Pytanie

Według metaanalizy 9,1% pacjentów stosujących statyny doświadcza działań niepożądanych (w randomizowanych badaniach kontrolowanych odsetek ten wynosi około 4,9%, a w badaniach obserwacyjnych nawet do 17%)^[1], z czego najbardziej obawiają się oni miopatii, czyli działań niepożądanych ze strony mięśni. Jakie są strategie postępowania w razie ich wystąpienia?

Krótka odpowiedź

Najczęstszą przyczyną odstawienia statyn są działania niepożądane ze strony mięśni szkieletowych takie jak: bóle mięśni, osłabienie siły mięśniowej i pogorszenie tolerancji wysiłku. W przypadku nietolerancji statyn należy rozważyć:

• leczenie objawowe w celu złagodzenia dolegliwości z zastosowaniem leków dostępnych bez recepty
• zmianę statyny na inną
• stosowanie statyny co drugi dzień
• terapię skojarzoną z rzadszym podawaniem statyny
• wprowadzenie diety eliminującej pokarmy bogate w cholesterol

zastosowanie innych niż statyny leków hipolipemizujących takich jak: niacyna (suplement diety Swanson Niacyna), żywice jonowymienne (w Polsce dostępne jedynie w ramach importu docelowego) – kolestyramina (Quantalan), inhibitory wchłaniania cholesterolu – ezetymib (Ezen, Ezehron), fibraty – fenofibrat (Grofibrat S, Lipanthyl Supra 160) – zarówno w monoterapii, jak i politerapii^[2]

Wyjaśnienie

Dolegliwości mięśniowe są najczęstszym i potencjalnie najgroźniejszym działaniem niepożądanym statyn oraz główną przyczyną przerywania terapii. W badaniu obserwacyjnym częstość występowania mialgii oceniana jest na 10–15%,^[3] w randomizowanym badaniu z kontrolą placebo wyniki sugerują niższy odsetek – około 5%, niezależnie od stosowania statyny czy placebo.^[4] Według opracowania Smiley’a, Khana i Sperlinga^[5] w sytuacji, kiedy pacjent nie toleruje statyn należy rozważyć:

Leczenie objawowe w celu złagodzenia dolegliwości z zastosowaniem leków dostępnych bez recepty

Mechanizm, który wywołuje ból mięśni podczas terapii statynami, nie jest do końca wyjaśniony. Jedna z teorii mówi, że statyny powodują niedobór koenzymu Q10 w organizmie, co z kolei prowadzi do dysfunkcji mitochodriów i może wywoływać miopatie. Teoretycznie więc, suplementacja koenzymu Q10 (suplementy diety: Naturell Koenzym Q10 Forte, Olimp Koenzym Q10) może prowadzić do uzupełnienia niedoborów tego związku i zapobiegać działaniom niepożądanym statyn. W metaanalizie obejmującej siedem badań klinicznych z randomizacją (łącznie 321 pacjentów) nie wykazano korzyści związanych z przyjmowaniem koenzymu Q10 w celu zapobiegania bólom mięśni związanym z terapią statynami w porównaniu z placebo.^[6] Do podobnych wniosków doszli autorzy metaanalizy z 2022 roku obejmującej osiem badań klinicznych z randomizacją. Wykazali oni, że suplementacja koenzymu Q10 nie ma znaczącego wpływu na aktywność kinazy kreatyniny i nie ma zmniejsza znacząco bólu mięśni.^[7] Choć suplementacja nie jest rutynowo zalecana, możesz rozważyć polecenie jej pacjentom z objawami mięśniowymi, szczególnie gdy inne opcje leczenia hiperlipidemii są ograniczone.

Zastosowanie innej statyny

U pacjentów z nietolerancją statyn można rozważyć zmianę na inny lek z tej grupy. Badacze wykazali, że u pacjentów z miopatią objawy zwykle ustępują po odstawieniu leku, jednak u ponad połowy z nich powracają po ponownym włączeniu statyny. Długoterminowe konsekwencje ponownego włączenia statyn pozostają nieznane.^[8] W badaniu obserwacyjnym, w którym udział wzięło 7924 pacjentów analizowano częstość występowania powikłań ze strony mięśni szkieletowych podczas terapii różnymi statynami. Objawy mięśniowe odnotowano u 5,1% pacjentów przyjmujących fluwastatynę, 14,9% stosujących atorwastatynę, 18,2% – symwastatynę oraz 10,9% – prawastatynę. Wyniki sugerują, że w przypadku wystąpienia objawów mięśniowych warto rozważyć zamianę stosowanej statyny na fluwastatynę.^[9] Obecnie na polskim rynku preparaty z fluwastatyną (Lescol, Lescol XL) oraz prawastatyną (Pravator, Pravastatine Teva) nie są dostępne.

Stosowanie statyny co drugi dzień

Stosowanie statyn co drugi dzień było dotychczas oceniane jedynie w niewielkiej liczbie badań, głównie o charakterze obserwacyjnym. W badaniu retrospektywnym z udziałem 51 pacjentów wykazano, że rosuwastatyna (Romazic, Roswera), która ma długi okres półtrwania – 19 h, stosowana co drugi dzień była dobrze tolerowana przez większość osób z wcześniejszą nietolerancją statyn, która wynikała głównie z powodu bólów mięśniowych.^[10] Mimo że opisane badanie miało liczne ograniczenia (m.in. mała grupa pacjentów, brak grupy kontrolnej, oznaczanie lipidogramu odbywało się w niestandaryzowany sposób), wyniki sugerują, że taka forma terapii może być rozważana u pacjentów z nietolerancją statyn.

Stosowanie leczenia skojarzonego z rzadszym podawaniem statyny

W otwartym badaniu interwencyjnym bez randomizacji oceniano skuteczność alternatywnego schematu leczenia u pacjentów z nietolerancją statyn. Do grupy 56 pacjentów włączonych do badania początkowo zastosowano ezetymib w dawce 10 mg na dobę jako leczenie pierwszego rzutu. Następnie, w przypadkach uzasadnionych brakiem odpowiedniej skuteczności, wprowadzono leczenie skojarzone poprzez dodanie atorwastatyny w dawce 10 mg, podawanej dwa razy w tygodniu. Monoterapia ezetymibem umożliwiła osiągnięcie pożądanego obniżenia stężenia cholesterolu frakcji LDL jedynie u 9% pacjentów. Natomiast zastosowanie leczenia skojarzonego ezetymibu z niską dawką atorwastatyny pozwoliło na uzyskanie efektu terapeutycznego aż u 84% uczestników.^[11] Wyniki opisanego badania sugerują, że rzadsze stosowanie statyn w terapii skojarzonej może ograniczyć występowanie działań niepożądanych.

Ustalenie planu dietetycznego z eliminacją pokarmów z dużą zawartością cholesterolu

W kontrolowanym badaniu z randomizacją badacze porównali skuteczność diety eliminującej produkty bogate w cholesterol, wzbogaconej w sterole roślinne, błonnik, białko sojowe i orzechy, z terapią lowastatyną (Liprox, Lovasterol) w dawce 20 mg/dobę. Redukcja LDL wyniosła około 31% przy stosowaniu statyn oraz 29% przy diecie, a obniżenie CRP było podobne w obu grupach (około 28–33%). Nie stwierdzono istotnych różnic skuteczności między leczeniem statynami a dietą, co wskazuje na wysoką efektywność obu metod w terapii hipercholesterolemii.^[12] Dieta odgrywa kluczową rolę w leczeniu hipercholesterolemii i może stanowić alternatywę terapii u pacjentów z nietolerancją statyn.

Stosowanie innych niż statyny leków hipolipemizujących w mono- lub politerapii

Skuteczność leków hipolipemizujących innych niż statyny w redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego bywa dyskusyjna, jednak ich stosowanie jest uzasadnione u pacjentów z nietolerancją statyn. Do tych leków należą:

• kwas nikotynowy (niacyna, witamina B₃) – stosowany w leczeniu zaburzeń lipidowych jeszcze przed pojawieniem się statyn, wykazuje skuteczność w zmniejszaniu powikłań sercowo-naczyniowych. W badaniu kontrolowanym z randomizacją, oceniano skuteczność terapii skojarzonej kwasu nikotynowego z kolestypolem (żywica jonowymienna) oraz lowastatyny z kolestypolem u pacjentów z wysokim stężeniem apolipoproteiny B – białkiem transportującym cholesterol we krwi. Analiza angiograficzna wykazała regresję zmian miażdżycowych odpowiednio o 39% i 32% w grupach leczonych, a ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych istotnie zmalało, co potwierdza skuteczność obu terapii jako alternatywy u tej grupy chorych.^[13]
• żywice jonowymienne – np. kolesewelam, kolestyramina, hamują zwrotne wchłanianie kwasów żółciowych bogatych w cholesterol w końcowym odcinku jelita cienkiego, wspomagając tym samym obniżenie poziomu cholesterolu we krwi. Stosowane w monoterapii, obniżają stężenie cholesterolu LDL w umiarkowanym stopniu. W Polsce żywice jonowymienne są dostępne jedynie w ramach importu docelowego.
• inhibitory wchłaniania cholesterolu z przewodu pokarmowego – zmniejszają wchłanianie cholesterolu w początkowym odcinku jelita cienkiego. Stosowane w monoterapii powodują umiarkowane obniżenie stężenia cholesterolu. Do tej grupy leków należy ezetymib (Ezen, Ezehron).
• fibraty – stanowią alternatywę terapeutyczną u pacjentów z dyslipidemią i nietolerancją statyn, zwłaszcza w przypadkach niskiego stężenia cholesterolu HDL i podwyższonego poziomu triglicerydów. W badaniu kontrolowanym z randomizacją, w którym oceniano wpływ fenofibratu (Grofibrat S, Lipanthyl Supra 160) na ryzyko sercowo-naczyniowe u pacjentów z cukrzycą typu 2 zaobserwowano redukcję ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych z 14,5% do 13,1%. Największą korzyść obserwowano u osób z nasilonymi zaburzeniami lipidowymi, u których leczenie fenofibratem przyniosło 27% względną redukcję ryzyka.^[14]

politerapia innymi niż statyny lekami hipolipemizującymi – może być skuteczną alternatywą dla pacjentów z nietolerancją statyn. W otwartym badaniu pilotażowym z randomizacją oceniano skuteczność skojarzonego leczenia kolesewelamem i ezetymibem u 12 pacjentów nietolerujących statyn lub odmawiających ich stosowania. W pierwszej fazie pacjenci otrzymywali jeden z leków (kolesewelam 2 × 1,873 g/dobę lub ezetymib 10 mg/dobę) przez 6 tygodni, następnie przez kolejne 6 tygodni stosowano terapię skojarzoną, po czym powrócono do monoterapii początkowym lekiem. W porównaniu z monoterapią, leczenie skojarzone spowodowało dodatkowe obniżenie stężenia cholesterolu LDL o około 20% oraz cholesterolu nie-HDL o około 16%. U 10 z 12 pacjentów udało się osiągnąć cele terapeutyczne.^[15] W randomizowanym badaniu klinicznym oceniano skuteczność skojarzenia fenofibratu i ezetymibu u pacjentów z mieszaną hiperlipidemią. Terapia skojarzona istotnie zmniejszyła stężenie LDL o 20%, nie-HDL o 30%, apolipoproteiny B o 26% oraz hsCRP o 27%, przy jednoczesnej poprawie jakości cząsteczek LDL. Wyniki wskazują na skuteczność takiej terapii u pacjentów nietolerujących statyn.^[16] Na polskim rynku aptecznym brak preparatów łączących co najmniej dwa leki hipolipemizujące inne niż statyny.

Biorąc pod uwagę bardzo dobry profil bezpieczeństwa koenzymu Q10, można rozważyć polecenie suplementu pacjentowi obawiającemu się miopatii, jednak z zastrzeżeniem, że korzyści z takiego postępowania są niepewne.

Czy pacjent możne nagle odstawić statyny? – Wyjaśniamy!

Pacjenci przyjmujący statyny często zastanawiają się nad ryzykiem ich nagłego odstawienia. Artykuł analizuje, czy przerwanie terapii jest bezpieczne, szczególnie w kontekście stabilnej choroby wieńcowej.

Piśmiennictwo

1. Bytyçi, I., Penson, P. E., Mikhailidis, D. P., Wong, N. D., Hernandez, A. V., Sahebkar, A., Thompson, P. D., Mazidi, M., Rysz, J., Pella, D., Reiner, Ž., Toth, P. P., & Banach, M. (2022). Prevalence of statin intolerance: a meta-analysis. European heart journal, 43(34), 3213–3223. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac015 ⬏
2. Smiley, W. H. III, Khan, B. V., & Sperling, L. S. (2009). Management of the statin-intolerant patient [Postępowanie w przypadku nietolerancji statyn] (I. Korzeniewska-Rybicka, tłum.). Medycyna po Dyplomie, (maj), 5–11. https://podyplomie.pl/publish/system/articles/pdfarticles/000/011/176/original/Strony_od_MpD_2010_05-11.pdf?1467896776 ⬏
3. Bruckert, E., Hayem, G., Dejager, S., Yau, C., & Bégaud, B. (2005). Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients–the PRIMO study. Cardiovascular drugs and therapy, 19(6), 403–414. https://doi.org/10.1007/s10557-005-5686-z ⬏
4. Heart Protection Study Collaborative Group (2002). MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet (London, England), 360(9326), 7–22. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(02)09327-3 ⬏
5. Smiley, W. H. III, Khan, B. V., & Sperling, L. S. (2009). Management of the statin-intolerant patient [Postępowanie w przypadku nietolerancji statyn] (I. Korzeniewska-Rybicka, tłum.). Medycyna po Dyplomie, (maj), 5–11. https://podyplomie.pl/publish/system/articles/pdfarticles/000/011/176/original/Strony_od_MpD_2010_05-11.pdf?1467896776 ⬏
6. Kennedy, C., Köller, Y., & Surkova, E. (2020). Effect of Coenzyme Q10 on statin-associated myalgia and adherence to statin therapy: A systematic review and meta-analysis. Atherosclerosis, 299, 1–8. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2020.03.006 ⬏
7. Wei, H., Xin, X., Zhang, J., Xie, Q., Naveed, M., Kaiyan, C., & Xiao, P. (2022). Effects of coenzyme Q10 supplementation on statin-induced myopathy: a meta-analysis of randomized controlled trials. Irish journal of medical science, 191(2), 719–725. https://doi.org/10.1007/s11845-021-02651-x ⬏
8. Hansen, K. E., Hildebrand, J. P., Ferguson, E. E., & Stein, J. H. (2005). Outcomes in 45 patients with statin-associated myopathy. Archives of internal medicine, 165(22), 2671–2676. https://doi.org/10.1001/archinte.165.22.2671 ⬏
9. Bruckert, E., Hayem, G., Dejager, S., Yau, C., & Bégaud, B. (2005). Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients: The PRIMO study. Cardiovascular Drugs and Therapy, 19(6), 403–414. https://doi.org/10.1007/s10557-005-5686-z ⬏
10. Backes, J. M., Venero, C. V., Gibson, C. A., Ruisinger, J. F., Howard, P. A., Thompson, P. D., & Moriarty, P. M. (2008). Effectiveness and tolerability of every-other-day rosuvastatin dosing in patients with prior statin intolerance. The Annals of pharmacotherapy, 42(3), 341–346. https://doi.org/10.1345/aph.1K604 ⬏
11. Athyros, V. G., Tziomalos, K., Kakafika, A. I., Koumaras, H., Karagiannis, A., & Mikhailidis, D. P. (2008). Effectiveness of ezetimibe alone or in combination with twice a week Atorvastatin (10 mg) for statin intolerant high-risk patients. The American journal of cardiology, 101(4), 483–485. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2007.09.096 ⬏
12. Jenkins, D. J., Kendall, C. W., Marchie, A., Faulkner, D. A., Wong, J. M., de Souza, R., Emam, A., Parker, T. L., Vidgen, E., Lapsley, K. G., Trautwein, E. A., Josse, R. G., Leiter, L. A., & Connelly, P. W. (2003). Effects of a dietary portfolio of cholesterol-lowering foods vs lovastatin on serum lipids and C-reactive protein. JAMA, 290(4), 502–510. https://doi.org/10.1001/jama.290.4.502 ⬏
13. Brown, G., Albers, J. J., Fisher, L. D., Schaefer, S. M., Lin, J. T., Kaplan, C., Zhao, X. Q., Bisson, B. D., Fitzpatrick, V. F., & Dodge, H. T. (1990). Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid-lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. The New England journal of medicine, 323(19), 1289–1298. https://doi.org/10.1056/NEJM199011083231901 ⬏
14. Scott, R., O’Brien, R., Fulcher, G., Pardy, C., D’Emden, M., Tse, D., Taskinen, M. R., Ehnholm, C., Keech, A., & Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) Study Investigators (2009). Effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease risk in 9,795 individuals with type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome: the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study. Diabetes care, 32(3), 493–498. https://doi.org/10.2337/dc08-154 ⬏
15. Zema M. J. (2005). Colesevelam HCl and ezetimibe combination therapy provides effective lipid-lowering in difficult-to-treat patients with hypercholesterolemia. American journal of therapeutics, 12(4), 306–310. https://doi.org/10.1097/01.mjt.0000155109.69831.a3 ⬏
16. McKenney, J. M., Farnier, M., Lo, K. W., Bays, H. E., Perevozkaya, I., Carlson, G., Davies, M. J., Mitchel, Y. B., & Gumbiner, B. (2006). Safety and efficacy of long-term co-administration of fenofibrate and ezetimibe in patients with mixed hyperlipidemia. Journal of the American College of Cardiology, 47(8), 1584–1587. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2005.11.072 ⬏