Zoledronic Acid Hospira

a i − en Zapobieganie powikłaniom kostnym (złamania patologiczne, złamania kompresyjne kręgów, napromienianie lub operacje kości, lub hiperkalcemia wywołana chorobą nowotworową) ol u dorosłych pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości.

zw

− Leczenie hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (ang. tumor-induced po

hypercalcaemia-TIH) u dorosłych pacjentów.

go

zw

• -Zapobieganie powikłaniom kostnym (złamania patologiczne, złamania kompresyjne kręgów, po

napromienianie lub operacje kości, lub hiperkalcemia wywołana chorobą nowotworową) u dorosłych pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości.

go

• Leczenie hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (ang. tumor-induced ne

hypercalcaemia-TIH) u dorosłych pacjentów.

aż

a i en Leczenie choroby Pageta kości u dorosłych.

ol

ro Jedna fiolka z 5 ml koncentratu zawiera 4 mg kwasu zoledronowego (jednowodnego).

ob

Jeden ml koncentratu zawiera 0,8 mg kwasu zoledronowego (jednowodnego).

do

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

ie en

ro Jedna butelka 100 ml zawiera 4 mg kwasu zoledronowego (jednowodnego).

ob

Jeden mililitr roztworu zawiera 0,04 mg kwasu zoledronowego (jednowodnego).

do Substancja pomocnicza o znanym działaniu

ie Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml zawiera 360 mg sodu na jednostkę dawkowania. en

cz Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

sz pu

ro Każda butelka zawierająca 100 ml roztworu zawiera 5 mg kwasu zoledronowego (jednowodnego).

ob

Każdy ml roztworu zawiera 0,05 mg bezwodnego kwasu zoledronowego (jednowodnego).

do Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

ie en

cz

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat) sz

pu Klarowny i bezbarwny roztwór.

do

do Roztwór do infuzji.

na Klarowny i bezbarwny roztwór.

a i en

cz Roztwór do infuzji. sz pu Klarowny i bezbarwny roztwór.

do

ne

Zoledronic Acid Hospira musi być przepisywany i podawany pacjentom wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w dożylnym aż podawaniu leków z grupy bisfosfonianów. Pacjenci, którym podano kwas zoledronowy powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą dla w

pacjenta.

z

be

Dawkowanie

Zapobieganie powikłaniom y kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym

cz

z zajęciem kości

ni

Dorośli i osoby w podeszłym wieku

cz

Zalecana le dawka w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości wynosi 4 mg kwasu zoledronowego co 3 do 4 tygodni.

t

uk

Pacjenci powinni także otrzymywać doustną suplementację preparatami wapnia w ilości 500 mg/dobę od

oraz witaminą D w ilości 400 j.m./dobę.

Pr

Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania powikłaniom kostnym należy uwzględnić, że początek działania terapeutycznego występuje po 2 - 3 miesiącach.

Leczenie TIH

Dorośli i osoby w podeszłym wieku

Zalecana dawka w leczeniu hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapnia tu związanego z albuminami ≥12,0 mg/dl lub 3,0 mmol/l) to jednorazowa dawka 4 mg kwasu zoledronowego. ro

ob

Zaburzenie czynności nerek

do

TIH:

ie Zastosowanie kwasu zoledronowego u pacjentów z TIH oraz z ciężką niewydolnością nerek można rozważyć wyłącznie po dokonaniu oceny ryzyka względem korzyści z leczenia. en W badaniach klinicznych wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło cz > 400 μmol/l lub > 4,5 mg/dl. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z TIH, u których stężenie kreatyniny w surowicy jest < 400 μmol/l lub 4,5 mg/dl sz (patrz punkt 4.4).

pu Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym

z zajęciem kości: do

Rozpoczynając terapię kwasem zoledronowym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub z przerzutami na guzów litych do kości, należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy oraz klirens kreatyniny (CLcr). Klirens kreatyniny oblicza się na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy przy pomocy a wzoru Cockcroft-Gaulta. Kwas zoledronowy nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi i en zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem terapii, rozumianymi w tej populacji jako wartość CLcr < 30 ml/min. W badaniach klinicznych z kwasem zoledronowym wyłączono z leczenia ol pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło > 265 μmol/l lub 3,0 mg/dl.

zw

U pacjentów z przerzutami do kości i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek po

przed rozpoczęciem terapii, definiowanymi w tej populacji na podstawie wartości CLcr od 30 do 60 ml/min, zaleca się następujące dawkowanie kwasu zoledronowego (patrz także punkt 4.4):

go

• Dawki obliczano przyjmując, że docelowe wartości AUC wynoszą 0,66 (mg•hr/l) (CLcr= 75 ml/min). y

cz

Uważa się, że podanie mniejszych dawek pacjentom z zaburzeniami czynności nerek pozwoli osiągnąć takie same wartości ni AUC, jak u pacjentów z klirensem kreatyniny 75 ml/min.

cz

Po rozpoczęciu leczenia przed podaniem każdej następnej dawki kwasu zoledronowego należy le

oznaczać stężenie kreatyniny w surowicy, a leczenie należy przerwać, jeśli czynność nerek ulegnie pogorszeniu. W badaniach klinicznych pogorszenie czynności nerek definiowano w następujący t

sposób: uk

od

• Dla pacjentów z prawidłowym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (< 1,4 mg/dl lub < 124 µmol/l), wzrost o 0,5 mg/dl lub 44 µmol/l;

Pr

-

• Dla pacjentów z podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (> 1,4 mg/dl lub > 124 µmol/l), wzrost o 1,0 mg/dl lub 88 µmol/l.

W badaniach klinicznych wznawiano podawanie kwasu zoledronowego tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny powróciło do zakresu wartości wyjściowej ± 10% (patrz punkt 4.4). Leczenie kwasem zoledronowym należy wznowić podając taką samą dawkę, jaką podawano w chwili przerwania terapii.

tu

Dzieci i młodzież

ro Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kwasu zoledronowego u dzieci ob w wieku 1 roku do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania.

do

Sposób podawania

ie Podanie dożylne. en

cz Produkt leczniczy Zoledronic Acid Hospira koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, następnie rozcieńczony w 100 ml (patrz punkt 6.6), należy podawać w pojedynczej sz infuzji dożylnej trwającej przynajmniej 15 minut.

pu

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności do nerek zaleca się stosowanie zmniejszonych dawek kwasu zoledronowego (patrz punkt „Dawkowanie” powyżej i punkt 4.4).

na Sposób przygotowania zmniejszonych dawek produktu leczniczego Zoledronic Acid Hospira

a Pobrać odpowiednią objętość odtworzonego roztworu (4 i mg/5 ml), zgodnie z ustalonym en dawkowaniem:

• 4,4 ml dla dawki 3,5 mg

ol

• 4,1 ml dla dawki 3,3 mg

zw

• 3,8 ml dla dawki 3,0 mg

po

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Pobrany koncentrat należy rozcieńczyć w 100 ml jałowego roztworu 0,9% m/v chlorku sodu (patrz punkt 4.4) go

lub w 5% roztworze glukozy. Dawkę produktu należy podać w jednorazowej infuzji dożylnej, trwającej nie krócej niż 15 minut. ne

Nie należy mieszać odtworzonego aż roztworu produktu leczniczego Zoledronic Acid Hospira z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór w

Ringera z dodatkiem mleczanu, i należy go podawać jako pojedynczą dawkę dożylną przez oddzielną linię infuzyjną. z

be

Należy utrzymywać odpowiedni stan nawodnienia pacjentów przed i po podaniu produktu leczniczego Zoledronic Acid Hospira. y

cz

w

Zoledronic Acid Hospira z musi być przepisywany i podawany pacjentom wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie be w dożylnym podawaniu leków z grupy bisfosfonianów. Pacjenci, którym podano kwas zoledronowy powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą dla pacjenta. y

cz

Dawkowanie

ni

cz

Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym

z zajęciem le kości

t

Dorośli uk i osoby w podeszłym wieku

od Zalecana dawka w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości wynosi 4 mg kwasu zoledronowego co 3 do 4 tygodni.

Pr

Pacjenci powinni także otrzymywać doustną suplementację preparatami wapnia w ilości 500 mg/dobę oraz witaminą D w ilości 400 j.m./dobę.

Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania powikłaniom

kostnym należy uwzględnić, że początek działania terapeutycznego występuje po 2-3 miesiącach.

Leczenie TIH

Dorośli i osoby w podeszłym wieku

tu

Zalecana dawka w leczeniu hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapnia ro związanego z albuminami ≥ 12,0 mg/dl lub 3,0 mmol/l) to jednorazowa dawka 4 mg kwasu ob zoledronowego.

do

Zaburzenie czynności nerek

ie

TIH:

en Zastosowanie kwasu zoledronowego u pacjentów z TIH oraz z ciężką niewydolnością nerek można cz rozważyć wyłącznie po dokonaniu oceny ryzyka względem korzyści z leczenia. W badaniach klinicznych wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny sz w surowicy wynosiło > 400 μmol/l lub > 4,5 mg/dl. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z TIH, pu u których stężenie kreatyniny w surowicy jest < 400 μmol/l lub 4,5 mg/dl (patrz punkt 4.4).

do Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości:

na

Rozpoczynając terapię kwasem zoledronowym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub z przerzutami a guzów litych do kości, należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy oraz klirens kreatyniny i en (CLcr). Klirens kreatyniny oblicza się na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy przy pomocy wzoru Cockcroft-Gaulta. Kwas zoledronowy nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi ol zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem terapii, rozumianymi w tej populacji jako wartość zw

CLcr < 30 ml/min. W badaniach klinicznych z kwasem zoledronowym wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło > 265 μmol/l lub 3,0 mg/dl.

po

U pacjentów z prawidłową funkcją nerek (wartość CLcr > 60 ml/ml), kwas zoledrenowy 4 mg/100 ml go

roztwór do infuzji można podawać bezpośredni bez żadnego przygotowywania produktu leczniczego.

ne

U pacjentów z przerzutami do kości i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem terapii, definiowanymi aż w tej populacji na podstawie wartości CLcr od 30 do 60 ml/min, zaleca się następujące dawkowanie produktu leczniczego Zoledronic Acid Hospira (patrz w

także punkt 4.4):

z

Klirens kreatyniny przed be leczeniem Zalecana dawka Zoledronic Acid Hospira

(ml/min)

> 60 y 4,0 mg kwasu zoledronowego 50-60 cz 3,5 mg* kwasu zoledronowego 40-49 3,3 mg* kwasu zoledronowego

ni

30-39 3,0 mg* kwasu zoledronowego

cz

*Dawki le obliczano przyjmując, że docelowe wartości AUC wynoszą 0,66 (mg•hr/l) (CLcr=75 ml/min).

Uważa się, że podanie mniejszych dawek pacjentom z zaburzeniami czynności nerek pozwoli osiągnąć t

takie uk same wartości AUC, jak u pacjentów z klirensem kreatyniny 75 ml/min.

od Po rozpoczęciu leczenia przed podaniem każdej następnej dawki produktu leczniczego Zoledronic

Acid Hospira należy oznaczać stężenie kreatyniny w surowicy, a leczenie należy przerwać, jeśli Pr

czynność nerek ulegnie pogorszeniu. W badaniach klinicznych pogorszenie czynności nerek definiowano w następujący sposób:

• Dla pacjentów z prawidłowym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (< 1,4 mg/dl lub < 124 µmol/l), wzrost o 0,5 mg/dl lub 44 µmol/l;
• Dla pacjentów z podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (> 1,4 mg/dl lub > 124 µmol/l), wzrost o 1,0 mg/dl lub 88 µmol/l.

W badaniach klinicznych wznawiano podawanie kwasu zoledronowego tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny powróciło do zakresu wartości wyjściowej ± 10% (patrz punkt 4.4). Leczenie produktem tu leczniczym Zoledronic Acid Hospira należy wznowić podając taką samą dawkę, jaką podawano w chwili przerwania terapii. ro

ob

Dzieci i młodzież

do Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kwasu zoledronowego u dzieci w wieku 1 roku do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale nie można przedstawić ie zaleceń dotyczących dawkowania.

en

Sposób podawania

cz

Podanie dożylne. sz

pu Produkt leczniczy Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji należy podawać w pojedynczej infuzji dożylnej trwającej przynajmniej 15 minut. U pacjentów z prawidłową do czynnością nerek definiowaną jako CLcr > 60 ml/min, kwas zoledronowy 4 mg/100 ml roztwór do infuzji nie może być dodatkowo rozcieńczany.

na

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek zaleca się stosowanie a zmniejszonych dawek kwasu zoledronowego (patrz punkt „Dawkowanie” powyżej i punkt 4.4).

i en

W celu przygotowania zmniejszonych dawek dla pacjentów z wyjściowym CLcr ≤ 60 ml/min należy ol posłużyć się danymi z Tabeli 1 poniżej. Należy odlać z butelki wskazaną objętość roztworu Zoledronic zw

Acid Hospira.

po

Tabela 1: Przygotowanie zmniejszonych dawek produktu leczniczego Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml roztwór do infuzji

go

50-60 12,0 3,5 z 40-49 be 18,0 3,3 30-39 25,0 3,0 y Produktu leczniczego cz Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml roztwór do infuzji nie wolno mieszać z innymi roztworami do infuzji i należy go podawać jako pojedynczą dawkę dożylną przez oddzielną ni linię infuzyjną.

cz

Należy le utrzymywać odpowiedni stan nawodnienia pacjentów przed i po podaniu produktu leczniczego Zoledronic Acid Hospira.

t

uk

zw

Dawkowanie

po

Przed podaniem produktu Zoledronic Acid Hospira pacjenci muszą być odpowiednio nawodnieni. Jest go

to szczególnie ważne u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) oraz u pacjentów przyjmujących leki moczopędne.

ne

Podczas leczenia produktem Zoledronic aż Acid Hospira zaleca się przyjmowanie odpowiednich dawek wapnia i witaminy D.

w

W przypadku choroby Pageta, z kwas zoledronowy powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy, którzy posiadają doświadczenie be w leczeniu choroby Pageta kości. Zalecana dawka to pojedyncza infuzja dożylna, zawierająca 5 mg kwasu zoledronowego. Szczególnie zaleca się, by pacjenci z chorobą Pageta przynajmniej y przez pierwszych 10 dni po podaniu produktu Zoledronic Acid Hospira otrzymywali dwa cz razy na dobę odpowiednie preparaty uzupełniające stężenie wapnia w organizmie, zawierające co najmniej 500 mg wapnia (patrz punkt 4.4).

ni

cz

Ponowne leczenie choroby Pageta: Po początkowym zastosowaniu kwasu zoledronowego w chorobie Pageta le obserwowano wydłużony okres remisji u pacjentów, u których wystąpiła reakcja na leczenie.

Ponowne leczenie obejmuje dodatkową infuzję dożylną kwasu zoledronowego w dawce 5 mg po t

upływie uk jednego roku lub dłużej od początkowego leczenia u pacjentów, u których wystąpił nawrót choroby. Istnieje ograniczona ilość danych dotyczących ponownego leczenia choroby Pageta (patrz od punkt 5.1).

Pr

Populacje szczególne

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Stosowanie kwasu zoledronowego jest przeciwskazane u pacjentów z klirensem kreatyniny

< 35 ml/min (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 35 ml/min.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

tu Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).

ro

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

ob

Nie ma konieczności modyfikacji dawki, ponieważ dostępność biologiczna, dystrybucja i wydalanie do leku były podobne u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych.

ie

Dzieci i młodzież

en Produktu leczniczego Zoledronic Acid Hospira nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku cz poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 5 lat. Aktualne dane dotyczące dzieci w wieku od 5 do 17 lat przedstawiono w punkcie 5.1. sz

pu

Sposób podawania

do Podanie dożylne.

na Produkt leczniczy Zoledronic Acid Hospira (5 mg w 100 ml roztworu gotowego do infuzji) jest podawany przez wentylowany zestaw do powolnej infuzji, ze stałą szybkością. Czas infuzji nie a powinien być krótszy niż 15 minut. Sposób podawania produktu Zoledronic Acid Hospira w infuzji, i en patrz punkt 6.6.

ol Pacjenci, którym podano produkt leczniczy Zoledronic Acid Hospira powinni otrzymać ulotkę dla zw

pacjenta oraz kartę przypominającą dla pacjenta.

po

cz

• Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne bisfosfoniany lub na którąkolwiek substancję le

pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1

• Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)

t

uk

od

• Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne bisfosfoniany lub na którąkolwiek substancję Pr

pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1

• Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)

go

• Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne bisfosfoniany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1

ne

• Pacjenci z hipokalcemią aż (patrz punkt 4.4).

w

• Ciężkie zaburzenia czynności nerek z klirensem kreatyniny < 35 ml/min (patrz punkt 4.4).

z

• Ciąża i okres karmienia be piersią (patrz punkt 4.6).

od

Ogólne

Pr

Pacjentów należy zbadać przed podaniem kwasu zoledronowego, aby upewnić się, że są odpowiednio nawodnieni.

Należy unikać przewodnienia u pacjentów z ryzykiem wystąpienia niewydolności krążenia.

Po rozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym należy dokładnie monitorować badane standardowo w hiperkalcemii parametry metaboliczne, takie jak: stężenie wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy. W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii, może być konieczne wprowadzenie krótkotrwałej terapii uzupełniającej. Pacjenci z nieleczoną hiperkalcemią tu mają z reguły w pewnym stopniu zaburzoną czynność nerek. Dlatego u takich pacjentów należy rozważyć dokładne monitorowanie czynności nerek. ro

ob Dostępne są inne produkty zawierające kwas zoledronowy jako substancję czynną w zarejestrowanych wskazaniach leczenia osteoporozy i choroby Pageta kości. Pacjenci leczeni produktem leczniczym do Zoledronic Acid Hospira nie powinni jednocześnie otrzymywać tych produktów lub jakichkolwiek innych bisfosfonianów, ponieważ łączne skutki działania tych leków nie są znane.

ie

Niewydolność nerek en

cz Stan pacjentów z TIH i objawami pogorszenia czynności nerek należy odpowiednio ocenić, decydując, czy oczekiwana korzyść wynikająca z podawania kwasu zoledronowego sz przewyższa możliwe ryzyko.

pu

Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości do w celu zapobieżenia powikłaniom kostnym należy pamiętać, że początek efektu leczniczego występuje po 2-3 miesiącach.

na Istnieją doniesienia o pogorszeniu czynności nerek po zastosowaniu kwasu zoledronowego. Do czynników, które mogą zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należą: odwodnienie, a zaburzenie czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, podawanie wielu cykli kwasu i en zoledronowego i innych bisfosfonianów oraz zastosowanie innych produktów leczniczych o toksycznym działaniu na nerki. Ryzyko pogorszenia czynności nerek jest mniejsze, chociaż nadal ol może ono wystąpić po podaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg w czasie 15 minut. Donoszono o zw

pogorszeniu funkcji nerek do niewydolności nerek i konieczności przeprowadzenia dializ u pacjentów po dawce początkowej lub pojedynczej 4 mg kwasu zoledronowego. Także, chociaż rzadziej, po

u niektórych pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy długotrwale w zalecanych dawkach, w celu zapobiegania powikłaniom kostnym, może wystąpić zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy.

go

Przed podaniem każdej kolejnej dawki kwasu zoledronowego należy oznaczyć stężenie kreatyniny ne

w surowicy. Rozpoczynając terapię u pacjentów z przerzutami do kości oraz łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami aż czynności nerek zaleca się podanie mniejszych dawek kwasu zoledronowego. U pacjentów z oznakami pogorszenia czynności nerek podczas leczenia, kwas w

zoledronowy należy odstawić. Terapię powinno się wznowić jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy powróci z do wartości wyjściowych z 10% odchyleniem. Leczenie kwasem zoledronowym należy be wznowić podając taką samą dawkę, jaką stosowano przed przerwaniem leczenia.

y

Ze względu na cz potencjalny wpływ kwasu zoledronowego, na czynność nerek, brak szczegółowych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania u pacjentów z istniejącą ciężką ni

niewydolnością nerek (w badaniach klinicznych określoną, jako stężenie kreatyniny w surowicy cz

≥ 400 μmol/l lub ≥ 4,5 mg/dl dla pacjentów z TIH, i ≥ 265 µmol/l lub ≥ 3,0 mg/dl dla pacjentów z nowotworami le i przerzutami do kości), oraz tylko ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), nie zaleca się t

stosowania uk kwasu zoledronowego u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

od Niewydolność wątroby

Pr

Z uwagi na ograniczone dane kliniczne w grupie pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, nie można podać specjalnych zaleceń dla tej grupy pacjentów.

Martwica kości

Martwica kości szczęki

Występowanie martwicy kości szczęki (ONJ, ang. osteonecrosis of the jaw) u pacjentów tu otrzymujących produkt leczniczy Zoledronic Acid Hospira zgłaszano niezbyt często w badaniach klinicznych. Dane z zakresu po wprowadzeniu do obrotu oraz z literatury fachowej wskazują na ro większą częstość występowania martwicy kości szczęki w zależności od rodzaju nowotworu ob złośliwego (zaawansowany rak piersi, szpiczak mnogi). W jednym z badań stwierdzono częstsze przypadki martwicy kości szczęki u pacjentów ze szpiczakiem w porównaniu z innym rodzajami do nowotworów (patrz punkt 5.1).

ie Należy opóźnić rozpoczęcie leczenia lub nowego kursu terapii u pacjentów z niewygojonymi, otwartymi zmianami w obrębie tkanek miękkich jamy ustnej, z wyjątkiem sytuacji, en które wymagają natychmiastowej pomocy lekarskiej. U pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka, przed cz rozpoczęciem leczenia bifosfonianami zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i odpowiedniego zachowawczego leczenia stomatologicznego oraz indywidualnej sz oceny stosunku korzyści do ryzyka.

pu

Oceniając ryzyko wystąpienia ONJ u danego pacjenta, należy wziąć do pod uwagę następujące czynniki ryzyka:

na

• powinowactwo bisfosfonianu (większe ryzyko w przypadku substancji o dużym powinowactwie), drogę podania (większe ryzyko w przypadku podania pozajelitowego) a i łączną dawkę bifosfonianu,

i en

• nowotwór, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, koagulopatia, zakażenia), palenie tytoniu,

ol

• leczenie skojarzone: chemioterapia, inhibitory angiogenezy (patrz punkt 4.5), radioterapia zw

głowy i szyi, stosowanie kortykosteroidów,

• stwierdzone w wywiadzie choroby zębów, nieprawidłowa higiena jamy ustnej, choroby po

okołozębia, inwazyjne procedury stomatologiczne (np. ekstrakcję zębów) i źle dopasowane protezy zębowe.

go

Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, przechodzenia ne

rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak aż ruchomość zębów, ból lub obrzęk, lub brak gojenia się owrzodzenia albo obecność wydzieliny podczas leczenia kwasem zoledronowym.

w

W trakcie leczenia inwazyjne z zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważeniu i unikać ich be przeprowadzania w terminie bliskim do podania kwasu zoledronowego . Jeśli podczas terapii bisfosfonianami wystąpi martwica kości szczęki, przeprowadzenie zabiegów z zakresu chirurgii szczękowej y może przyczynić się do nasilenia tego stanu. W przypadku pacjentów wymagających cz przeprowadzenia zabiegów stomatologicznych nie istnieją dane, które potwierdziłyby, że przerwanie leczenia bisfosfonianem zmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy kości szczęki.

ni

cz

Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki powinien zostać ustalony w ścisłej le współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym, posiadającym doświadczenie w leczeniu martwicy kości szczęki. Należy rozważyć czasowe t

przerwanie uk leczenia kwasem zoledronowym, aż do ustąpienia tego stanu oraz zminimalizować czynniki ryzyka martwicy kości szczęki, o ile jest to możliwe.

od

Martwica kości innych miejsc anatomicznych

Pr

Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu

słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha.

Ponadto, odnotowano sporadyczne przypadki martwicy kości w innych miejscach, w tym w biodrze i kości udowej, zgłaszane głównie u dorosłych pacjentów z rakiem leczonych produktem leczniczym tu Zoledronic Acid Hospira.

ro

Ból mięśniowo-szkieletowy

ob

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wykazało ciężki i sporadycznie do powodujący niesprawność ból kości, stawów i (lub) mięśni u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. Jednakże takie doniesienia nie były częste. Czas pojawienia się objawów może być ie różny od jednego dnia do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U większości pacjentów objawy te ustępują po zakończeniu leczenia. Część pacjentów miała nawroty objawów po en powtórnym rozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym lub innym bisfosfonianem.

cz Nietypowe złamania kości udowej sz

pu Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu do osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej – od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu na złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym a złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują i en obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się ol tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których zw

podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny.

po

Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra go

lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości ne

udowej.

aż

Hipokalcemia

w

U pacjentów leczonych kwasem z zoledronowym zgłaszano występowanie hipokalcemii. Zgłaszano występowanie arytmii be serca i neurologicznych zdarzeń niepożądanych (w tym drgawek, drętwienia i tężyczki) wtórnie do przypadków ciężkiej hipokalcemii. Zgłaszano przypadki ciężkiej hipokalcemii wymagającej hospitalizacji. y W niektórych przypadkach hipokalcemia może zagrażać życiu pacjenta (patrz punkt 4.8). cz Zaleca się ostrożność podczas stosowania kwasu zoledronowego z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipokalcemię, ponieważ mogą one mieć synergiczne ni

działanie skutkujące ciężką hipokalcemią (patrz punkt 4.5). Przed rozpoczęciem leczenia kwasem cz

zoledronowym należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i skorygować istniejącą hipokalcemię.

Pacjenci le powinni otrzymywać odpowiednią suplementację wapniem i witaminą D.

t

Substancje uk pomocnicze

od Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jednostkę dawkowania. Pacjentów będących na diecie niskosodowej można poinformować, że ten produkt leczniczy jest zasadniczo Pr

„wolny od sodu”.

Ten produkt leczniczy może być rozcieńczany roztworami zawierającymi sód (patrz punkt 4.2) i należy to rozpatrywać w odniesieniu do całkowitej zawartości sodu ze wszystkich źródeł, które zostaną podane pacjentowi.

Ogólne

Pacjentów należy zbadać przed podaniem kwasu zoledronowego, aby upewnić się, że są odpowiednio tu nawodnieni.

ro Należy unikać przewodnienia u pacjentów z ryzykiem wystąpienia niewydolności krążenia.

ob

Po rozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym należy dokładnie monitorować badane standardowo do w hiperkalcemii parametry metaboliczne, takie jak: stężenie wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy. W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii, może być ie konieczne wprowadzenie krótkotrwałej terapii uzupełniającej. Pacjenci z nieleczoną hiperkalcemią mają z reguły w pewnym stopniu zaburzoną czynność nerek. Dlatego u takich pacjentów en należy rozważyć dokładne monitorowanie czynności nerek.

cz

Dostępne są inne produkty zawierające kwas zoledronowy jako substancję sz czynną w zarejestrowanych wskazaniach leczenia osteoporozy i choroby Pageta kości. Pacjenci leczeni produktem leczniczym pu Zoledronic Acid Hospira nie powinni jednocześnie otrzymywać kwasu zoledronowego lub jakichkolwiek innych bisfosfonianów, ponieważ łączne skutki działania do tych leków nie są znane.

Niewydolność nerek

na

Stan pacjentów z TIH i objawami pogorszenia czynności nerek należy odpowiednio ocenić, a decydując, czy oczekiwana korzyść wynikająca z podawania kwasu zoledronowego przewyższa i en możliwe ryzyko.

ol Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobieżenia powikłaniom zw

kostnym należy pamiętać, że początek efektu leczniczego występuje po 2-3 miesiącach.

po

Istnieją doniesienia o pogorszeniu czynności nerek po zastosowaniu kwasu zoledronowego. Do czynników, które mogą zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należą: odwodnienie, go

zaburzenie czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, podawanie wielu cykli kwasu zoledronowego i innych bisfosfonianów oraz zastosowanie innych produktów leczniczych ne

o toksycznym działaniu na nerki. Ryzyko pogorszenia czynności nerek jest mniejsze, chociaż nadal może ono wystąpić po podaniu aż kwasu zoledronowego w dawce 4 mg w czasie 15 minut. Donoszono o pogorszeniu funkcji nerek do niewydolności nerek i konieczności przeprowadzenia dializ w

u pacjentów po dawce początkowej lub pojedynczej 4 mg kwasu zoledronowego. Także, chociaż rzadziej, u niektórych pacjentów z otrzymujących kwas zoledronowy długotrwale w zalecanych dawkach, w celu zapobiegania be powikłaniom kostnym, może wystąpić zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy.

y

Przed podaniem cz każdej kolejnej dawki kwasu zoledronowego należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy. Rozpoczynając terapię u pacjentów z przerzutami do kości oraz łagodnymi do ni

umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zaleca się podanie mniejszych dawek kwasu cz

zoledronowego. U pacjentów z oznakami pogorszenia czynności nerek podczas leczenia, kwas zoledronowy le należy odstawić. Terapię powinno się wznowić jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy powróci do wartości wyjściowych z 10% odchyleniem. Leczenie kwasem t

zoledronowym uk należy wznowić podając taką samą dawkę, jaką stosowano przed przerwaniem leczenia.

od

Ze względu na potencjalny wpływ kwasu zoledronowego, na czynność nerek, brak szczegółowych Pr

danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania u pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (w badaniach klinicznych określoną, jako stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 400 μmol/l lub ≥ 4,5 mg/dl dla pacjentów z TIH, i ≥ 265 µmol/l lub ≥ 3,0 mg/dl dla pacjentów z nowotworami i przerzutami do kości), oraz tylko ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące

pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), nie zaleca się stosowania kwasu zoledronowego u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

Niewydolność wątroby

tu Z uwagi na ograniczone dane kliniczne w grupie pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, nie można podać specjalnych zaleceń dla tej grupy pacjentów. ro ob

Martwica kości

do

Martwica kości szczęki

ie Występowanie martwicy kości szczęki (ONJ, ang. osteonecrosis of the jaw) u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy zgłaszano niezbyt często w badaniach klinicznych. en Dane z zakresu po wprowadzeniu do obrotu oraz z literatury fachowej wskazują na większą częstość występowania cz martwicy kości szczęki w zależności od rodzaju nowotworu złośliwego (zaawansowany rak piersi, szpiczak mnogi). W jednym z badań stwierdzono częstsze przypadki martwicy sz kości szczęki u pacjentów ze szpiczakiem w porównaniu z innym rodzajami nowotworów (patrz punkt 5.1).

pu

Należy opóźnić rozpoczęcie leczenia lub nowego kursu terapii u pacjentów do z niewygojonymi, otwartymi zmianami w obrębie tkanek miękkich jamy ustnej, z wyjątkiem sytuacji, które wymagają natychmiastowej pomocy lekarskiej. U pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka, przed na rozpoczęciem leczenia bifosfonianami zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i odpowiedniego zachowawczego leczenia stomatologicznego oraz indywidualnej oceny stosunku a korzyści do ryzyka.

i en Oceniając ryzyko wystąpienia ONJ u danego pacjenta należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ol ryzyka:

zw

• powinowactwo bisfosfonianu (większe ryzyko w przypadku substancji o silnym po

powinowactwie), drogę podania (większe ryzyko w przypadku podania pozajelitowego) i łączną dawkę bifosfonianu,

go

• nowotwór, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, koagulopatia, zakażenia), palenie tytoniu,

ne

• leczenie skojarzone: chemioterapia, inhibitory angiogenezy (patrz punkt 4.5), radioterapia głowy i szyi, stosowanie aż kortykosteroidów,
• stwierdzone w wywiadzie choroby zębów, nieprawidłowa higiena jamy ustnej, choroby w

okołozębia, inwazyjne procedury stomatologiczne (np. ekstrakcję zębów) i źle dopasowane protezy zębowe z

be

Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, przechodzenia rutynowych kontrolnych y badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy cz ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, lub brak gojenia się owrzodzenia albo obecność wydzieliny podczas leczenia kwasem zoledronowym.

ni

cz

W trakcie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważeniu le i unikać ich przeprowadzania w terminie bliskim do podania kwasu zoledronowego . Jeśli podczas terapii bisfosfonianami wystąpi martwica kości szczęki, przeprowadzenie zabiegów z zakresu t

chirurgii uk szczękowej może przyczynić się do nasilenia tego stanu. W przypadku pacjentów wymagających przeprowadzenia zabiegów stomatologicznych nie istnieją dane, które potwierdziłyby, od że przerwanie leczenia bisfosfonianem zmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy kości szczęki.

Pr

Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym, posiadającym doświadczenie w leczeniu martwicy kości szczęki. Należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia kwasem zoledronowym, aż do ustąpienia tego stanu oraz zminimalizować czynniki ryzyka martwicy kości szczęki, o ile jest to możliwe.

Martwica kości innych miejsc anatomicznych

Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu tu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu ro słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których ob występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha.

Ponadto, odnotowano sporadyczne przypadki martwicy kości w innych miejscach, w tym w biodrze do i kości udowej, zgłaszane głównie u dorosłych pacjentów z rakiem leczonych produktem leczniczym Zoledronic Acid Hospira.

ie

Ból mięśniowo-szkieletowy en

cz Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wykazało ciężki i sporadycznie powodujący niesprawność ból kości, stawów i (lub) mięśni u pacjentów leczonych sz kwasem zoledronowym. Jednakże takie doniesienia nie były częste. Czas pojawienia się objawów może być pu różny od jednego dnia do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U większości pacjentów objawy te ustępują po zakończeniu leczenia. Część pacjentów miała nawroty do objawów po powtórnym rozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym lub innym bisfosfonianem.

na

Nietypowe złamania kości udowej

a Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących i en bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej – od ol miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu zw

złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym po

złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu go

kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których ne

podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. aż

w

Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego z w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien be być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej.

y

Hipokalcemia cz

ni

U pacjentów leczonych kwasem zoledronowym zgłaszano występowanie hipokalcemii. Zgłaszano cz

występowanie arytmii serca i neurologicznych zdarzeń niepożądanych (w tym drgawek, drętwienia i tężyczki) le wtórnie do przypadków ciężkiej hipokalcemii. Zgłaszano przypadki ciężkiej hipokalcemii wymagającej hospitalizacji. W niektórych przypadkach hipokalcemia może zagrażać życiu pacjenta t

(patrz uk punkt 4.8). Zaleca się ostrożność podczas stosowania kwasu zoledronowego z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipokalcemię, ponieważ mogą one mieć synergiczne od działanie skutkujące ciężką hipokalcemią (patrz punkt 4.5). Przed rozpoczęciem leczenia kwasem

zoledronowym należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i skorygować istniejącą hipokalcemię.

Pr

Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią suplementację wapniem i witaminą D.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera 360 mg sodu na jednostkę dawkowania, co odpowiada 18% maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki (RDI, ang. recommended daily intake) sodu u osób dorosłych.

tu

cz

Czynność nerek

ni

Stosowanie produktu Zoledronic Acid Hospira u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek cz

(klirens kreatyniny < 35 ml/min) jest przeciwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia niewydolności le nerek w tej populacji.

t

Po uk podaniu kwasu zoledronowego obserwowano zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.8), zwłaszcza u pacjentów z wcześniej rozpoznaną dysfunkcją czynności nerek lub innymi czynnikami od ryzyka, w tym zaawansowanym wiekiem, jednoczesnym podawaniem produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym, jednoczesnym stosowaniem leków moczopędnych (patrz punkt 4.5), Pr

lub odwodnieniem występującym po podaniu kwasu zoledronowego. Zaburzenia czynności nerek obserwowano u pacjentów po pojedynczym podaniu produktu. Niewydolność nerek wymagająca stosowania dializy lub zakończona zgonem występowała rzadko u pacjentów z wcześniej rozpoznanymi zaburzeniami czynności nerek lub z jednym z czynników ryzyka wymienionych powyżej.

W celu minimalizacji ryzyka wystąpienia działań niepożądanych dotyczących nerek należy uwzględnić zastosowanie następujących środków ostrożności:

• Każdorazowo przed podaniem dawki produktu Zolendronic Acid Hospira należy obliczyć klirens tu kreatyniny z uwzględnieniem rzeczywistej masy ciała, stosując wzór Cockcroft-Gaulta.

ro

• Przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi może być większe u pacjentów ob z wcześniej rozpoznanymi zaburzeniami czynności nerek.

do

• U pacjentów z grupy ryzyka należy rozważyć monitorowanie stężenia kreatyniny w surowicy.

ie

• Należy zachować ostrożność stosując kwas zoledronowy razem z innymi produktami leczniczymi, en które mogą wpływać na czynność nerek (patrz punkt 4.5).

cz

• Przed podaniem kwasu zoledronowego pacjenci, szczególnie w podeszłym wieku i otrzymujący sz leki moczopędne muszą być odpowiednio nawodnieni.

pu

• Pojedyncza dawka kwasu zoledronowego nie powinna przekraczać 5 mg, natomiast czas trwania do infuzji powinien wynosić co najmniej 15 minut (patrz punkt 4.2).

Hipokalcemia na

Istniejąca wcześniej hipokalcemia musi być leczona odpowiednimi a dawkami wapnia i witaminy D zanim rozpocznie się leczenie kwasem zoledronowym (patrz i punkt 4.3). Inne zaburzenia przemiany en mineralnej również wymagają wyrównania przed rozpoczęciem leczenia (np. zmniejszona rezerwa gruczołów przytarczyc, zaburzenia wchłaniania wapnia ol w jelicie). Lekarze powinni rozważyć obserwację kliniczną tych pacjentów. zw

Choroba Pageta kości charakteryzuje się zwiększoną po przebudową kości. Ze względu na szybki początek działania kwasu zoledronowego na przebudowę kości może rozwinąć się przemijająca, czasami objawowa hipokalcemia, zwykle go największa przez pierwszych 10 dni od infuzji kwasu zoledronowego (patrz punkt 4.8).

ne

Podczas leczenia kwasem zoledronowym zaleca się przyjmowanie odpowiednich dawek wapnia aż

i witaminy D. Ponadto, szczególnie zaleca się, by pacjenci z chorobą Pageta leczeni kwasem zoledronowym, przynajmniej w przez pierwszych 10 dni od rozpoczęcia terapii, otrzymywali dwa razy na dobę odpowiednie preparaty uzupełniające stężenie wapnia w organizmie, zawierające co najmniej z

500 mg wapnia (patrz punkt 4.2). Należy poinformować pacjentów o objawach hipokalcemii be

i odpowiednio monitorować w okresie ryzyka. U pacjentów z chorobą Pageta zaleca się oznaczanie stężenia wapnia w surowicy krwi przed infuzją kwasu zoledronowego.

y

cz

U pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, w tym kwas zoledronowy, rzadko zgłaszano ciężkie bóle kości, stawów ni i (lub) mięśni, które niekiedy uniemożliwiały pacjentom normalne poruszanie się (patrz punkt 4.8). cz

le

Martwica kości szczęki

t

uk

Po wprowadzeniu kwasu zoledronowego do obrotu zgłaszano występowanie martwicy kości szczęki u pacjentów, którym podawano kwas zoledronowy w leczeniu osteoporozy (patrz punkt 4.8).

od

Pr Należy opóźnić rozpoczęcie leczenia lub początek nowej terapii u pacjentów z niewygojonymi, otwartymi zmianami w obrębie tkanek miękkich jamy ustnej. U pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Zoledronic Acid Hospira zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i zachowawczego leczenia stomatologicznego oraz indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Dokonując oceny ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki u pacjenta należy uwzględnić następujące czynniki:

• Siłę działania produktu leczniczego hamującego resorpcję kości (ryzyko jest większe przy silniejszych związkach), drogę podania (ryzyko jest większe po podaniu pozajelitowym) i skumulowaną dawkę leku działającego na resorpcję kości.

tu

• Obecność nowotworu złośliwego, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, koagulopatia, zakażenia), palenie tytoniu. ro
• Jednocześnie stosowane leki: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, ob radioterapia głowy i szyi.
• Nieodpowiednią higienę jamy ustnej, chorobę przyzębia, niedopasowane protezy zębowe, do choroby zębów w wywiadzie, inwazyjne zabiegi stomatologiczne, np. ekstrakcję zębów.

ie Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, przechodzenia rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania en wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, niegojące się owrzodzenia lub cz obecność wydzieliny podczas leczenia kwasem zoledronowym. W trakcie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać z zachowaniem ostrożności i unikać sz ich przeprowadzania w terminie bliskim od podania leku.

pu

Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości do szczęki powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym posiadającym doświadczenie w leczeniu martwicy kości szczęki. Należy rozważyć czasowe na przerwanie leczenia kwasem zoledronowym aż do ustąpienia tego stanu oraz zminimalizować czynniki ryzyka martwicy kości szczęki, o ile jest to możliwe.

a i en

Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego

ol Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, zw

głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka po

miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których go

występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha.

ne

Nietypowe złamania kości udowej

aż

Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących w

bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania z mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej – od miejsca zlokalizowanego be tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach y obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości cz udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu ni

kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się cz

tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa le się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny.

t

uk

Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra od lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości Pr

udowej.

Reakcje ostrej fazy

Obserwowano reakcje ostrej fazy (ang. acute phase reactions, APR) lub objawy, takie jak gorączka,ból mięśni, objawy grypopodobne, bóle stawów i ból głowy, z których większość występowała w ciągu tu trzech dni po podaniu produktu leczniczego Zoledronic Acid Hospira.

ro Objawy APR mogą czasami być ciężkie lub długotrwałe. Częstość występowania działań ob niepożądanych związanych z przyjęciem produktu można zmniejszyć podając pacjentowi paracetamol lub ibuprofen wkrótce po podaniu produktu leczniczego Zoledronic Acid Hospira. Zaleca się także do odroczenie leczenia u pacjentów w niestabilnym stanie klinicznym z powodu ostrych schorzeń, gdy APR mogłyby stanowić problem (patrz punkt 4.8).

ie

Informacje ogólne en

cz Dostępne są inne produkty zawierające kwas zoledronowy jako substancję czynną do leczenia we wskazaniach onkologicznych. Pacjenci leczeni produktem Zoledronic Acid sz Hospira nie powinni otrzymywać jednocześnie tych produktów lub jakichkolwiek innych bisfosfonianów, ponieważ łączne pu działanie tych leków nie jest znane.

do

Substancje pomocnicze

na Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jednostkę dawkowania. Pacjentów będących na diecie niskosodowej można poinformować, że ten produkt leczniczy jest zasadniczo a „wolny od sodu”.

i en

Interakcje leku Zoledronic Acid Hospira z innymi lekami

W badaniach klinicznych, w których kwas zoledronowy podawany był równocześnie z powszechnie stosowanymi lekami przeciwnowotworowymi, diuretykami, antybiotykami i lekami tu przeciwbólowymi, nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji. Kwas zoledronowy wiąże się w niewielkim stopniu z białkami osocza i nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu ro P450 in vitro (patrz punkt 5.2), ale nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji.

ob

Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania bisfosfonianów z antybiotykami z grupy do aminoglikozydów, kalcytoniną lub pętlowymi lekami moczopędnymi, ponieważ łącznie mogą one wywoływać efekt addycyjny, w wyniku czego mniejsze stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się ie przez okres dłuższy niż wymagany (patrz punkt 4.4).

en Wskazana jest ostrożność w czasie równoczesnego stosowania kwasu zoledronowego z innymi cz potencjalnie nefrotoksycznymi produktami leczniczymi. Podczas leczenia należy również zwrócić uwagę na możliwość powstania hipomagnezemii. sz

pu U pacjentów ze szpiczakiem mnogim ryzyko pogorszenia czynności nerek może zwiększać się wtedy, gdy kwas zoledronowy podaje się w skojarzeniu z talidomidem. do

Zaleca się zachowanie ostrożności, gdy produkt leczniczy Zoledronic Acid Hospira jest podawany na z lekami antyangiogennymi, ponieważ obserwowano zwiększenie częstości występowania martwicy kości szczęki u pacjentów leczonych jednocześnie tymi produktami leczniczymi.

a i en

ob W badaniach klinicznych, w których kwas zoledronowy podawany był równocześnie z powszechnie stosowanymi lekami przeciwnowotworowymi, diuretykami, antybiotykami i lekami do przeciwbólowymi, nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji. Kwas zoledronowy wiąże się w niewielkim stopniu z białkami osocza i nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu ie P450 in vitro (patrz punkt 5.2), ale nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji.

en Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania bisfosfonianów z antybiotykami z grupy cz aminoglikozydów, kalcytoniną lub pętlowymi lekami moczopędnymi, ponieważ łącznie mogą one wywoływać efekt addycyjny, w wyniku czego mniejsze stężenie wapnia w sz surowicy utrzymuje się przez okres dłuższy niż wymagany (patrz punkt 4.4).

pu Wskazana jest ostrożność w czasie równoczesnego stosowania kwasu zoledronowego z innymi potencjalnie nefrotoksycznymi produktami leczniczymi. Podczas do leczenia należy również zwrócić uwagę na możliwość powstania hipomagnezemii.

na U pacjentów ze szpiczakiem mnogim ryzyko pogorszenia czynności nerek może zwiększać się wtedy, gdy kwas zoledronowy podaje się w skojarzeniu z talidomidem.

a i en Zaleca się zachowanie ostrożności, gdy produkt leczniczy Zoledronic Acid Hospira jest podawany z lekami antyangiogennymi, ponieważ obserwowano zwiększenie częstości występowania martwicy ol kości szczęki u pacjentów leczonych jednocześnie tymi produktami leczniczymi.

zw

ol

zw

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z innymi produktami leczniczymi. Kwas zoledronowy nie podlega przemianom układowym i nie ma wpływu in vitro na aktywność enzymów po

cytochromu P450 u ludzi (patrz punkt 5.2). Kwas zoledronowy nie wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza (wiązanie w około 43-55%) i z tego względu występowanie interakcji wynikających go

z ewentualnego wyparcia z miejsca wiązania innych produktów leczniczych silnie związanych z białkami jest raczej mało prawdopodobne.

ne

Kwas zoledronowy jest wydalany aż przez nerki. Należy zachować ostrożność podając kwas zoledronowy w połączeniu z lekami, które mogą mieć istotny wpływ na czynność nerek (np. w

aminoglikozydami lub diuretykami mogącymi spowodować odwodnienie) (patrz punkt 4.4).

z

U pacjentów z zaburzeniami be czynności nerek ekspozycja układowa na równocześnie przyjmowane produkty lecznicze, które wydalane są przez nerki, może się zwiększyć.

y

ol

Ciąża

zw

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w ciąży.

po

Badania nad wpływem kwasu zoledronowego na płodność zwierząt wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Kwasu go

zoledronowego nie należy stosować w okresie ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić unikanie zajścia w ciążę.

ne

po

Ciąża

go

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w ciąży.

ne

Badania nad wpływem kwasu zoledronowego na płodność zwierząt wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). aż Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Kwasu zoledronowego nie należy stosować w okresie ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić w

unikanie zajścia w ciążę.

z

ni

Ciąża uk

od Produkt leczniczy Zoledronic Acid Hospira jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w ciąży.

Pr

Badania nad wpływem kwasu zoledronowego na płodność zwierząt wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym występowanie malformacji (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

ol

po

Kobiety w wieku rozrodczym

cz

Nie zaleca le się stosowania produktu Zoledronic Acid Hospira u kobiet w wieku rozrodczym.

t

Karmienie piersią aż

w

Nie wiadomo czy kwas zoledronowy jest wydzielany do mleka. Kwas zoledronowy jest przeciwwskazany do stosowania z u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).

be

Karmienie piersią be

Nie wiadomo czy kwas y zoledronowy jest wydzielany do mleka. Kwas zoledronowy jest przeciwwskazany cz do stosowania u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).

ni

Karmienie piersią

Produkt leczniczy Zoledronic Acid Hospira jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet karmiących (patrz punkt 4.3). Nie wiadomo czy kwas zoledronowy jest wydzielany do mleka.

tu

od

Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i senność mogą wpływać na zdolność prowadzenia Pr

pojazdów i obsługi maszyn, dlatego stosując kwas zoledronowy należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdu i obsługiwania maszyn.

Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i senność mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, dlatego stosując kwas zoledronowy należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdu i obsługiwania maszyn.

tu

cz

Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy mogą wpływać na zdolność sz prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

pu

go

Doświadczenie kliniczne z ostrym przedawkowaniem kwasu zoledronowego jest ograniczone.

ne

Zgłaszano niezamierzone podanie dawek wynoszących do 48 mg kwasu zoledronowego. Należy dokładnie monitorować pacjentów, aż którzy otrzymali dawki większe niż zalecane (patrz punkt 4.2), ponieważ obserwowano zaburzenia czynności nerek (w tym niewydolność nerek) oraz nieprawidłowe w

stężenia elektrolitów w surowicy (w tym wapnia, fosforu i magnezu). W przypadku hipokalcemii należy podać glukonian wapnia z w infuzji, zależnie od wskazań klinicznych.

be

a i en Doświadczenie kliniczne z ostrym przedawkowaniem kwasu zoledronowego jest ograniczone.

Zgłaszano niezamierzone podanie dawek wynoszących do 48 mg kwasu zoledronowego. Należy ol dokładnie monitorować pacjentów, którzy otrzymali dawki większe niż zalecane (patrz punkt 4.2), zw

ponieważ obserwowano zaburzenia czynności nerek (w tym niewydolność nerek) oraz nieprawidłowe stężenia elektrolitów w surowicy (w tym wapnia, fosforu i magnezu). W przypadku hipokalcemii po

należy podać glukonian wapnia w infuzji, zależnie od wskazań klinicznych.

go

a Doświadczenie kliniczne dotyczące ostrego zatrucia jest ograniczone. Należy dokładnie monitorować i en pacjentów, którzy otrzymali dawki większe niż zalecane. W przypadku przedawkowania prowadzącego do klinicznie istotnej hipokalcemii, normalizację stężenia wapnia można osiągnąć podając pacjentowi ol doustne preparaty wapnia i (lub) glukonian wapnia w dożylnej infuzji.

zw

po

ni

cz

t

Kwas uk zoledronowy należy do klasy bisfosfonianów i działa głównie na tkankę kostną. Jest on inhibitorem resorpcji kości przez osteoklasty.

od

Selektywne działanie bisfosfonianów na tkankę kostną wynika z ich dużego powinowactwa do Pr

zmineralizowanej kości, ale dokładny mechanizm prowadzący do zaburzenia aktywności osteoklastów pozostaje nadal niewyjaśniony. W długookresowych badaniach na zwierzętach wykazano, że kwas zoledronowy hamuje resorpcję kości nie wpływając negatywnie na tworzenie, mineralizację oraz właściwości mechaniczne tkanki kostnej.

Poza silnym działaniem hamującym resorpcję kości, kwas zoledronowy ma także liczne właściwości

przeciwnowotworowe, które mogą wpływać na jego ogólną skuteczność w leczeniu przerzutów

nowotworowych do kości. W badaniach przedklinicznych wykazano następujące właściwości:

• - In vivo: hamowanie resorpcji kości przez osteoklasty, co zmienia mikrośrodowisko szpiku tu kostnego, powodując zmniejszenie podatności szpiku na wzrost komórek nowotworowych,

hamowanie angigenezy i działanie przeciwbólowe; ro

ob

• - In vitro: hamowanie proliferacji osteoblastów, bezpośrednie działanie cytostatyczne

i proapoptotyczne dotyczące komórek nowotworowych, synergizm działania cytostatycznego do z innymi lekami przeciwnowotworowymi, działanie przeciwadhezyjne i przeciwinwazyjne.

w

be

Kwas zoledronowy należy do klasy bisfosfonianów i działa głównie na tkankę kostną. Jest on inhibitorem resorpcji y kości przez osteoklasty.

cz

Selektywne działanie bisfosfonianów na tkankę kostną wynika z ich dużego powinowactwa do ni

zmineralizowanej kości, ale dokładny mechanizm prowadzący do zaburzenia aktywności osteoklastów cz

pozostaje nadal niewyjaśniony. W długookresowych badaniach na zwierzętach wykazano, że kwas zoledronowy le hamuje resorpcję kości nie wpływając negatywnie na tworzenie, mineralizację oraz właściwości mechaniczne tkanki kostnej.

t

uk

Poza silnym działaniem hamującym resorpcję kości, kwas zoledronowy ma także liczne właściwości od przeciwnowotworowe, które mogą wpływać na jego ogólną skuteczność w leczeniu przerzutów nowotworowych do kości. W badaniach przedklinicznych wykazano następujące właściwości:

Pr

• - In vivo: hamowanie resorpcji kości przez osteoklasty, co zmienia mikrośrodowisko szpiku kostnego, powodując zmniejszenie podatności szpiku na wzrost komórek nowotworowych, hamowanie angiogenezy i działanie przeciwbólowe;
• - In vitro: hamowanie proliferacji osteoblastów, bezpośrednie działanie cytostatyczne i proapoptotyczne dotyczące komórek nowotworowych, synergizm działania cytostatycznego z innymi lekami przeciwnowotworowymi, działanie przeciwadhezyjne i przeciwinwazyjne.

Mechanizm działania

z

Kwas zoledronowy należy be do grupy bisfosfonianów zawierających azot i działa głównie na kości. Jest inhibitorem zależnej od osteoklastów resorpcji kości.

y

ni

cz

Mannitol

Sodu cytrynian le

Woda do wstrzykiwań

t

uk

ie Mannitol en Sodu cytrynian

cz Sodu chlorek

Woda do wstrzykiwań sz

pu

aż

Mannitol

w

Sodu cytrynian

Woda do wstrzykiwań z

be

od

W celu uniknięcia potencjalnych niezgodności, produkt leczniczy Zoledronic Acid Hospira należy Pr

rozcieńczyć roztworem do wstrzykiwań 0,9% m/v chlorku sodu lub 5% m/v roztworem glukozy.

Nie należy mieszać tego produktu leczniczego z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu i należy go podawać jako osobny roztwór dożylny, przez oddzielną linię infuzyjną.

do Ten produkt leczniczy nie może mieć kontaktu z żadnymi roztworami zawierającymi wapń i nie może być mieszany lub podawany dożylnie z żadnymi innymi produktami leczniczymi przez tę samą linię na infuzyjną.

a

y

Ten produkt leczniczy cz nie może mieć kontaktu z żadnymi roztworami zawierającymi wapń i nie może być mieszany lub podawany dożylnie z żadnymi innymi produktami leczniczymi przez tę samą linię ni

infuzyjną.

cz

6.3 le Okres ważności

t

Nieotwarta uk butelka: 2 lata

Po otwarciu butelki: 24 godziny w temperaturze 2°C - 8°C od

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy natychmiast wykorzystać. W przeciwnym razie Pr

użytkownik ponosi odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania roztworu, który nie powinien zazwyczaj przekraczać 24 godzin w temperaturze 2°C - 8°C.

3 lata

tu Po odtworzeniu i rozcieńczeniu: Z mikrobiologicznego punktu widzenia, odtworzony i rozcieńczony roztwór do infuzji należy natychmiast zużyć. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie natychmiast zużyty, ro odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik, ob a roztwór jest trwały nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C -8°C. Następnie, przed podaniem schłodzony roztwór powinien osiągnąć temperaturę pokojową.

do

i en Nieotwarta butelka: 2 lata

ol zw

Po pierwszym otwarciu: Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy natychmiast zużyć.

Jeśli produkt leczniczy nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za czas i warunki jego po

przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik, a roztwór jest trwały nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C -8°C. Następnie, przed podaniem schłodzony roztwór powinien osiągnąć go

temperaturę pokojową.

ne

ie Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu en leczniczego.

cz Warunki przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

sz

aż

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

w

Warunki przechowywania z produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

be

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

tu

cz Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie sz internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

pu do

na

a i en ol zw po

go

ne

aż

w

z

be

y

cz

ni

cz

le

t

uk

od

Pr

po

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej go

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

ne

aż

w

z

be

y

cz

ni

cz

le

t

uk

od

Pr