezetymib jest aktywny po podaniu doustnym, a jego mechanizm działania różni się od mechanizmu działania innych klas leków zmniejszających stężenia cholesterolu (np. statyn, leków wiążących sole żółciowe [żywic], pochodnych kwasu fibrynowego i stanoli roślinnych). Molekularnym punktem uchwytu dla działania ezetymibu jest transporter steroli, białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), odpowiedzialne za wychwyt cholesterolu i fitosteroli w jelitach.

Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, prowadząc do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby; statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie a połączenie tych 2 różnych mechanizmów działania zapewnia uzupełniającą się redukcję stężeń cholesterolu. W 2-tygodniowym badaniu klinicznym obejmującym 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu w jelitach o 54% w porównaniu z placebo.

Efekty farmakodynamiczne

Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych, aby określić selektywność hamowania wchłaniania cholesterolu przez ezetymib. Ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C 14 , bez wpływu na wchłanianie trójglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu i rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A i D.

Badania epidemiologiczne wykazały, że zapadalność i umieralność z powodu chorób układu krążenia zmieniają się proporcjonalnie do stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, a odwrotnie proporcjonalnie do stężenia cholesterolu HDL.

Podawanie ezetymibu wraz ze statyną skutecznie zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i z ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.

Jednoczesne podawanie rozuwastatyny i ezetymibu

Rdzeń

Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana (celuloza mikrokrystaliczna (E 460) i krzemionka koloidalna bezwodna (E 551))

Krzemionka koloidalna bezwodna (E 551)

Magnezu stearynian (E 572)

Powidon (E 1201)

Kroskarmeloza sodowa (E 468)

Celuloza mikrokrystaliczna (E 460)

Mannitol (E 421)

Sodu laurylosiarczan (E 514)

Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona (E 463)

Rosulip Plus, 5 mg +10 mg, kapsułki, twarde:

Wieczko:

Tytanu dwutlenek (E 171)

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Żelatyna

Korpus:

Tytanu dwutlenek (E 171)

Żelatyna

Osłonka kapsułki

Rosulip Plus, 10 mg +10 mg, kapsułki, twarde:

Wieczko i korpus:

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Żelatyna

Rosulip Plus, 20 mg +10 mg, kapsułki, twarde:

Wieczko:

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Żelatyna

Korpus:

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Żelatyna

Nie dotyczy

3 lata

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

13.05.2026