Targretin

Produkt Targretin jest wskazany do stosowania w leczeniu zmian skórnych w zaawansowanym stadium chłoniaka skórnego T-komórkowego (ang. Cutaneous T-cell lymphoma = CTCL), u dorosłych pacjentów z nawrotem po co najmniej jednym leczeniu ogólnym.

Każda kapsułka zawiera 75 mg beksarotenu

Substancjapomocniczao znanym działaniu: sorbitol

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułkamiękka

Kapsułki barwy kremowej, zawierające płynną zawiesinę, z nadrukiem “Targretin”.

Leczenie beksarotenem powinien rozpocząć i prowadzić wyłącznie lekarz specjalista z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z CTCL.

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa to 300 mg/m 2 pc./dobę. Obliczenie dawki początkowej zgodnie z polem powierzchni ciała wykonuje się następująco:

Tabela 1 Zalecana dawka początkowa

Wytyczne odnośnie dostosowania dawkowania

W przypadku wystąpienia objawów toksyczności preparatu dawkę 300 mg/m 2 pc./dobę można zmniejszyć do 200 mg/m 2 pc./dobę, a następnie do 100 mg/m 2 pc./dobę, lub przejściowo zaprzestać podawania leku. Jeśli nie występują objawy toksyczności, można z powrotem ostrożnie zwiększyć dawkę. Przy właściwej kontroli klinicznej u pojedynczych pacjentów mogą być korzystne dawki powyżej 300 mg/m 2 pc./dobę. Dla dawek powyżej 650 mg/m 2 pc./dobę nie prowadzono badań u pacjentów z CTCL. W badaniach klinicznych pacjentom z CTCL podawano beksaroten przez okres do 118 tygodni. Należy kontynuować terapię, dopóki to przynosi korzyść pacjentowi.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności beksarotenu u dzieci w wiekuponiżej18 lat. Dane nie są dostępne.

Pacjenci w podeszłym wieku

W grupie pacjentów z CTCL uczestniczących w badaniach klinicznych 61% stanowiły osoby w wieku 60 lat i powyżej, a 30% stanowili pacjenci w wieku 70 lat i powyżej. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie pomiędzy pacjentami w wieku 70 lat i więcej, a młodszymi, jednak nie wyklucza się większej wrażliwości na działanie beksarotenu u niektórych osób starszych. U osób w podeszłym wieku zaleca się stosowanie standardowych dawek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie przeprowadzono formalnych badań w grupie pacjentów z niewydolnością nerek. Kliniczne dane farmakokinetyczne wykazały, że wydalanie w moczu beksarotenu i jego metabolitów jest poboczną drogą eliminacji beksarotenu. Wartość klirensu nerkowego beksarotenu oznaczonego u wszystkich badanych chorych była mniejsza niż 1 ml/min. W świetle powyższych danych pacjenci z niewydolnością nerek leczeni beksarotenem powinni znajdować się pod staranną obserwacją.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Kapsułki Targretin należy przyjmować doustnie, w jednej dawce dobowej, do posiłku. Nie należy rozgryzać kapsułki.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciąża i laktacja

Kobiety płodne nie stosujące skutecznych metod zapobiegania ciąży

Przebyte zapalenie trzustki

Nieleczona hipercholesterolemia

Nieleczona hipertrójglicerydemia

Hiperwitaminoza A

Nieleczona choroba tarczycy

Niewydolność wątroby

Zakażenie ogólnoustrojowe

Ogólne

U pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na retynoidy kapsułki Targretin należy stosować z zachowaniem ostrożności. Nie odnotowano klinicznych przypadków reakcji krzyżowych.

Pacjenci przyjmujący beksaroten nie powinni oddawać krwi do przetaczania. Składnikiem leku Targretin jest butylohydroksyanizol — substancja drażniąca błony śluzowe, dlatego kapsułek nie wolno rozgryzać, lecz należy je połykać w całości.

Lipidy

W badaniach klinicznych udokumentowano hiperlipidemię jako objaw połączony ze stosowaniem beksarotenu. Oznaczenia lipidów w surowicy krwi pobranej na czczo (cholesterol i trójglicerydy) powinny być wykonywane bezpośrednio przed rozpoczęciem terapii beksarotenem i w tygodniowych odstępach czasu aż do ustalenia wpływu beksarotenu na stężenia lipidów, co zazwyczaj zachodzi w ciągu dwóch do czterech tygodni, a następnie w odstępach czasu nie krótszych niż jeden miesiąc. Przed rozpoczęciem leczenia beksarotenem stężenie triglicerydów mierzone na czczo powinno być prawidłowe, bądź zostać znormalizowane poprzez odpowiednie leczenie. Należy wykorzystać wszystkie metody aby utrzymać stężenia trójglicerydów poniżej 4,52 mmol/l, w celu zmniejszenia ryzyka następstw klinicznych. Jeśli stężenie trójglicerydów mierzone na czczo jest podwyższone lub zwiększy się w trakcie leczenia, należy wprowadzić leczenie hipolipemizujące i w razie konieczności obniżyć dzienną dawkę beksarotenu z 300 mg/m 2 pc./dobę do 200 mg/m 2 pc./dobę, a nawet do 100 mg/m 2 pc./dobę, względnie przerwać terapię. Badania kliniczne wykazały brak wpływu równoczesnej terapii atorwastatyną na stężenie beksarotenu w osoczu. Jednak równoczesne podanie gemfibrozylu znacznie podwyższało stężenie beksarotenu w osoczu, i dlatego nie zaleca się równoczesnego podawania gemfibrozylu z beksarotenem (patrzpunkt 4.5). Należy również znormalizować stężenie cholesterolu w surowicy zgodnie z bieżącą praktyką medyczną.

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych stwierdzono ostre zapalenie trzustki związane z podwyższonym stężeniem mierzonych na czczo trójglicerydów. Pacjenci z CTCL obciążeni czynnikami ryzyka zapalenia trzustki (np. przebyte zapalenie trzustki, nieleczona hiperlipidemia, nadmierne spożycie alkoholu, niewyrównana cukrzyca, schorzenia dróg żółciowych, stosowanie leków podwyższających stężenie trójglicerydów lub wykazujących toksyczne działanie na trzustkę) nie powinni być leczeni beksarotenem, o ile potencjalne korzyści nie przewyższają ryzyka.

Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (LFT)

Stwierdzono podwyższenie LFT, związane ze stosowaniem beksarotenu. W oparciu o wyniki prowadzonych aktualnie badań klinicznych, podwyższenie LFT ustępowało u 80% pacjentów w przeciągu jednego miesiąca po zmniejszeniu dawki lub przerwania terapii. Należy oznaczyć początkowe wartości LFT, a następnie starannie monitorować LFT co tydzień przez pierwszy miesiąc, a później co miesiąc. Należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia beksarotenem, jeśli wyniki badań SGOT/AspAT i SGPT/AlAT lub bilirubiny przekraczają trzykrotnie górną granicę wartości prawidłowych.

Nieprawidłowe wyniki badań czynności tarczycy

U pacjentów otrzymujących beksaroten obserwowano odchylenia w wynikach badań czynności tarczycy; najczęściej opisywano odwracalne obniżenie stężeń hormonu tarczycy (całkowitej tyroksyny T 4 ) i hormonu tyreotropowego (TSH). Należy uzyskać początkowe wyniki badań czynności tarczycy i następnie kontrolować je podczas leczenia, co najmniej raz w miesiącu oraz w stanach zagrożenia, kiedy wystąpią objawy niedoczynności tarczycy. Pacjenci z klinicznymi objawami niedoczynności tarczycy w przebiegu terapii beksarotenem byli leczeni uzupełniająco hormonami tarczycy, co spowodowało ustąpienie objawów.

Leukopenia

W badaniach klinicznych opisano leukopenię towarzyszącą terapii beksarotenem. W większości przypadków normalizacja następowała po obniżeniu dawki leku lub zakończeniu leczenia. Należy oznaczyć początkowe wartości liczby całkowitej i wzoru odsetkowego leukocytów, następnie sprawdzać co tydzień podczas pierwszego miesiąca a później co miesiąc.

Niedokrwistość

W badaniach klinicznych opisano niedokrwistość związaną z leczeniem beksarotenem. Należy oznaczyć początkową wartość stężenia hemoglobiny. Zmniejszone stężenie hemoglobiny należy leczyć zgodnie z bieżącą praktyką lekarską.

Zaburzenia psychiczne

U pacjentów leczonych retynoidami o działaniu ogólnoustrojowym, w tym beksarotenem, zgłaszano występowanie depresji, nasilenie depresji, lęku oraz zmian nastroju. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku pacjentów z depresją w wywiadzie. Pacjentów należy monitorować pod względem objawów depresji i w razie konieczności kierować na odpowiednie leczenie. W rozpoznaniu pogorszenia zdrowia psychicznego może być pomocna czujność ze strony rodziny lub przyjaciół.

Zmętnienia soczewki

Wprzebiegu terapii beksarotenem u niektórych pacjentów zaobserwowano pojawienie się niewykrytego uprzednio zmętnienia soczewek, bądź zmiany w istniejącym uprzednio zmętnieniu soczewek, niezależne od czasu trwania leczenia ani od dawki leku. Uwzględniając wysoką chorobowość i naturalne tempo powstawania zaćmy w populacji starszych pacjentów objętej badaniami klinicznymi, nie stwierdzono oczywistego związku częstości występowania zmętnienia soczewki z podawaniem beksarotenu. Jednak nie wykluczono wpływu długotrwałej terapii beksarotenem na powstawanie zmętnienia soczewki u ludzi. Każdy pacjent poddany terapii beksarotenem, u którego występują zaburzenia wzroku, powinien zostać poddany stosownemu badaniu okulistycznemu.

Uzupełnianie witaminy A

Zpowodu istnienia związku między beksarotenem a witaminą A zaleca się ograniczenie uzupełniania witaminy A do ≤ 15 000 j.m./dobę, w celu uniknięcia dodatkowego zwiększenia działania toksycznego.

Pacjenci z cukrzycą

Należy zachować ostrożność w stosowaniu beksarotenu u pacjentów przyjmujących insulinę, leki wzmagające wydzielanie insuliny (np. pochodne sulfonylomocznika) lub zwiększające wrażliwość na insulinę (np. tiazolidynodiony). W oparciu o poznane mechanizmy działania, beksaroten może potencjalnie wzmagać działanie tych leków, co w efekcie prowadzi do hipoglikemii. Nie stwierdzono przypadków hipoglikemii związanej ze stosowaniem beksarotenu w monoterapii.

Wrażliwość na światło

Zastosowanie niektórych retynoidów było połączone z wrażliwością na światło. Pacjenci powinni być powiadomieni, że w trakcie leczenia beksarotenem należy ograniczyć do minimum ekspozycję na światło słoneczne i unikać promieniowania z lamp emitujących światło słoneczne, ponieważ dane uzyskane w warunkach in vitro wykazały, że beksaroten jest potencjalnym fotouczulaczem.

Doustne środki antykoncepcyjne

Beksaroten jest potencjalnym aktywatorem enzymów metabolicznych i tym samym teoretycznie zmniejsza skuteczność środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen i progesteron. Jeśli terapia beksarotenem dotyczy kobiet w okresie rozrodczym, wymagane jest stosowanie skutecznych niehormonalnych środków antykoncepcyjnych, ponieważ beksaroten należy do grupy leków cechujących się dużym ryzykiem wystąpienia wad rozwojowych u ludzi.

Dzieci i młodzież

Produktu leczniczego Targretin nie należy stosować u dzieci (w wieku poniżej 18 lat).

Targretin zawiera niewielką ilość sorbitolu. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować produktu leczniczego.

Wpływ innych substancji na beksaroten

Nie wykonano formalnych badań w celu oceny interakcji leków z beksarotenem. Z powodu oksydacyjnego szlaku metabolicznego beksarotenupoprzez układcytochromu P450 3A4 (CYP3A4), równoczesne stosowanie innych substratów CYP3A4, takich jak: ketokonazol, itrakonazol, inhibitory proteaz, klarytromycyna i erytromycyna, może teoretycznie prowadzić do podwyższenia stężenia beksarotenu w osoczu. Ponadto, równoczesne podawanie z beksarotenem aktywatorów CYP3A4, takich jak ryfampicyna, fenytoina, deksametazon lub fenobarbital, może teoretycznie powodować obniżenie stężenia beksarotenu w osoczu.

Zaleca się ostrożność podczas skojarzonego stosowania substratów układu enzymatycznego CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, tj. leków immunosupresyjnych (cyklosporyna, takrolimus, sirolimus) oraz leków cytotoksycznych metabolizowanych przez układ CYP3A4 (cyklofosfamid, etopozyd, finasteryd, ifosfamid, tamoksyfen, alkaloidy barwinka różowatego).

Analiza populacyjna stężenia beksarotenu w osoczu pacjentów z CTCL wykazało, że równoczesne podanie gemfibrozylu powoduje znaczny wzrost stężenia beksarotenu w osoczu.

Mechanizm tych oddziaływań nie jest znany. Równoczesne podanie atorwastatyny lub lewotyroksyny w podobnych warunkach nie powodowało zmiany stężenia beksarotenu. Nie zaleca się równoczesnego podawania gemfibrozylu z beksarotenem.

Wpływ beksarotenu na inne substancje

Istnieją przesłanki, że beksaroten może indukować CYP3A4. W konsekwencji, wielokrotne podawanie beksarotenu może powodować autoindukcję jego własnego metabolizmu oraz, zwłaszcza po dużych dawkach powyżej 300 mg/m 2 pc./dobę, może przyspieszać metabolizm i zmniejszać osoczowe stężenie innych związków metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4, takich jak tamoksyfen. Beksaroten może zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Beksaroten może nasilać działanie insuliny, środków zwiększających wydzielanie insuliny (np. pochodnych sulfonylomocznika) lub leków uwrażliwiających na działanie insuliny (np. tiazolidynodionów), co w konsekwencji może powodować wystąpienie hipoglikemii (patrz punkt 4.4).

Interakcje z testami laboratoryjnymi

W przebiegu terapii beksarotenem wynik oznaczenia CA125 u pacjentek z rakiem jajnika może być podwyższony.

Interakcje z żywnością

We wszystkich badaniach klinicznych pacjenci byli pouczani, by zażywać kapsułki Targretin do posiłku lub bezpośrednio po jego spożyciu. W jednym z badań wartości AUC i C max beksarotenu w osoczu były znacząco wyższe po spożyciu posiłku zawierającego tłuszcze, niż po spożyciu roztworu glukozy. Ponieważ dane o bezpieczeństwie i skuteczności z badań klinicznych, powstały w oparciu o podawanie z żywnością, zaleca się, aby kapsułki Targretin zażywać do posiłku.

W świetle informacji o oksydacji w trakcie metabolizmu beksarotenu poprzez układ cytochromu P450 3A4, sok grejpfruta może teoretycznie powodować wzrost stężenia beksarotenu w osoczu.

Ciąża

Brak odpowiednich danych dotyczącychstosowania beksarotenu u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Na podstawie porównania ekspozycji zwierząt i ludzi na beksaroten nie wykazano marginesu bezpieczeństwa dla działania teratogennego u ludzi. (patrz punkt 5.3). Beksarotenu jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Jeśli lek podano nieumyślnie w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę przyjmując ten produkt, należy ją poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym stosujące beksaroten muszą stosować skuteczne środki zapobiegania ciąży. Test ciążowy o dużej czułości (np. wykrywanie w surowicy ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej beta-HCG) powinien mieć wynik ujemny na jeden tydzień przed rozpoczęciem terapii. Należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji od czasu uzyskania ujemnego wyniku testu ciążowego przez okres wdrażania terapii, podczas terapii i co najmniej przez jeden miesiąc po zakończeniu terapii. Zawsze, gdy wymagana jest antykoncepcja, zaleca się równoczesne stosowanie dwóch skutecznych metod antykoncepcyjnych. Beksaroten może potencjalnie indukować enzymy metaboliczne i w ten sposób teoretycznie obniżać skuteczność środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny i progesteron (patrz punkt 4.5).Jeśli u pacjentki planowana jest terapia beksarotenem w okresie rozrodczym, zaleca się stosowanie skutecznej niehormonalnej metody antykoncepcyjnej. Pacjenci płci męskiej, jeśli partnerka jest w ciąży lub może potencjalnie zajść w ciążę, muszą podczas stosunku stosować prezerwatywę w okresie przyjmowania beksarotenu oraz co najmniej jeden miesiąc po zażyciu ostatniej dawki.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy beksaroten przenika do mleka ludzkiego. Beksarotenu nie wolno stosować u matek karmiących.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Jednak u pacjentów przyjmujących produkt Targretin odnotowano zawroty głowy i zaburzenia widzenia. Pacjentom, u których w trakcie terapii występują zawroty głowy i zaburzenia widzenia, nie wolno prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania Targretin. W każdym przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, w zależności od objawów podmiotowych i przedmiotowych stwierdzanych u pacjenta.

W badaniach klinicznych stosowano dawki beksarotenu do 1000 mg/m 2 pc./dobę bez objawów ostrego zatrucia. Pojedyncze dawki, np. 1500 mg/kg mc. (9000 mg/m 2 pc.) i 720 mg/kg mc.

(14400 mg/m 2 pc.), podawane odpowiednio szczurom i psom, były tolerowane bez znaczącej toksyczności.

Mechanizm działania

Beksaroten jest związkiem syntetycznym, którego aktywność biologiczna wynika ze zdolności do selektywnego wiązania i aktywacji trzech receptorów RXR: α, β i γ. W wyniku aktywacji receptory funkcjonują jako czynniki transkrypcyjne regulujące szereg procesów takich jak:

różnicowanie i namnażanie komórek, apoptoza, wrażliwość na insulinę. Receptory RXR tworzą heterodimery z różnymi ligandami istotnymi dla funkcji i fizjologii komórki, co wskazuje, że biologiczna aktywność beksarotenu jest bardziej różnorodna niż związków aktywujących receptory RAR. In vitro beksaroten hamuje wzrost nowotworowych linii komórkowych wywodzących się z komórek krwiotwórczych i złuszczających się. In vivo beksaroten powoduje

cofanie się zmian nowotworowych w niektórych modelach zwierzęcych i zapobiega powstawaniu nowotworów w innych. Jednak nie jest znany dokładny mechanizm działania beksarotenu w leczeniu chłoniaka skórnego T-komórkowego (ang. CTLC).

Zawartość kapsułki:

makrogol

polisorbat

powidon

butylohydroksyanizol

Otoczka kapsułki:

żelatyna

mieszanina specjalnego sorbitolu z glicerolem (glicerol, sorbitol, bezwodniki sorbitolu (1,4-sorbitan), mannitol, woda)

tytanu dwutlenek (E171)

farba drukarska (alkohol SDA 35A (etanol i octan etylu), glikol propylenowy (E1520), żelaza tlenek

czarny (E172), poliwinylu octanu ftalan, woda oczyszczona, alkohol izopropylowy, makrogol 400, amonu wodorotlenek 28%)

Nie dotyczy.

3 lata

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C.

Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.