Viekirax

ia Produkt Viekirax w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi jest wskazany w leczeniu en przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u dorosłych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

ol zw

Swoista dla genotypu aktywność przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), patrz punkty 4.4 i 5.1.

po

ro Każda tabletka powlekana zawiera 12,5 mg ombitaswiru, 75 mg parytaprewiru i 50 mg rytonawiru.

ob

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

do

e

ni Tabletka powlekana (tabletka). e cz Różowa, podłużna, obustronnie wypukła, tabletka powlekana o wymiarach sz 18,8 mm x 10,0 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „AV1” po jednej stronie.

pu

do

o

eg

Terapię produktem Viekirax powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu przewlekłego wirusowego n zapalenia wątroby typu C.

aż

Dawkowanie

w

Zalecana dawka doustna z produktu Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg to dwie tabletki raz na dobę z jedzeniem. be

Produkt Viekirax należy y stosować w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu zakażenia icz HCV (patrz Tabela 1).

zn

ec

t l

uk

od

Pr

Tabela 1. Zalecany(e) produkt(y) leczniczy(e) do podawania w skojarzeniu z produktem Viekirax i czas trwania leczenia w określonych populacjach pacjentów.

Populacja pacjentów Leczenie* Czas trwania leczenia

• Uwaga: U pacjentów z zakażeniem wirusem o nieznanym podtypie genotypu 1 lub z zakażeniem mieszanym genotypem 1 postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi na dawkowania w zakażeniu wirusem o genotypie 1a.

** W ocenie nasilenia choroby wątroby przy użyciu metod nieinwazyjnych skojarzenie biomarkerów ia oznaczanych we krwi lub skojarzenie pomiaru sztywności wątroby i badania krwi zwiększa dokładność oceny

en

i badania takie powinny być wykonane u wszystkich pacjentów z umiarkowanym zwłóknieniem wątroby

przed leczeniem trwającym 8 tygodni.

ol zw

Szczegółowe instrukcje dotyczące dawkowania dazabuwiru i rybawiryny, w tym modyfikacji dawki, patrz właściwe Charakterystyki Produktów Leczniczych.

po

Pominięcie przyjęcia dawki

o

W przypadku pominięcia dawki produktu Viekirax, przepisaną dawkę należy przyjąć w ciągu eg

12 godzin. Jeśli od czasu, w którym pacjent zwykle przyjmuje produkt Viekirax minęło więcej niż 12 godzin, NIE należy przyjmować n pominiętej dawki, a pacjent powinien przyjąć następną dawkę o zwykłej porze. Pacjentów należy aż poinformować, aby nie przyjmowali dawki podwójnej.

w

Specjalne grupy pacjentów

z

Współistniejące zakażenie be HIV-1

Postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania podanymi w Tabeli 1. Zalecenia dotyczące dawkowania y produktów leczniczych przeciwwirusowych działających na HIV podano w punktach 4.4 i icz 4.5. Dodatkowe informacje, patrz punkty 4.8 i 5.1.

zn

Pacjenci po przeszczepieniu wątroby

U pacjentów z przeszczepioną wątrobą, zakażonych HCV o genotypie 1, zaleca się stosowanie ec

produktu Viekirax i dazabuwiru w skojarzeniu z rybawiryną przez 24 tygodnie. W zakażeniach genotypem t l 4 zalecany jest produkt Viekirax w skojarzeniu z rybawiryną. W początkowym okresie może być konieczne zmniejszenie dawki rybawiryny. W badaniu prowadzonym u pacjentów po uk

przeszczepieniu wątroby, dawkowanie rybawiryny ustalano indywidualnie i większość pacjentów od otrzymywała 600 mg do 800 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Zalecenia dotyczące dawkowania z inhibitorami kalcyneuryny, patrz punkt 4.5.

Pr

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Viekirax u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Viekirax u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub u dializowanych pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów, u których konieczne jest stosowanie rybawiryny, należy zapoznać się z informacjami zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla tu rybawiryny, dotyczącymi stosowania rybawiryny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

ro

Zaburzenia czynności wątroby

ob Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Viekirax u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Childa-Pugha). Stosowanie produktu Viekirax jest do przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeń czynności wątroby (stopień B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugha), patrz punkty 4.3 i 5.2.

e ni

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Viekirax u e dzieci i młodzieży cz w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

sz

Sposób podawania

pu

Tabletki powlekane przeznaczone są do podawania doustnego. Należy do poinformować pacjentów, aby połykali tabletki w całości (tzn. pacjenci nie powinni rozgryzać, łamać, ani rozpuszczać tabletek).

W celu zapewnienia maksymalnego wchłaniania, produkt Viekirax tabletki należy przyjmować na podczas posiłku, bez względu na zawartość w nim tłuszczu i wartość kaloryczną (patrz punkt 5.2).

ia

en Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną ol w punkcie 6.1.

zw

Pacjenci z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeń czynności wątroby (stopień B lub C wg klasyfikacji po

Childa-Pugha), patrz punkt 5.2.

o

Stosowanie produktów leczniczych zawierających etynyloestradiol, takich jak większość złożonych eg

doustnych środków antykoncepcyjnych lub antykoncepcyjnych systemów terapeutycznych dopochwowych (patrz punkty 4.4 n i 4.5).

aż

W skojarzeniu z produktem Viekirax nie wolno podawać produktów leczniczych, których klirens w

w dużym stopniu zależy od CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu powodowało ciężkie działania niepożądane (patrz z punkt 4.5). Przykłady podano poniżej.

be

Substraty CYP3A4:

y

• alfuzosyny icz chlorowodorek
• amiodaron, dyzopiramid, dronedaron, chinidyna, ranolazyna zn
• astemizol, terfenadyna
• cyzapryd ec
• kolchicyna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby t l
• ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergometryna uk •

kwas fusydowy

• lomitapid

od

• lowastatyna, symwastatyna, atorwastatyna

Pr • lurazydon

• midazolam podawany doustnie, triazolam
• pimozyd
• kwetiapina
• salmeterol
• syldenafil (kiedy jest stosowany w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego)
• tikagrelor

Oczekuje się, że podawanie produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są silnymi lub umiarkowanymi induktorami enzymu, spowoduje tu zmniejszenie stężeń ombitaswiru, parytaprewiru i rytonawiru w osoczu oraz osłabienie ich działania leczniczego i nie wolno stosować ich w skojarzeniu (patrz punkt 4.5). Poniżej podano przykłady ro silnych lub umiarkowanych induktorów enzymu, których stosowanie jest przeciwwskazane.

ob

Induktory enzymu:

do

• karbamazepina, fenytoina, fenobarbital

e

• efawirenz, newirapina, etrawiryna

ni

• apalutamid, enzalutamid

e

• mitotan

cz

• ryfampicyna

sz

• dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) pu Oczekuje się, że podawanie produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru w skojarzeniu do z produktami leczniczymi, które są silnymi inhibitorami CYP3A4 spowoduje zwiększenie stężeń parytaprewiru w osoczu i nie wolno stosować ich w skojarzeniu z produktem Viekirax (patrz punkt 4.5). Przykłady przeciwwskazanych silnych inhibitorów CYP3A4 na podano poniżej.

Inhibitory CYP3A4: ia en

• kobicystat
• indynawir, lopinawir/rytonawir, sakwinawir, ol typranawir
• itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, zw worykonazol
• klarytromycyna, telitromycyna

po

• koniwaptan

eg

Ogólne

n

aż

Nie zaleca się stosowania produktu Viekirax w monoterapii. W leczeniu wirusowego zapalenia w

wątroby typu C musi być on zawsze stosowany w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi (patrz punkty 4.2 i 5.1).

z

be

Ryzyko dekompensacji czynności wątroby i niewydolności wątroby u pacjentów z marskością

wątroby y

icz

Po wprowadzeniu do obrotu informowano o dekompensacji czynności wątroby i niewydolności wątroby, w zn tym przeszczepieniu wątroby lub zgonach, u pacjentów leczonych produktem Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru oraz z rybawiryną lub bez rybawiryny. U większości pacjentów z ec

takimi ciężkimi skutkami zdrowotnymi występowały dowody na zaawansowaną lub niewyrównaną marskość t l wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Ze względu na występowanie zaawansowanej choroby wątroby jest jednak trudno ustalić związek przyczynowy, nie można wykluczyć uk

potencjalnego ryzyka.

od

Produkt Viekirax jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeń Pr

czynności wątroby (stopień B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugha), patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.2.

Pacjentów z marskością wątroby:

• należy monitorować czy nie występują u nich kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe dekompensacji czynności wątroby (takie jak wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwotok z żylaków przełyku),
• należy wykonywać u tych pacjentów badania laboratoryjne czynności wątroby, w tym tu oznaczenia stężenia bezpośredniej bilirubiny, przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie pierwszych 4 tygodni po rozpoczęciu leczenia i następnie tak, jak to jest wskazane ze względów ro klinicznych,

ob

• należy zaprzestać leczenia, jeśli u pacjenta wystąpią objawy dekompensacji czynności wątroby.

do

Zwiększenie aktywności AlAT

e W czasie badań klinicznych produktu Viekirax i dazabuwiru podawanych z rybawiryną lub bez ni rybawiryny, u około 1% pacjentów (35 z 3 039) wystąpiło przemijające zwiększenie aktywności AlAT e do wartości ponad pięciokrotnie większych niż górna granica normy. Zwiększenie aktywności było cz bezobjawowe i na ogół występowało w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia, bez równoczesnego zwiększenia stężeń bilirubiny oraz ustępowało w ciągu około dwóch tygodni sz po wystąpieniu przy kontynuacji stosowania produktu Viekirax i dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny.

pu

Takie zwiększenie aktywności AlAT występowało istotnie częściej do w podgrupie pacjentek przyjmujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone doustne środki antykoncepcyjne lub antykoncepcyjne systemy terapeutyczne na dopochwowe (6 z 25 pacjentek), (patrz punkt 4.3). Jednak, częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT u pacjentek przyjmujących estrogeny innego rodzaju, takie jak stosowane w hormonalnej terapii zastępczej (to znaczy stosowany ia doustnie i miejscowo estradiol oraz skoniugowane estrogeny), była podobna do częstości en obserwowanej u pacjentek niestosujących produktów zawierających estrogeny (około 1% w każdej z grup). ol

zw

Pacjentki, które stosują produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol (to znaczy większość złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych lub antykoncepcyjne systemy terapeutyczne po

dopochwowe), muszą je zastąpić innymi metodami zapobiegania ciąży (np. środki antykoncepcyjne zawierające wyłącznie progestagen lub metody niehormonalne) przed rozpoczęciem terapii produktem o

Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, patrz punkty 4.3 i 4.5.

eg

Mimo, że zwiększenie aktywności n AlAT związane ze stosowaniem produktu Viekirax i dazabuwiru jest bezobjawowe, pacjentów należy aż poinformować, aby obserwowali, czy nie występują u nich wczesne objawy zapowiadające zapalenie wątroby, takie jak uczucie zmęczenia, osłabienie, brak w

łaknienia, nudności i wymioty oraz późniejsze objawy przedmiotowe, takie jak żółtaczka i przebarwienia stolca. W z razie wystąpienia takich objawów pacjenci powinni natychmiast zgłosić się be

do lekarza. Nie jest konieczne rutynowe monitorowanie enzymów wątrobowych u pacjentów bez marskości wątroby (pacjenci z marskością wątroby, patrz powyżej). Wczesne zaprzestanie leczenia może spowodować y wystąpienie oporności na lek, ale skutki tego dla terapii w przyszłości nie są icz

znane.

zn

Ciąża i jednoczesne stosowanie z rybawiryną

ec

Patrz również punkt 4.6.

t l

Należy uk zachować szczególną ostrożność, aby leczone pacjentki i partnerki leczonych pacjentów uniknęły zajścia w ciążę, gdy produkt Viekirax stosuje się z rybawiryną, patrz punkt 4.6, ponadto od

dodatkowe informacje znaleźć można w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla rybawiryny.

Pr

Stosowanie z takrolimusem, syrolimusem i ewerolimusem

Podawanie produktu Viekirax i dazabuwiru w skojarzeniu z działającym ogólnoustrojowo takrolimusem, syrolimusem lub ewerolimusem, zwiększa stężenia leku immunosupresyjnego w

wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir (patrz punkt 4.5). Obserwowano ciężkie i (lub) zagrażające życiu zdarzenia w związku z podawaniem produktu Viekirax i dazabuwiru w skojarzeniu z działającym ogólnoustrojowo takrolimusem i podobnego ryzyka można oczekiwać w przypadku stosowania z syrolimusem i ewerolimusem.

tu Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu lub syrolimusu z produktem Viekirax i dazabuwirem, chyba że korzyści przeważają nad ryzykiem. W przypadku stosowania takrolimusu ro lub syrolimusu z produktem Viekirax i dazabuwirem zaleca się zachowanie ostrożności. Informacje ob o zalecanych dawkach i strategii monitorowania znaleźć można w punkcie 4.5. Nie można stosować ewerolimusu, ponieważ nie ma odpowiednich mocy pozwalających na dostosowanie dawki.

do

Stężenia takrolimusu lub syrolimusu w krwi pełnej należy monitorować po rozpoczęciu i przez cały e okres stosowania w skojarzeniu z produktem Viekirax i dazabuwirem oraz w razie potrzeby ni dostosować dawkę i (lub) częstość podawania. Pacjentów należy często monitorować w celu wykrycia ewentualnych zmian w czynności nerek lub związanych z takrolimusem lub syrolimusem e reakcji cz niepożądanych. Dodatkowe informacje odnośnie dawkowania i monitorowania znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego takrolimusu lub syrolimusu. sz

pu

Aktywność swoista dla genotypu

do Zalecane schematy leczenia w zakażeniach HCV o różnych genotypach, patrz punkt 4.2. Swoista dla genotypu aktywność wirusologiczna i kliniczna, patrz punkt 5.1.

na

Nie określono skuteczności produktu Viekirax u pacjentów zakażonych HCV o genotypach 2, 3, 5 i 6, ia i dlatego nie należy stosować produktu Viekirax w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem o tych en genotypach.

ol Jednoczesne stosowanie z innymi lekami przeciwwirusowymi działającymi bezpośrednio na HCV

zw

Określono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Viekirax w terapii skojarzonej po

z dazabuwirem i (lub) rybawiryną. Nie badano jednoczesnego stosowania produktu Viekirax z innymi lekami przeciwwirusowymi i dlatego nie można zalecać takiej terapii.

o

eg

Ponowne leczenie

n

Nie wykazano skuteczności produktu aż Viekirax u pacjentów uprzednio leczonych produktem Viekirax lub produktami leczniczymi należącymi do tej samej grupy leków, co produkt Viekirax (inhibitory w

NS3/4A lub NS5A). Oporność krzyżowa, patrz również punkt 5.1.

z

Stosowanie z glikokortykosteroidami be metabolizowanymi z udziałem CYP3A (np. flutykazon)

Należy zachować ostrożność y podając produkt Viekirax z flutykazonem lub innymi glikokortykosteroidami, icz które są metabolizowane z udziałem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie wziewnych glikokortykosteroidów metabolizowanych z udziałem CYP3A może zwiększyć zn

ogólnoustrojowe narażenie na glikokortykosteroidy. Informowano o zespole Cushinga z następowym zahamowaniem ec czynności kory nadnerczy, jeśli stosowano schematy leczenia, w skład których wchodził rytonawir. Jednoczesne stosowanie produktu Viekirax z glikokortykosteroidami, zwłaszcza t l

podawanie długookresowe, można rozpocząć jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści z terapii przewyższają uk ryzyko układowego działania kortykosteroidów (patrz punkt 4.5).

od Stosowanie z kolchicyną

Pr

Nie oceniano interakcji między produktem Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru i kolchicyną.

Zaleca się zmniejszenie dawki kolchicyny lub przerwanie leczenia kolchicyną u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby, jeśli konieczne jest leczenie produktem Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru (patrz punkt 4.5). Pacjentom z zaburzeniami czynności nerek lub

wątroby podawanie kolchicyny z produktem Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Stosowanie ze statynami

tu Stosowanie symwastatyny, lowastatyny i atorwastatyny jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5).

ro

Rozuwastatyna

ob Oczekuje się, że podawanie produktu Viekirax z dazabuwirem zwiększy ponad trzykrotnie narażenie na rozuwastatynę. Jeśli w okresie leczenia jest wskazane podawanie rozuwastatyny, maksymalna do dawka dobowa rozuwastatyny powinna wynosić 5 mg (patrz punkt 4.5, Tabela 2). Zwiększenie narażenia na rozuwastatynę podawaną w skojarzeniu z produktem Viekirax bez dazabuwiru jest mniej e wyraźne. W tym skojarzeniu maksymalna dawka dobowa rozuwastatyny powinna wynosić 10 mg ni (patrz punkt 4.5, Tabela 2).

e cz

Pitawastatyna i fluwastatyna

Nie badano interakcji pitawastatyny i fluwastatyny z produktem Viekirax. sz Teoretycznie, oczekuje się, że podawanie produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru zwiększy narażenie na pu pitawastatynę i fluwastatynę. Zaleca się czasowe wstrzymanie stosowania pitawastatyny lub fluwastatyny w okresie leczenia produktem Viekirax. Jeśli w okresie do leczenia jest konieczne stosowanie statyny, możliwa jest zamiana jej na prawastatynę lub rozuwastatynę w zmniejszonej dawce (patrz punkt 4.5, Tabela 2).

na

Leczenie pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV

ia en Rytonawir w małej dawce, który wchodzi w skład produktu Viekirax może się przyczyniać do powstawania selektywnej oporności na inhibitory proteazy u pacjentów ze współistniejącym ol zakażeniem HIV, którzy nie otrzymują aktualnie terapii przeciwretrowirusowej. Dlatego produktu zw

Viekirax nie należy podawać pacjentom ze współistniejącym zakażeniem HIV, u których nie stosuje się przeciwretrowirusowego leczenia supresyjnego.

po

Należy koniecznie uwzględnić interakcje leków w sytuacji współistniejącego zakażenia HIV o

(szczegółowe informacje, patrz punkt 4.5, Tabela 2).

eg

Atazanawir można stosować w skojarzeniu n z produktem Viekirax i dazabuwirem, jeśli podawany jest w tym samym czasie. Należy pamiętać, aż że atazanawir należy przyjmować bez rytonawiru, ponieważ rytonawir 100 mg raz na dobę dostarczany jest jako składnik produktu Viekirax. Stosowanie tego w

połączenia wiąże się ze zwiększonym ryzykiem hiperbilirubinemii (w tym żółtaczki ocznej) zwłaszcza wtedy, gdy rybawiryna jest z składnikiem schematu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C.

be

Jeśli darunawir w dawce 800 mg raz na dobę, podawany jest w tym samym czasie co produkt Viekirax i dazabuwir, można y zastosować go w przypadku niewystępowania wzmożonej oporności na inhibitory proteazy (zmniejszone icz narażenie na darunawir). Należy pamiętać, że darunawir należy przyjmować bez rytonawiru, ponieważ rytonawir 100 mg raz na dobę dostarczany jest jako składnik produktu zn

Viekirax.

ec

Inhibitory proteazy HIV inne niż atazanawir i darunawir (np. indynawir, sakwinawir, typranawir, t l

lopinawir/rytonawir) są przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

uk

Narażenie na raltegrawir jest znacznie zwiększone (dwukrotnie). Stosowanie takiego skojarzenia od leków nie wiązało się z żadnymi szczególnymi zagrożeniami bezpieczeństwa stosowania w ograniczonej populacji pacjentów leczonych przez okres 12-24 tygodni.

Pr

Narażenie na rylpiwirynę jest znacznie zwiększone (trzykrotnie), gdy rylpiwiryna jest podawana w skojarzeniu z produktem Viekirax i dazabuwirem, z czym wiąże się możliwość wydłużenia odstępu QT. Jeśli dodatkowo podawany jest inhibitor proteazy HIV (atazanawir, darunawir) narażenie na

rylpiwirynę może być jeszcze większe i dlatego nie jest ona zalecana. Rylpiwirynę należy stosować z zachowaniem ostrożności i regularnie monitorować zapis EKG.

Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) inne niż rylpiwiryna (efawirenz, etrawiryna i newirapina) są przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

tu

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B ro

ob W trakcie leczenia produktami leczniczymi przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim i po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niekiedy do prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe na obecność HBV. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HBV/HCV są zagrożeni e reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz postępować zgodnie z aktualnymi ni wytycznymi klinicznymi.

e cz

Depresja lub choroba psychiczna

sz Informowano o przypadkach depresji i znacznie rzadziej o myślach samobójczych oraz próbach pu samobójczych w związku z leczeniem produktem Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, w większości przypadków w skojarzeniu z rybawiryną. Mimo, że w do niektórych przypadkach występowała wcześniej depresja, choroba psychiczna oraz (lub) nadużywanie substancji psychoaktywnych, nie można wykluczyć związku przyczynowego z leczeniem produktem Viekirax z na dazabuwirem lub bez dazabuwiru. Należy zachować ostrożność u pacjentów z wcześniej występującą depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie. Pacjentów i ich opiekunów należy poinformować o ia konieczności powiadomienia lekarza prowadzącego o wszelkich zmianach w zachowaniu lub nastroju en oraz o myślach samobójczych.

ol

Stosowanie u pacjentów z cukrzycą

zw

U pacjentów z cukrzycą, po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C lekiem po

przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim, może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie o

lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim, należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, eg

zwłaszcza przez pierwsze 3 miesiące, i modyfikować produkty lecznicze przeciwcukrzycowe w razie konieczności. Lekarza prowadzącego n leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem przeciwwirusowym aż o działaniu bezpośrednim.

w

Interakcje: rytonawir

z

Produkt Viekirax można be podawać z dazabuwirem lub bez dazabuwiru. Podawane w skojarzeniu oddziaływują nawzajem na siebie (patrz punkt 5.2). Dlatego, należy rozważać profil interakcji tych substancji stosowanych y w skojarzeniu.

icz

Interakcje farmakodynamiczne

zn

Podawanie ec w skojarzeniu z induktorami enzymów może zwiększyć ryzyko reakcji niepożądanych i zwiększenia aktywności AlAT (patrz Tabela 2). Podawanie w skojarzeniu z etynyloestradiolem może t l

zwiększyć ryzyko zwiększenia aktywności AlAT (patrz punkty 4.3 i 4.4). Przykłady induktorów enzymów, uk których stosowanie jest przeciwwskazane podano w punkcie 4.3.

od Interakcje farmakokinetyczne

Pr

Możliwy wpływ produktu Viekirax na właściwości farmakokinetyczne innych produktów leczniczych W badaniach interakcji leków in vivo oceniano wynik netto skojarzonego leczenia, w tym rytonawirem.

Poniżej opisano swoiste transportery i enzymy metabolizujące, na które wpływa produkt Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru. Informacje dotyczące możliwych interakcji z innymi produktami leczniczymi i zaleceń odnośnie dawkowania (patrz Tabela 2).

Produkty lecznicze metabolizowane z udziałem CYP3A4

tu Rytonawir jest silnym inhibitorem CYP3A. Podawanie produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru w skojarzeniu z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie z udziałem CYP3A, ro może spowodować zwiększenie stężeń w osoczu tych produktów leczniczych. Przeciwwskazane jest ob stosowanie produktów leczniczych, których klirens w dużym stopniu zależy od CYP3A, a zwiększenie ich stężeń w osoczu powoduje ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.3 i Tabela 2).

do

Do substratów CYP3A ocenianych w badaniach interakcji produktów leczniczych, z koniecznością e dostosowania dawki i (lub) monitorowania klinicznego zalicza się cyklosporynę, syrolimus, ni takrolimus, amlodypinę, rylpiwirynę i alprazolam (patrz Tabela 2). Do przykładów innych substratów CYP3A4 z koniecznością dostosowania dawki i (lub) monitorowania klinicznego e zalicza się cz antagonistów kanału wapniowego (np. nifedypinę) i trazodon. Buprenorfina i zolpidem są również metabolizowane z udziałem CYP3A, jednak badania interakcji nie wykazały sz konieczności dostosowania dawki, gdy te produkty lecznicze podawane są w skojarzeniu z produktem Viekirax z pu dazabuwirem lub bez dazabuwiru (patrz Tabela 2).

do

Produkty lecznicze transportowane przez rodzinę OATP i OCT1

Parytaprewir jest inhibitorem transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1 i OATP1B3.

na Parytaprewir i rytonawir są inhibitorami OATP2B1. Rytonawir jest in vitro inhibitorem OCT1, ale nie wiadomo jakie to ma znaczenie kliniczne. Podawanie produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez ia dazabuwiru w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są substratami OATP1B1, OATP1B3, en OATP2B1 lub OCT1 może spowodować zwiększenie stężeń w osoczu substratów tych transporterów, co może wymagać dostosowania dawki i (lub) monitorowania klinicznego. Do tych produktów ol leczniczych zalicza się niektóre statyny (patrz Tabela 2), feksofenadynę, repaglinid i antagonistów zw

receptora angiotensyny II (np. walsartan).

po

W badaniach interakcji leków oceniano substraty OATP1B1/3, w tym prawastatynę i rozuwastatynę.

(patrz Tabela 2).

o

eg

Produkty lecznicze transportowane przez BCRP

Parytaprewir, rytonawir i dazabuwir n są inhibitorami BCRP in vivo. Jednoczesne podawanie produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez aż dazabuwiru z produktami leczniczymi, które są substratami BCRP może zwiększać stężenia substratów tego transportera w osoczu, z potencjalną koniecznością w

dostosowania dawki i (lub) monitorowania klinicznego. Do tych produktów leczniczych zalicza się sulfasalazynę, imatynib i z niektóre statyny (patrz Tabela 2).

be

Do substratów BCRP ocenianych w badaniach interakcji leków zalicza się rozuwastatynę (patrz Tabela 2). y

icz

Produkty lecznicze transportowane przez P-gp w jelicie

zn

Parytaprewir, rytonawir i dazabuwir są inhibitorami P-gp in vitro, ale nie zaobserwowano istotnych zmian w ec narażeniu na digoksynę będącą substratem P-gp, gdy podawano ją z produktem Viekirax i dazabuwirem. Podawanie digoksyny w skojarzeniu z produktem Viekirax bez dazabuwiru może t l

jednak spowodować zwiększenie stężeń w osoczu (patrz Tabela 2). Produkt Viekirax może powodować uk zwiększenie narażenia osoczowego na produkty lecznicze, które są wrażliwe na zmienioną aktywność jelitowego P-gp (takie jak eteksylan dabigatranu).

od

Produkty lecznicze metabolizowane w wyniku sprzęgania z kwasem glukuronowym (UGT1A1) Pr

Parytaprewir, ombitaswir i dazabuwir są inhibitorami UGT1A1. Jednoczesne podawanie produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru z produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez UGT1A1 powoduje zwiększenie stężeń w osoczu tych produktów leczniczych. Zaleca się rutynowe monitorowanie kliniczne produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym (np.

lewotyroksyna). Szczególne zalecenia dotyczące raltegrawiru i buprenorfiny ocenianych w badaniach interakcji leków - patrz również Tabela 2.

Produkty lecznicze metabolizowane z udziałem CYP2C19

Podawanie produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru może powodować zmniejszenie tu narażenia na produkty lecznicze, które są metabolizowane z udziałem CYP2C19 (np. lanzoprazol, ezomeprazol, S-mefenytoina) i konieczność dostosowania dawki i (lub) monitorowania klinicznego. ro Do substratów CYP2C19 ocenianych w badaniach interakcji leków zalicza się omeprazol i ob escytalopram (patrz Tabela 2).

do

Produkty lecznicze metabolizowane z udziałem CYP2C9

Podawanie produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru nie wpływało na narażenie na e warfarynę będącą substratem CYP2C9. Nie oczekuje się, że będzie konieczne dostosowanie dawek ni innych substratów CYP2C9 [NLPZ (np. ibuprofen), leki przeciwcukrzycowe (np. glimepiryd, glipizyd)]. e cz

Produkty lecznicze metabolizowane z udziałem CYP2D6 lub CYP1A2 sz Produkt Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru nie wpływał na narażenie na duloksetynę będącą pu substratem CYP2D6/CYP1A2. Narażenie na cyklobenzaprynę, substrat CYP1A2, było zmniejszone.

Monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawki może być konieczne do w przypadku innych substratów CYP1A2 (np. cyprofloksacyny, cyklobenzapryny, teofiliny i kofeiny). Nie oczekuje się, że będzie konieczne dostosowanie dawek substratów CYP2D6 (np. dezypraminy, metoprololu i na dekstrometorfanu).

ia Produkty lecznicze wydalane przez nerki przy udziale białek transportujących

en Ombitaswir, parytaprewir i rytonawir nie hamują transportera anionów organicznych (OAT1) in vivo, co pokazuje brak interakcji z tenofowirem (substrat OAT1). Badania in vitro wykazują, że w istotnych ol klinicznie stężeniach ombitaswir, parytaprewir i rytonawir nie są inhibitorami transporterów kationów zw

organicznych (OCT2), transporterów anionów organicznych (OAT3) lub nośników usuwania wielu leków i toksyn MATE1 i MATE2K (ang. multidrug and toxin extrusion proteins).

po

Nie oczekuje się zatem, że produkt Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru będzie wpływał na o

produkty lecznicze wydalane głównie przez nerki przy udziale tych transporterów (patrz punkt 5.2).

eg

Możliwy wpływ innych produktów n leczniczych na właściwości farmakokinetyczne ombitaswiru,

parytaprewiru i dazabuwiru. aż

w

Produkty lecznicze, które hamują CYP3A4

Podawanie produktu Viekirax z z dazabuwirem lub bez dazabuwiru w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A, be może zwiększać stężenia parytaprewiru (patrz punkt 4.3 i Tabela 2).

Induktory enzymu y

Oczekuje się, że icz podawanie produktu Viekirax i dazabuwiru w skojarzeniu z produktami leczniczymi, będącymi umiarkowanymi lub silnymi induktorami enzymu spowoduje zmniejszenie stężeń zn

ombitaswiru, parytaprewiru, rytonawiru i dazabuwiru w osoczu i osłabi ich działanie lecznicze.

Induktory ec enzymu, które są przeciwwskazane wymieniono w punkcie 4.3 i Tabeli 2.

t l

Produkty lecznicze, które hamują CYP3A4 i białka transportujące

Parytaprewir uk (substrat transporterów wątrobowych OATP1B1, P-gp i BCRP) jest wydalany w wyniku metabolizowania przy udziale CYP3A4 i eliminacji z żółcią. Zaleca się ostrożność, jeśli produkt od Viekirax podawany jest w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są zarówno umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 oraz inhibitorami licznych transporterów [P-gp, BCRP i (lub) Pr

OATP1B1/OATP1B3]. Te produkty lecznicze mogą wykazywać istotne klinicznie zwiększenie narażenia na parytaprewir (np. rytonawir z atazanawirem, erytromycyna, diltiazem lub werapamil).

Produkty lecznicze, które hamują białka transportujące

Silne inhibitory P-gp, BCRP, OATP1B1 i (lub) OATP1B3 mogą zwiększać narażenie na parytaprewir.

Nie oczekuje się, że hamowanie tych transporterów spowoduje istotne klinicznie zwiększenie narażenia na ombitaswir i dazabuwir.

tu

Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K

ro Ponieważ podczas leczenia produktem Viekirax podawanym z dazabuwirem dojść może do zmian ob czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio, INR).

do

Badania interakcji leków

e ni Zalecenia dotyczące stosowania produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru z pewną liczbą produktów leczniczych podano w Tabeli 2. e cz

Jeśli w czasie leczenia produktem Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru sz pacjent już przyjmuje produkt(y) leczniczy(e) lub rozpoczyna stosowanie produktu leczniczego, z którym oczekuje się pu interakcji, należy rozważyć konieczność dostosowania dawki(ek) podawanego(ych) równocześnie produktu(ów) leczniczego(ych) lub odpowiednie monitorowanie kliniczne do (patrz Tabela 2).

Jeśli dostosowanie dawki podawanych równocześnie produktów leczniczych nastąpiło z powodu na terapii produktem Viekirax lub produktem Viekirax z dazabuwirem, po zakończeniu leczenia produktem Viekirax lub produktem Viekirax z dazabuwirem należy powtórnie dostosować ia dawkowanie.

en W Tabeli 2 przedstawiono wpływ na stężenia produktu Viekirax podawanego z dazabuwirem lub bez ol dazabuwiru oraz przyjmowanych jednocześnie produktów leczniczych, wyrażony jako stosunek zw

średnich wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów (90% przedział ufności).

po

Wielkość interakcji podczas stosowania z produktami leczniczymi wymienionymi w Tabeli 2 jest zbliżona (≤ 25% różnica w stosunku średnich wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów) dla o

produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, o ile nie podano inaczej. Interakcje leków eg

oceniano dla produktu Viekirax i dazabuwiru - ale nie dla produktu Viekirax bez dazabuwiru - z karbamazepiną, furosemidem, zolpidemem, n darunawirem dwa razy na dobę, darunawirem (podawanym wieczorem), atazanawirem aż (podawanym wieczorem), rylpiwiryną, abakawirem/lamiwudyną, dolutegrawirem, metforminą, sulfametoksazolem/trimetoprimem, w

cyklobenzapryną, karyzoprodolem, hydrokodonem/paracetamolem lub diazepamem. Wobec tego, w przypadku tych produktów z leczniczych, wyniki i zalecenia dotyczące dawkowania w schemacie leczenia produktem Viekirax be i dazabuwirem, można odnieść do stosowania produktu Viekirax bez dazabuwiru.

y

Kierunek strzałki icz wskazuje kierunek zmiany wartości narażenia (C max i AUC) na parytaprewir, ombitaswir, dazabuwir i podawany jednocześnie produkt leczniczy (↑ = zwiększenie (o ponad 20%),

zn

↓ = zmniejszenie (o ponad 20%), ↔ = brak zmiany lub zmiana mniejsza niż 20%).

Wykaz ec nie jest zamknięty.

t l

Tabela 2. Interakcje między produktem Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, a innymi produktami uk leczniczymi

od Produkt PODAWA- DZIAŁANIE C max AUC C trough Komentarz kliniczny leczniczy/ NY Z

Pr Możliwy mechanizm

SELEKTYWNY ANTAGONISTA RECEPTORÓW α 1 -ADRENERGICZNYCH

AMINOSALICYLANY

ANTAGONISTA RECEPTORA ANGIOTENSYNY

parytaprewir. ol LEKI STOSOWANE W DŁAWICY PIERSIOWEJ zw I PRZECIWARYTMICZNE Amiodaron Viekirax z Nie badano. Oczekiwany wynik: Jednoczesne stosowanie

od ↔ ombitaswir Wielkość interakcji była zbliżona do obserwowanej podczas stosowania Pr ↔ parytaprewir produktu Viekirax + dazabuwir.

ANTYBIOTYKI (DO PODAWANIA OGÓLNEGO) tu Klarytromycyna Viekirax z Nie badano. Oczekiwany wynik: Jednoczesne stosowanie ro Telitromycyna dazabuwirem jest przeciwwskazane lub bez ↑ klarytromycyna (patrz ob punkt 4.3).

y

LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE/INHIBITORY KINAZ BIAŁKOWYCH

CYP3A4 przez Szczegółowe informacje rytonawir. t l dotyczące jednoczesnego stosowania z silnymi uk inhibitorami CYP3A od znajdują się w Charakterystyce Produktu Pr Leczniczego dla enkorafenibu.

LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE

Pr Viekirax bez ↔ Wielkość interakcji była zbliżona do dazabuwiru R-warfaryna obserwowanej podczas stosowania ↔ produktu Viekirax + dazabuwir.

P-gp przez e ni parytaprewir i rytonawir. e LEKI PRZECIWDRGAWKOWE cz Karbamazepina Viekirax + da ↔ karbama- 1,10 1,17 1,35 Jednoczesne stosowanie sz zabuwir zepina (1,07-1,14) (1,13-1,22) (1,27-1,45) jest przeciwwskazane 200 mg raz na ↓ 10,11- 0,84 0,75 pu 0,57 (patrz punkt 4.3).

zn LEKI PRZECIWDEPRESYJNE

dawka S-demetylo- (1,10-1,21) (1,03-1,80) uk cytalopram od ↔ ombitaswir 1,09 1,02 0,97 (1,01-1,18) (1,00-1,05) (0,92-1,02) Pr ↔ parytaprewir 1,12 0,98 0,71 (0,88-1,43) (0,85-1,14) (0,56-0,89) ↔ dazabuwir 1,10 1,01 0,89 (0,95-1,27) (0,93-1,10) (0,79-1,00)

Viekirax bez ↔ duloksetyna Wielkość interakcji na była zbliżona do dazabuwiru obserwowanej podczas stosowania produktu Viekirax + dazabuwir.

HORMON ANTYDIURETYCZNY n

zn LEKI PRZECIWGRZYBICZE

Ketokonazol ec Viekirax z ↑ ketokonazol 1,15 2,17 Nie dotyczy Jednoczesne stosowanie dazabuwirem (1,09-1,21) (2,05-2,29) jest przeciwwskazane 400 t mg l raz na ↔ ombitaswir 0,98 1,17 Nie dotyczy (patrz punkt 4.3).

dobę (0,90-1,06) (1,11-1,24) uk ↑ parytaprewir 1,37 1,98 Nie dotyczy od Mechanizm: (1,11-1,69) (1,63-2,42) hamowanie ↑ dazabuwir 1,16 1,42 Nie dotyczy Pr CYP3A4 i (lub) (1,03-1,32) (1,26-1,59) P-gp przez Viekirax bez ↑ ketokonazol Wielkość interakcji była zbliżona do ketokonazol i dazabuwiru obserwowanej podczas stosowania parytaprewir/ produktu Viekirax + dazabuwir.

LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ

eg Kolchicyna Viekirax z Nie badano. Oczekiwany wynik: U pacjentów z dazabuwirem n prawidłową czynnością Mechanizm: lub bez aż ↑ kolchicyna nerek lub wątroby zaleca hamowanie dazabuwiru się zmniejszenie dawki CYP3A4 przez w kolchicyny i przerwanie rytonawir. jej stosowania, jeśli z konieczne jest leczenie be produktem Viekirax z dazabuwirem lub bez y dazabuwiru. U pacjentów icz z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby zn stosowanie kolchicyny z produktem Viekirax z ec dazabuwirem lub bez t l dazabuwiru jest przeciwwskazane (patrz uk punkty 4.3 i 4.4).

LEKI PRZECIWHISTAMINOWE

od Astemizol Viekirax z Nie badano. Oczekiwany wynik: Jednoczesne stosowanie Terfenadyna dazabuwirem jest przeciwwskazane Pr lub bez ↑ astemizol/terfenadyna (patrz punkt 4.3).

LEKI ZMNIEJSZAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW

LEKI PRZECIW MYKOBAKTERIOM aż

y

LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE

od LEKI PRZECIWPŁYTKOWE Tikagrelor Viekirax z Nie badano. Oczekiwany wynik: Jednoczesne stosowanie Pr dazabuwirem jest przeciwwskazane Mechanizm: lub bez ↑ tikagrelor (patrz punkt 4.3).

DOUSTNE LEKI HIPOGLIKEMIZUJĄCE POCHODNE BIGUANIDU tu Metformina Viekirax + da ↓ metformina 0,77 0,90 Nie dotyczy Nie jest konieczne ro 500 mg zabuwir (0,71-0,83) (0,84-0,97) dostosowanie dawki pojedyncza dawka ↔ ombitaswir 0,92 1,01 1,01 produktu ob Viekirax (0,87-0,98) (0,97-1,05) (0,98-1,04) podawanego z ↓ parytaprewir 0,63 0,80 1,22 dazabuwirem lub bez do (0,44-0,91) (0,61-1,03) (1,13-1,31) dazabuwiru.

ANTAGONIŚCI KANAŁU WAPNIOWEGO

sz Amlodypina Viekirax + da ↑ amlodypina 1,26 2,57 Nie dotyczy Należy zmniejszyć dawkę zabuwir (1,11-1,44) (2,31-2,86) pu amlodypiny o 50% 5 mg pojedyncza ↔ ombitaswir 1,00 1,00 1,00 i monitorować pacjentów do dawka (0,95-1,06) (0,97-1,04) (0,97-1,04) w celu określenia ↓ parytaprewir 0,77 0,78 0,88 działania klinicznego.

ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE

uk Etynylo-estradiol/ Viekirax z ↔ etynylo- 1,16 1,06 1,12 Doustne środki od norgestymat dazabuwirem estradiol (0,90-1,50) (0,96-1,17) (0,94-1,33) antykoncepcyjne lub bez zawierające Pr 0,035 mg dazabuwiru etynyloestradiol są /0,25 mg raz na przeciwwskazane (patrz dobę punkt 4.3).

Metabolity norgestymatu:

↑ norgestrel 2,26 2,54 2,93

LEKI MOCZOPĘDNE

ia Furosemid Viekirax + da ↑ furosemid 1,42 1,08 Nie dotyczy Pacjentów należy en zabuwir (1,17-1,72) (1,00-1,17) monitorować w celu 20 mg pojedyncza ↔ ombitaswir 1,14 1,07 1,12 określenia działania ol dawka (1,03-1,26) (1,01-1,12) (1,08-1,16) klinicznego; może być zw konieczne zmniejszenie ↔ parytaprewir 0,93 0,92 1,26 Mechanizm: być (0,63-1,36) (0,70-1,21) (1,16-1,38) dawki furosemidu do może w wyniku po ↔ dazabuwir 1,12 1,09 1,06 50%.

z ALKALOIDY SPORYSZU be Ergotamina Viekirax z Nie badano. Oczekiwany wynik: Jednoczesne stosowanie Dihydroergo- dazabuwirem jest przeciwwskazane y tamina lub bez ↑ pochodne sporyszu (patrz punkt 4.3).

hamowanie t l CYP3A4 przez uk rytonawir od GLIKOKORTYKOSTEROIDY (WZIEWNE) Flutykazon Viekirax z Nie badano. Oczekiwany wynik: Jednoczesne stosowanie Pr dazabuwirem flutykazonu może Mechanizm: lub bez ↑ flutykazon zwiększyć hamowanie dazabuwiru CYP3A4 przez rytonawir.

LEKI STOSOWANE W ZABURZENIACH ŻOŁĄDKA I JELIT (PROKINETYCZNE)

Sofosbuwir Viekirax + da ↑ sofosbuwir 1,61 2,12 Nie dotyczy Nie jest konieczne ol zabuwir (1,38-1,88) (1,91-2,37) dostosowanie dawki ↑ GS- zw 1,02 1,27 Nie dotyczy sofosbuwiru kiedy 400 mg raz na 331007 (0,90-1,16) (1,14-1,42) podawany jest z dobę ↔ ombitasw po 0,93 0,93 0,92 produktemViekirax z Mechanizm: ir (0,84-1,03) (0,87-0,99) (0,88-0,96) dazabuwirem lub bez hamowanie BCRP ↔ parytapre 0,81 0,85 0,82 dazabuwiru.

w

PRODUKTY ZIOŁOWE

LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W LECZENIU ZAKAŻEŃ HIV: INHIBITORY PROTEAZY

t l uk Ogólny komentarz dotyczący leczenia pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV, w tym omówienie różnych schematów leczenia antyretrowirusowego, które mogą być stosowane, patrz punkt 4.4 (Leczenie pacjentów ze od współistniejącym zakażeniem HIV).

Atazanawir Viekirax + d ↔ atazanawir 0,91 1,01 0,90 Zalecana dawka Pr azabuwir (0,84-0,99) (0,93-1,10) (0,81-1,01) atazanawiru, bez 300 mg raz na ↓ ombitaswir 0,77 0,83 0,89 rytonawiru, w dobę (podawany (0,70-0,85) (0,74-0,94) (0,78-1,02) skojarzeniu z w tym samym ↑ parytaprewir 1,46 1,94 3,26 produktem Viekirax z czasie) (1,06-1,99) (1,34-2,81) (2,06-5,16) dazabuwirem to

ec Atazanawir/ Viekirax + d ↔ atazanawir 1,02 1,19 1,68 rytonawir t l azabuwir (0,92-1,13) (1,11-1,28) (1,44-1,95) ↔ ombitaswir 0,83 0,90 1,00 uk 300 mg/100 mg (0,72-0,96) (0,78-1,02) (0,89-1,13) raz na dobę ↑ parytaprewir 2,19 3,16 11,95 od (podawane (1,61-2,98) (2,40-4,17) (8,94-15,98) w odstępie ↔ dazabuwir 0,81 0,81 0,80 Pr 12 godzin) (0,73-0,91) (0,71-0,92) (0,65-0,98)

uk Darunawir w od skojarzeniu z produktem Pr Viekirax + dazabuwir nie jest zalecany u pacjentów ze wzmożoną opornością na inhibitory proteazy.

↑ parytaprewir 2,09 1,94 e 1,85 (1,35-3,24) (1,36-2,75) cz (1,41-2,42) Darunawir/ Viekirax + d ↔ darunawir 0,87 0,80 0,57 sz rytonawir azabuwir (0,79-0,96) (0,74-0,86) (0,48-0,67) ↓ ombitaswir 0,76 0,73 pu 0,73 600 mg/100 mg (0,65-0,88) (0,66-0,80) (0,64-0,83) dwa razy na dobę ↓ parytaprewir 0,70 do 0,59 0,83 (0,43-1,12) (0,44-0,79) (0,69-1,01) Mechanizm: ↓ dazabuwir 0,84 na 0,73 0,54 nieznany. (0,67-1,05) (0,62-0,86) (0,49-0,61) Viekirax bez Nie badano.

Darunawir/ Viekirax + d ↑ darunawir 0,79 1,34 0,54 ol rytonawir azabuwir (0,70-0,90) (1,25-1,43) (0,48-0,62) ↔ ombitaswir zw 0,87 0,87 0,87 800 mg/100 mg (0,82-0,93) (0,81-0,93) (0,80-0,95) raz na dobę ↓ parytaprewir po 0,70 0,81 1,59 (podawane w (0,50-0,99) (0,60-1,09) (1,23-2,05) odstępie ↓ dazabuwir o 0,75 0,72 0,65 12 godzin) (0,64-0,88) (0,64-0,82) (0,58-0,72) eg Viekirax bez Nie badano.

Mechanizm: dazabuwiru n Oczekiwane działanie podobne do obserwowanego nieznany. aż podczas stosowania produktu Viekirax + dazabuwir.

CYP3A i (lub) ↑ parytaprewir 4,76 6,10 12,33 od transporterów (3,54-6,39) (4,30-8,67) (7,30-20,84) pompy lekowej Pr przez lopinawir i zwiększoną dawkę rytonawiru.

ni LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W LECZENIU ZAKAŻEŃ HIV: NIENUKLEOZYDOWE

dazabuwiru ↓ parytaprewir Pr ↓ dazabuwir

LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W LECZENIU ZAKAŻEŃ HIV: INHIBITORY TRANSFERU ŁAŃCUCHA INTEGRAZY

50 mg raz na dobę ↔ ombitaswir 0,96 0,95 0,92 dolutegrawiru tu kiedy (0,89-1,03) (0,90-1,00) (0,87-0,98) podawany jest z ro Mechanizm: być ↔ parytaprewir 0,89 0,84 0,66 produktem Viekirax z może w wyniku (0,69-1,14) (0,67-1,04) (0,59-0,75) dazabuwirem ob lub bez hamowania ↔ dazabuwir 1,01 0,98 0,92 dazabuwiru.

po równoczesnego podawania.

LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W LECZENIU ZAKAŻEŃ HIV: INHIBITORY NUKLEOZYDOWE

zn Emtrycytabina/ Viekirax + da ↔ emtrycytabi 1,05 1,07 1,09 Nie jest konieczne tenofowir ec zabuwir na (1,00-1,12) (1,00-1,14) (1,01-1,17) dostosowanie dawki ↔ tenofowir 1,07 1,13 1,24 emtrycytabiny/tenofowiru 200 t mg l raz na (0,93-1,24) (1,07-1,20) (1,13-1,36) oraz produktu Viekirax z dobę/300 mg raz ↔ ombitaswir 0,89 0,99 0,97 dazabuwirem lub bez uk na dobę (0,81-0,97) (0,93-1,05) (0,90-1,04) dazabuwiru.

od ↓ parytaprewir 0,68 0,84 1,06 (0,42-1,11) (0,59-1,17) (0,83-1,35) Pr ↔ dazabuwir 0,85 0,85 0,85 (0,74-0,98) (0,75-0,96) (0,73-0,98) Viekirax bez ↔ emtrycytabi Wielkość interakcji była zbliżona do dazabuwiru na obserwowanej podczas stosowania produktu Viekirax + dazabuwir.

LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W LECZENIU ZAKAŻEŃ HIV: ŚRODEK WZMACNIAJĄCY e WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOKINETYCZNE

INHIBITORY REDUKTAZY HMG CoA

Rozuwastatyna Viekirax + da ↑ rozuwastatyn 7,13 na 2,59 0,59 Maksymalna dawka zabuwir a (5,11-9,96) (2,09-3,21) (0,51-0,69) dobowa rozuwastatyny 5 mg raz na dobę ↔ ombitaswir 0,92 0,89 0,88 powinna wynosić 5 mg ia (0,82-1,04) (0,83-0,95) (0,83-0,94) (patrz punkt 4.4).

Pr ↔ ombitaswir Wielkość interakcji była zbliżona do obserwowanej podczas stosowania produktu Viekirax + dazabuwir.

LEKI IMMUNOSUPRESYJNE zw

P-gp t przez l ↑ parytaprewir 1,39 1,46 1,18 cyklosporynę. (1,10-1,75) (1,29-1,64) (1,08-1,30) uk Ewerolimus Viekirax + da ↑ 4,74 27,1 16,1 Podawanie produktu zabuwir ewerolimus (4,29-5,25) (24,5-30,1) (14,5-17,9) 4 Viekirax w skojarzeniu z od 0,75 mg ↔ 0,99 1,02 1,02 ewerolimusem nie jest pojedyncza dawka ombitaswir (0,95-1,03) (0,99-1,05) (0,99-1,06) zalecane z powodu Pr istotnego zwiększenia Mechanizm: ↔ 1,22 1,26 1,06 narażenia na ewerolimus, działanie na parytaprewir (1,03-1,43) (1,07-1,49) (0,97-1,16) którego dawki nie mogą ewerolimus jest ↔ 1,03 1,08 1,14 być odpowiednio wynikiem dazabuwir (0,90-1,18) (0,98-1,20) (1,05-1,23)

Takrolimus Viekirax + da ↑ takrolimus 3,99 57,1 16,6 Jednoczesne stosowanie uk zabuwir (3,21-4,97) (45,5-71,7) (13,0-21,2) takrolimusu z produktem 2 mg pojedyncza ↔ ombitaswir 0,93 0,94 0,94 Viekirax i dazabuwirem od dawka 7 (0,88-0,99) (0,89-0,98) (0,91-0,96) nie jest zalecane, chyba że korzyści przeważają nad Pr ↓ parytaprewir 0,57 0,66 0,73 Mechanizm: (0,42-0,78) (0,54-0,81) (0,66-0,80) ryzykiem (patrz punkt działanie na ↔ dazabuwir 0,85 0,90 1,01 4.4).

AGONIŚCI RECEPTORÓW β-ADRENERGICZNYCH DO PODAWANIA WZIEWNEGO

Pr dazabuwirem ostrożność i może być

od Mechanizm: Zmiany dla dazabuwiru, ombitaswiru i parytaprewiru są Pr hamowanie takie same jak przedstawione dla paracetamolu, powyżej.

LEKI OPIOIDOWE

Metadon Viekirax + da ↔ 1,04 1,05 0,94 Nie jest konieczne tu zabuwir R-metadon (0,98-1,11) (0,98-1,11) (0,87-1,01) dostosowanie dawki ro 20-120 mg raz na ↔ 0,99 0,99 0,86 metadonu i produktu dobę 8 S-metadon (0,91-1,08) (0,89-1,09) (0,76-0,96) Viekirax ob z dazabuwirem lub bez dazabuwiru.

↔ nalokson parytaprewir, en ombitaswir i ↔ ombitaswir/parytaprewir (na podstawie dazabuwir. ol porównania krzyżowego) INHIBITORY FOSFODIESTERAZY (PDE-5) zw Syldenafil Viekirax z Nie badano. Oczekiwany wynik: Jednoczesne stosowanie (kiedy jest dazabuwirem po jest przeciwwskazane stosowany w lub bez ↑ syldenafil (patrz punkt 4.3).

z INHIBITORY POMPY be PROTONOWEJ Omeprazol Viekirax + da ↓ omeprazol 0,62 0,62 Nie dotyczy Należy stosować większe zabuwir (0,48-0,80) (0,51-0,75) dawki omeprazolu, jeśli y 40 mg raz na dobę ↔ ombitaswir 1,02 1,05 1,04 jest to wskazane ze icz (0,95-1,09) (0,98-1,12) (0,98-1,11) względów klinicznych.

Pr Ezomeprazol Viekirax z Nie badano. Oczekiwany wynik: Może być konieczne Lanzoprazol dazabuwirem zwiększenie dawek lub bez ↓ ezomeprazol, lanzoprazol ezomeprazolu/ dazabuwiru lanzoprazolu, jeśli jest to

LEKI USPOKAJAJĄCE / NASENNE

Diazepam Viekirax + da ↓ diazepam 1,18 0,78 Nie dotyczy Nie jest konieczne uk zabuwir (1,07-1,30) (0,73-0,82) dostosowanie dawki 2 mg pojedyncza diazepamu; zwiększyć od dawka dawkę jeśli jest to ↓ nordiazepam 1,10 0,56 Nie dotyczy wskazane ze względów Pr Mechanizm: (1,03-1,19) (0,45-0,70) klinicznych.

HORMONY TARCZYCY

Lewotyroksyna Viekirax z Nie badano. Oczekiwany wynik: e Może być konieczne cz dazabuwirem monitorowanie kliniczne i Mechanizm: lub bez ↑ lewotyroksyna dostosowanie dawki sz hamowanie dazabuwiru lewotyroksyny.

UGT1A1 przez pu parytaprewir,

ombitaswir i do

dazabuwir.

na

• 1. Lopinawir/rytonawir 800 mg/200 mg raz na dobę (podawany wieczorem) stosowano również z produktem Viekirax i dazabuwirem lub bez dazabuwiru. Wpływ na C max i AUC produktów leczniczych działających bezpośrednio na wirusy ia (ang. Direct Acting Antivirals, DAA) i lopinawiru był podobny do wpływu obserwowanego, gdy lopinawir/rytonawir 400 mg/100 mg dwa razy na dobę podawano z produktem en Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru.

ol

• 2. Rylpiwirynę podawano również wieczorem z jedzeniem oraz późnym wieczorem 4 godziny po posiłku z produktem Viekirax + dazabuwir w dwóch innych ramionach zw badania. Narażenie na rylpiwirynę było podobne do narażenia obserwowanego, gdy rylpiwirynę podawano rano z jedzeniem z produktem Viekirax + dazabuwir (patrz tabela powyżej). po
• 3. Cyklosporynę w dawce 100 mg podawano jako jedyny lek, w dawce 10 mg z produktem Viekirax i w dawce 30 mg z o

produktem Viekirax + dazabuwir. Znormalizowane względem dawki parametry cyklosporyny wykazano w interakcji eg

z produktem Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru.

n

• 4. C 12 = stężenie 12 godzin po aż podaniu pojedynczej dawki ewerolimusu.
• 5. Syrolimus w dawce 2 mg w podawano jako jedyny lek, syrolimus w dawce 0,5 mg podawano z produktem Viekirax i dazabuwirem. Znormalizowane względem dawki parametry syrolimusu wykazano w interakcji z produktem Viekirax i z

dazabuwirem.

be

• 6. C 24 = stężenie 24 godziny po podaniu pojedynczej dawki cyklosporyny, takrolimusu lub syrolimusu.

y

icz

• 7. Takrolimus w dawce 2 mg podawano jako jedyny lek, w dawce 0,5 mg z produktem Viekirax i w dawce 2 mg z produktem Viekirax + dazabuwir. Znormalizowane względem dawki parametry takrolimusu wykazano w interakcji zn

z produktem Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru.

ec

• 8. Informowano o znormalizowanych względem dawki parametrach metadonu, buprenorfiny i naloksonu.

t l

Uwaga: Zastosowane dawki produktu Viekirax i dazabuwiru: ombitaswir 25 mg, parytaprewir 150 mg, rytonawir 100 mg, uk

raz na dobę i dazabuwir 400 mg dwa razy na dobę lub 250 mg dwa razy na dobę. Ekspozycja na dazabuwir uzyskana po podaniu dazabuwiru w postaci zawierającej 400 mg lub tabletki 250 mg była podobna. We wszystkich badaniach interakcji od

leków produkt Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru podawano w wielokrotnych dawkach, z wyjątkiem badań

interakcji z karbamazepiną, gemfibrozylem, ketokonazolem i sulfametoksazolem/trimetoprimem.

Pr

Dzieci i młodzież

Badania interakcji wykonano wyłącznie u dorosłych.

tu

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet ro

ob Należy zachować szczególną ostrożność, aby leczone pacjentki i partnerki leczonych pacjentów uniknęły zajścia w ciążę, kiedy produkt Viekirax jest stosowany w skojarzeniu z rybawiryną. U do wszystkich gatunków zwierząt narażonych na rybawirynę wykazano znaczne działania teratogenne i (lub) powodujące śmierć zarodka. Z tego względu, stosowanie rybawiryny jest przeciwwskazane u e kobiet w ciąży oraz partnerów kobiet, które są w ciąży. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka ni Produktu Leczniczego dla rybawiryny.

e cz Leczone pacjentki. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą przyjmować rybawiryny, jeśli nie stosują skutecznej metody zapobiegania ciąży w trakcie leczenia rybawiryną i przez sz 4 miesiące po jego zakończeniu. Etynyloestradiol w skojarzeniu z produktem Viekirax jest przeciwwskazany (patrz pu punkty 4.3 i 4.4).

do Leczeni pacjenci i ich partnerki. Leczeni pacjenci lub ich partnerki w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę zapobiegania ciąży w trakcie leczenia rybawiryną oraz przez 7 miesięcy na po jego zakończeniu.

ia Ciąża

en

Dostępne są bardzo ograniczone dane odnośnie stosowania produktu Viekirax u kobiet w ciąży.

ol Badania ombitaswiru i parytaprewiru/rytonawiru na zwierzętach wykazały wady rozwojowe (patrz zw

punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Produktu Viekirax nie należy stosować w okresie ciąży lub u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody zapobiegania po

ciąży.

o

Jeśli produkt Viekirax podawany jest z rybawiryną, obowiązują przeciwwskazania do stosowania eg

rybawiryny w okresie ciąży (patrz również Charakterystyka Produktu Leczniczego rybawiryny).

n

tu

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet ro

ob Należy zachować szczególną ostrożność, aby leczone pacjentki i partnerki leczonych pacjentów uniknęły zajścia w ciążę, kiedy produkt Viekirax jest stosowany w skojarzeniu z rybawiryną. U do wszystkich gatunków zwierząt narażonych na rybawirynę wykazano znaczne działania teratogenne i (lub) powodujące śmierć zarodka. Z tego względu, stosowanie rybawiryny jest przeciwwskazane u e kobiet w ciąży oraz partnerów kobiet, które są w ciąży. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka ni Produktu Leczniczego dla rybawiryny.

e cz Leczone pacjentki. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą przyjmować rybawiryny, jeśli nie stosują skutecznej metody zapobiegania ciąży w trakcie leczenia rybawiryną i przez sz 4 miesiące po jego zakończeniu. Etynyloestradiol w skojarzeniu z produktem Viekirax jest przeciwwskazany (patrz pu punkty 4.3 i 4.4).

do Leczeni pacjenci i ich partnerki. Leczeni pacjenci lub ich partnerki w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę zapobiegania ciąży w trakcie leczenia rybawiryną oraz przez 7 miesięcy na po jego zakończeniu.

ia Ciąża

en

Dostępne są bardzo ograniczone dane odnośnie stosowania produktu Viekirax u kobiet w ciąży.

ol Badania ombitaswiru i parytaprewiru/rytonawiru na zwierzętach wykazały wady rozwojowe (patrz zw

punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Produktu Viekirax nie należy stosować w okresie ciąży lub u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody zapobiegania po

ciąży.

o

Jeśli produkt Viekirax podawany jest z rybawiryną, obowiązują przeciwwskazania do stosowania eg

rybawiryny w okresie ciąży (patrz również Charakterystyka Produktu Leczniczego rybawiryny).

n

Karmienie piersią aż

w

Nie wiadomo, czy parytaprewir/rytonawir lub ombitaswir i ich metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane z farmakokinetyczne z badań na zwierzętach wykazały, że substancja czynna i jej metabolit wydalane be są do mleka matek (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych produktu leczniczego u karmionych piersią niemowląt należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia y piersią lub zaprzestaniu leczenia produktem Viekirax, uwzględniając znaczenie leczenia icz dla matki. Pacjenci i pacjentki otrzymujący rybawirynę powinni również zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rybawiryny.

zn

Największa udokumentowana pojedyncza dawka podana zdrowym ochotnikom wynosiła 400 mg parytaprewiru (z rytonawirem w dawce 100 mg), 200 mg rytonawiru (z parytaprewirem w dawce 100 mg) oraz 350 mg ombitaswiru. W przebiegu badań klinicznych nie zaobserwowano działań tu niepożądanych związanych z podaniem parytaprewiru, rytonawiru lub ombitaswiru. Po podaniu największych dawek parytaprewiru/rytonawiru zaobserwowano przejściowe zwiększenie stężenia ro pośredniej bilirubiny. W przypadku przedawkowania, zaleca się monitorowanie pacjenta w celu ob wykrycia ewentualnych objawów przedmiotowych lub podmiotowych reakcji lub działań niepożądanych oraz natychmiastowe rozpoczęcie odpowiedniego leczenia objawowego.

do

e

Mechanizm działania do

Podawanie produktu Viekirax w skojarzeniu z dazabuwirem łączy trzy produkty lecznicze działające na bezpośrednio przeciwwirusowo o odmiennych mechanizmach działania i niepokrywających się profilach oporności, skierowane przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) na wielu etapach ia jego cyklu replikacyjnego. Informacje o właściwościach farmakologicznych dazabuwiru znaleźć en można w Charakterystyce Produktu Leczniczego dazabuwiru.

ol

Rytonawir

zw

Rytonawir nie działa przeciw HCV. Rytonawir jest inhibitorem CYP3A, który zwiększa ogólnoustrojowe narażenie na parytaprewir będący substratem CYP3A.

po

Ombitaswir

o

Ombitaswir jest inhibitorem NS5A HCV, która jest konieczna do replikacji wirusa.

eg

Parytaprewir n

Parytaprewir jest inhibitorem NS3/4A aż proteazy HCV, która jest konieczna do proteolizy poliproteiny kodowanej przez HCV (do dojrzałych postaci białek NS3, NS4A, NS4B, NS5A i NS5B) i jest w

niezbędna dla replikacji wirusa.

z

Aktywność w hodowli be komórkowej i (lub) badaniach biochemicznych

Ombitaswir y

Wartości EC 50 icz ombitaswiru przeciw szczepom o genotypach 1a-H77 i 1b-Con1 w testach z zastosowaniem hodowli komórkowej replikonów HCV wynosiły odpowiednio 14,1 i 5 pM.

zn

Aktywność ombitaswiru ulegała 11-13-krotnemu osłabieniu w obecności 40% ludzkiego osocza.

Średnia ec wartość EC 50 przeciw replikonom zawierających NS5A z panelu niepoddawanych uprzednio działaniu leku izolatów wirusa o genotypach 1a i 1b w teście z zastosowaniem hodowli komórkowej t l

replikonów HCV wynosiła odpowiednio 0,66 pM (zakres 0,35 do 0,88 pM; n = 11) i 1,0 pM (zakres 0,74 uk do 1,5 pM; n = 11), Wartości EC 50 dla ombitaswiru wynosiły odpowiednio 12, 4,3, 19, 1,7, 3,2 i 366 pM przeciw liniom komórkowym replikonów konstruowanych z NS5A z pojedynczych izolatów od wirusa reprezentujących odpowiednio genotypy 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a.

Pr

Parytaprewir

Wartości EC 50 parytaprewiru przeciw szczepom wirusa o genotypach 1a-H77 i 1b-Con1 w testach z zastosowaniem hodowli komórkowej replikonów HCV wynosiły odpowiednio 1,0 i 0,21 nM.

Aktywność parytaprewiru ulegała 24-27-krotnemu osłabieniu w obecności 40% ludzkiego osocza.

Średnia wartość EC 50 dla parytaprewiru przeciw replikonom zawierających NS3 z panelu

niepoddawanych uprzednio działaniu leku izolatów wirusa o genotypach 1a i 1b w teście z zastosowaniem hodowli komórkowej replikonów HCV wynosiła odpowiednio 0,86 nM (zakres 0,43 do 1,87 nM; n = 11) i 0,06 nM (zakres 0,03 do 0,09 nM; n = 9). Wartości EC 50 dla parytaprewiru wynosiły 5,3 nM przeciw linii komórkowej replikonu 2a-JFH-1 oraz 19, 0,09 i odpowiednio 0,68 nM przeciw liniom komórkowym replikonów zawierających NS3 z pojedynczego izolatu każdego tu z genotypów 3a, 4a i 6a.

Rytonawir nie wykazał bezpośredniego działania przeciwwirusowego na replikację subgenomicznych ro replikonów HCV, a obecność rytonawiru nie wpływała na działanie przeciwwirusowe parytaprewiru ob

in vitro.

do

Rdzeń tabletki:

tu

Kopowidon ro Tokofersolan

ob Glikolu propylenowego monolaurynian

Sorbitanu monolaurynian

do Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)

Sodu stearylofumaran

e ni

Otoczka:

e cz

Alkohol poliwinylowy (E1203)

Makrogol (3350) sz

Talk (E553b)

pu Tytanu dwutlenek (E171)

Żelaza tlenek czerwony (E172) do

na

Nie dotyczy.

ia en

ol 3 lata

zw

po

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

o

eg

do

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

e Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej ni

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu

e cz sz pu do

na

ia en ol zw

po

o

eg

n

aż

w

z

be

y

icz

zn

ec

t l

uk

od

Pr

tu ro ob

do

e ni e cz sz pu do

na