Diuretyki pętlowe – Działanie, bezpieczeństwo, preparaty

Diuretyki pętlowe (ang. loop diuretics) wywierają najsilniejszy efekt diuretyczny spośród wszystkich leków należących do grupy moczopędnych. Ich nazwa pochodzi od miejsca działania w obrębie nefronu. Wzrost diurezy jest proporcjonalny do logarytmu dawki. Ich działanie jest krótsze, ale bardziej intensywne w porównaniu do diuretyków tiazydowych i tiazydopodobnych.

Jak działają diuretyki pętlowe?

Diuretyki pętlowe wywierają bardzo silne działanie moczopędne. Posiadają również aktywność hipotensyjną, która jest efektem zmniejszenia objętości płynu pozakomórkowego oraz osocza krwi. Działanie moczopędne pojawia się już po 30–60 min po podaniu doustnym, a już po 5–10 min po podaniu dożylnym. Utrzymuje się, w zależności od drogi podania, od 2 godz. (i.v.) do 8 godz. (p.o.)^[1].

Mechanizm działania diuretyków pętlowych

Miejscem działania diuretyków pętlowych jest ramię wstępujące w pętli Henlego przedstawione na rycina poniżej. Działają jako inhibitory kotransportera Na⁺/K⁺/2Cl^–. Dochodzi do zahamowania wchłaniania zwrotnego jonów sodowych i chlorkowych. Tym samym, w dalszych odcinkach nefronu dochodzi także do zwiększenia wydzielania do światła kanalika jonów potasu. Wyższe stężenie tych jonów w świetle kanalika prowadzi do napływu wody na zasadzie osmozy i znacznej utraty wody i sodu z moczem^[2]. Mechanizm działania diuretyków pętlowych przedstawiono na rycinie poniżej.

Działanie w różnych wskazaniach

Diuretyki pętlowe, mimo aktywności hipotensyjnej, nie są lekami I rzutu w terapii nadciśnienia tętniczego. Podawane są rzadko w monoterapii, częściej w skojarzeniu z lekami o większej skuteczności w tym wskazaniu, np. inhibitorami ACE, antagonistami kanału wapniowego, sartanami, diuretykami tiazydowymi i tiazydopodobnymi^[3].

Diuretyki pętlowe, ze względu na ich silny efekt moczopędny, są skuteczne w terapii obrzęków u chorych z niewydolnością serca (NS). Przewodnienie u tych pacjentów często doprowadza do nagłych zaostrzeń choroby. Wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego z 2008 roku, a także wytyczne amerykańskie z 2013 roku, zalecają stosowanie diuretyków u pacjentów z NS, u których występują podmiotowe i (lub) przedmiotowe objawy zastoju^[4][5]. Wyniki metaanalizy z 2002 roku dowodzą, że diuretyki istotnie zmniejszają ryzyko zgonu oraz częstość hospitalizacji u pacjentów z niewydolnością serca, a także poprawiają ich wydolność fizyczną^[6].

Torasemid jest diuretykiem pętlowym 4 razy silniejszym od furosemidu. Skuteczność furosemidu (w dawce 40 mg) i torasemidu (w dawce 10 mg) porównano w badaniu Torasemid in Congestive Heart Failure Study (TORIC). W grupie przyjmującej torasemid stwierdzono mniejszą śmiertelność, częściej obserwowano poprawę kliniczną oraz rzadziej występowała hipokaliemia^[7]. Doniesienia, jakoby stosowanie torasemidu w porównaniu z furosemidem mogło prowadzić do zmniejszonego włóknienia mięśnia sercowego oraz do poprawy jakości życia, nie zostały jak dotąd potwierdzone spójnymi wynikami badań i wymagają dalszych prac.

Diuretyki pętlowe dostępne w obrocie

Wszystkie diuretyki pętlowe są w Polsce dostępne na receptę.

Leki na receptę (Rp)

Diuretyki pętlowe dostępne w Polsce to:

• furosemid (Furosemidum Polpharma, Furosemidum Polfarmex),
• torasemid (Diuver, Diured, Trifas, Toramide).

Wybór postaci i praktyczne wskazówki

Diuretyki pętlowe dostępne są w postaci tabletek o niezmodyfikowanym uwalnianiu. Furosemid dostępny jest także w postaci roztworu do wstrzykiwań. Taka postać leku pozwala na uzyskanie szybkiego efektu terapeutycznego, mi.in. w stanach zagrożenia życia.

Diuretyki pętlowe w postaci tabletek należy przyjmować rano albo w południe, aby efekt moczopędny nie zaburzał snu.

Wskazania diuretyków pętlowych

Najważniejszym wskazaniem diuretyków pętlowych jest leczenie obrzęków w przebiegu^[1][8]:

• niewydolności serca,
• obrzęku płuc,
• marskości wątroby,
• niewydolności nerek.

Różnice we wskazaniach pomiędzy poszczególnymi lekami

Leki z furosemidem są wskazane w terapii nadciśnienia tętniczego, ale głównie w skojarzeniu z innymi lekami hipotensyjnymi. Furosemid w postaci roztworu do wstrzykiwań jest podawany w przełomie nadciśnieniowym z towarzyszącym obrzękiem płuc lub niewydolnością nerek. Dodatkowym wskazaniem furosemidu w tabletkach jest terapia hiperkalcemii. Podawany jest wtedy z izotonicznym roztworem chlorku sodu. Dochodzi do zwiększenia diurezy i eliminacji jonów wapniowych przez nerki^[1].

Torasemid dostępny jest w Polsce w szerokim zakresie dawek (od 2,5 mg do 200 mg). W zależności od dawki, lek może posiadać różne wskazania.

Lek Trifas zawierający torasemid w dawce 2,5 mg ma we wskazaniach leczenie nadciśnienia tętniczego pierwotnego. Natomiast w dawce 200 mg jest zarezerwowany dla pacjentów z ciężką niewydolnością nerek w przebiegu niewydolności serca^[9].

Torasemid jest lekiem 4-krotnie silniejszym od furosemidu. Równoważne dawki tych leków wynoszą odpowiednio: 40 mg furosemidu (i.v.) = 80 mg furosemidu (p.o.) = 15–20 mg torasemidu (i.v. lub p.o.).

Furosemid ma jednak zdecydowanie szybszy początek działania niż torasemid. Po podaniu doustnym działa już po 30 min, podczas gdy torasemid dopiero godzinę po podaniu p.o. Z tego względu furosemid jest częściej stosowany w stanach nagłych, wymagających szybkiego efektu moczopędnego.

Zastosowanie off-label leków z diuretykami pętlowymi

Furosemid jest przepisywany off–label u dzieci poniżej 1. rż. w leczeniu nadciśnienia tętniczego pierwotnego. Według ChPL Furosemidum Polfarmex dawka u dzieci i młodzieży powinna wynosić 1–2 mg na kg mc. W praktyce aptecznej sporządza się proszki dzielone z użyciem gotowego produktu leczniczego. Dawka furosemidu w proszkach dzielonych to najczęściej 5,0 mg/proszek^[10].

Diuretyki pętlowe a ciąża

Dla diuretyków pętlowych przeprowadzono tylko badania na zwierzętach, które nie wykazały niebezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Nie przeprowadzono jednak badań z grupą kontrolną u kobiet. Mimo to, zgodnie z informacją zawartą w ChPL Furosemidum Polpharma, furosemid przenika przez łożysko i może być stosowany w czasie ciąży wyłącznie w krótkotrwałym leczeniu, jeśli korzyści wynikające z leczenia matki przewyższają ryzyko dla płodu^[1].

Diuretyki pętlowe a karmienie piersią

Na podstawie informacji zawartych w ChPL z furosemidem i torasemidem w postaci tabletek, leki te są przeciwwskazane w okresie laktacji^[1]. Mimo to, według klasyfikacji Briggsa są one kompatybilne z karmieniem piersią^[11]. Jednak w świetle dostępnych danych, zaleca się zamianę diuretyku pętlowego na inny lek moczopędny o bardziej udowodnionym bezpieczeństwie, np. hydrochlorotiazyd^[12].

Istotne interakcje diuretyków pętlowych

Jedna z najbardziej istotnych interakcji diuretyków pętlowych dotyczy ich jednoczesnego podawania z kwasem acetylosalicylowym lub innymi salicylanami. ASA może zmniejszać efekt moczopędny furosemidu, a także zwiększać ryzyko ostrej niewydolności nerek i toksyczności salicylanów. Mechanizm tej interakcji może być związany z zahamowaniem wydzielania nerkowych prostaglandyn (w tym prostaglandyny E2 i prostacykliny). Hamują one reabsorpcję sodu i poprawiają przepływ nerkowcy i filtrację kłębuszkową. Jeśli synteza prostaglandyn zostaje zahamowana na skutek działania salicylanów, parametry diurezy (przepływ nerkowy, GFR) maleją^[13].

Efekt hipotensyjny i moczopędny diuretyków petowych może ulec obniżeniu także wskutek ich interakcji z pozostałymi lekami z grupy NLPZ, w tym także koksybami. Jednoczesne stosowanie leków z grupy NLPZ i diuretyków pętlowych może zaostrzać zastoinową niewydolność serca i zwiększać ryzyko hospitalizacji. Interakcja ta została najlepiej udokumentowana w przypadku indometacyny. Jednak w przypadku flurbiprofenu i piroksykamu zaobserwowano równoważny efekt. NLPZ powodują retencję płynów i soli. Ponadto NLPZ obniżają aktywność reninową osocza, co prowadzi do zmniejszenia wydzielania aldosteronu. W efekcie może dojść do zahamowania wydalania potasu w części dystalnej nefronu. Ma to istotne znaczenie w przypadku pacjentów jednocześnie stosujących leki „oszczędzające” potas, np. inhibitory konwertazy angiotensynowej. Wzrasta u nich bowiem ryzyko hiperkaliemii^[13].

Jednoczesne stosowanie diuretyków pętlowych wraz z preparatami zawierającymi pikosiarczan sodu (składnik leków przeczyszczających) może prowadzić do zaostrzenia hiponatremii, a nawet wystąpienia drgawek^[13].

Działania niepożądane diuretyków pętlowych

Terapia z wykorzystaniem diuretyków pętlowych może wywoływać u pacjentów zaburzenia elektrolitowe, spośród których należy zwrócić uwagę przede wszystkim na możliwą hiponatremię i hipokaliemię. Niski poziom potasu oraz sodu może doprowadzić nawet do zagrożenia zdrowia i życia pacjenta.

Stosowanie diuretyków pętlowych może powodować także wzrost stężenia kwasu moczowego we krwi, podobnie jak w przypadku diuretyków tiazydowych i tiazydopodobnych. Diuretyki pętlowe, podobnie jak tiazydowe i tiazydopodobne, podwyższają poziom glukozy, cholesterolu całkowitego i triglicerydów. Te zaburzenia metaboliczne mają jednak charakter przemijający^[1].

Wyjątkowo niebezpiecznym działaniem diuretyków pętlowych jest ototoksyczność. Uszkodzenie słuchu może objawiać się szumami usznymi, dzwonieniem w uszach lub niedosłuchem. Ryzyko pojawienia się tych objawów wzrasta szczególnie u pacjentów przyjmujących te leki drogą dożylną lub domięśniową, w dużych dawkach, z ciężką niewydolnością nerek. Ototoksyczność może wystąpić w przypadku równoczesnego stosowania innych leków uszkadzających słuch, np. antybiotyków aminoglikozydowych (gentamycyny, tobramycyny, amikacyny). Ryzyko ototoksyczności zależy także od szybkości wlewu diuretyków pętlowych^[2].

Najważniejsze środki ostrożności i przeciwwskazania diuretyków pętlowych

Pacjenci przyjmujący diuretyki pętlowe powinni pamiętać o regularnym wykonywaniu badań poziomu elektrolitów. Poza tym, powinni znać objawy alarmowe mogące świadczyć o odwodnieniu, tj. suchość w jamie ustnej, nadmierne pragnienie, zawroty głowy, splątanie, tachykardia, niedociśnienie, nudności, wymioty.

Diuretyki pętlowe

Diuretyki pętlowe zaczynają działać w ciągu godziny, a diureza jest zwykle zakończona w ciągu sześciu godzin. Aby nie zakłócać snu mogą być podawane dwa razy na dobę, rano i popołudniu. Siła działania torasemidu jest 4x większa od furosemidu.

Piśmiennictwo

1. Polpharma. (2013). ChPL Furosemidum Polpharma.⬏⬏⬏⬏⬏⬏
2. AFHS Clinical Drug Information. (2019). Torasemide. Aktualizacja: 25.03.2019.⬏⬏
3. Agarval, R. (2020). Thiazides versus loop diuretics in the treatment of hypertension. UpToDate. Aktualizacja: 16.04 2020.⬏
4. Dickstein, K., Cohen-Solal, A., Filippatos, G., McMurray, J. J., Ponikowski, P., Poole-Wilson, P. A., Strömberg, A., van Veldhuisen, D. J., Atar, D., Hoes, A. W., Keren, A., Mebazaa, A., Nieminen, M., Priori, S. G., Swedberg, K. i ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) (2008). ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). European journal of heart failure, 10(10), 933–989. https://doi.org/10.1016/j.ejheart.2008.08.005⬏
5. Yancy, C. W., Jessup, M., Bozkurt, B., Butler, J., Casey, D. E., Jr, Drazner, M. H., Fonarow, G. C., Geraci, S. A., Horwich, T., Januzzi, J. L., Johnson, M. R., Kasper, E. K., Levy, W. C., Masoudi, F. A., McBride, P. E., McMurray, J. J., Mitchell, J. E., Peterson, P. N., Riegel, B., … American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (2013). 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation, 128(16), e240–e327. https://doi.org/10.1161/CIR.0b013e31829e8776.⬏
6. Faris, R., Flather, M., Purcell, H., Henein, M., Poole-Wilson, P. i Coats, A. (2002). Current evidence supporting the role of diuretics in heart failure: a meta analysis of randomised controlled trials. International journal of cardiology, 82(2), 149–158. https://doi.org/10.1016/s0167-5273(01)00600-3⬏
7. Cosin, J., Diez, J. i TORIC investigators (2002). Torasemide in chronic heart failure: results of the TORIC study. European journal of heart failure, 4(4), 507–513. https://doi.org/10.1016/s1388-9842(02)00122-8⬏
8. Teva. (2014). ChPL Diuver.⬏
9. Menarini. (2014). ChPL Trifas.⬏
10. Redliński, A. (2013). Przypadki off label use i orphan drugs w recepturze aptecznej. Część 2. Stałe postaci leku. Farm Pol, 69(1): 3–18⬏
11. Briggs, G. G., Freeman, R. K., Towers, C. V., Forinash, A. B. (2017). Drugs in pregnancy and lactation: a reference guide to fetal and neonatal risk. Eleventh edition. Lippincott Williams & Wilkins.⬏
12. Tuszyński, P. K. (red.). (2021). Leki i karmienie piersią. Wydanie drugie. Wydawnictwo Farmaceutyczne.⬏
13. Preston, C. L. (red.). (2019). Stockley’s Drug Interactions. Twelfth edition. Pharmaceutical Press.⬏⬏⬏