Antagonisty kanałów wapniowych (AKW, a z ang. calcium channel blockers – CCB) to leki, które blokują napływ wapnia do komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych i mięśnia sercowego. To jedna z czterech podstawowych grup leków w terapii nadciśnienia tętniczego. Blokery kanałów wapniowych są także rekomendowane w terapii choroby wieńcowej. Ze względu na lokalizację kanałów wapniowych, do których leki te wykazują powinowactwo, oraz budowę chemiczną, antagonisty kanałów wapniowych dzielimy na: dihydropirydynowe, działające na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, oraz niedihydropirydynowe, działające na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych i mięsień sercowy.
Jak działają antagonisty kanałów wapniowych?
Działanie antagonistów kanałów wapniowych (AKW) prowadzi do rozszerzenia obwodowych naczyń krwionośnych (tętnic). Przez bezpośredni wpływ na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych dochodzi do zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego i obniżenia ciśnienia krwi. Niedihydropirydynowe antagonisty kanałów wapniowych działają również na komórki mięśnia sercowego. W efekcie dochodzi do zmniejszenia obciążenia następczego serca (afterload) i poprawy zaopatrzenia mięśnia sercowego w tlen (ASHP, 2018).
Niektóre leki z grupy niedihydropirydynowych AKW (werapamil) wpływają dodatkowo na układ przewodzący serca i generowanie sygnałów elektrycznych przez węzeł zatokowy AV. W efekcie dochodzi do zwolnienia przewodzenia przedsionkowo-komorowego i zwolnienia częstości pracy serca[1].
Mechanizm działania antagonisty kanałów wapniowych
Antagonisty kanałów wapniowych hamują przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego oraz komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych bez wpływu na poziom wapnia we krwi[2].
Działanie w różnych wskazaniach
Dihydropirydynowe AKW są stosowane w terapii nadciśnienia tętniczego jako jedna z podstawowych grup leków w tym wskazaniu. Efekt hipotensyjny pojawia się na skutek rozszerzenia naczyń krwionośnych i zmniejszenia oporu obwodowego.
Kolejnym ważnym wskazaniem dla leków zawierających blokery kanałów wapniowych jest leczenie przewlekłej dławicy piersiowej, postaci stabilnej i niestabilnej. W tym schorzeniu zastosowanie znajdują głównie leki z grupy niedihydropirydynowych, ze względu na ich powinowactwo do kanałów wapniowych w mięśniu sercowym. Dochodzi do zmniejszenia częstotliwości i siły skurczu serca. Blokada kanałów wapniowych w mięśniach gładkich naczyń wieńcowych prowadzi do ich rozszerzenia i poprawy przepływu krwi przez mięsień sercowy.
Działanie blokerów kanałów wapniowych, prowadzące do zmniejszenia oporu i obciążenia następczego, przekłada się na odciążenie pracy serca. Umożliwia to ich zastosowanie w leczeniu dławicy naczynioskurczowej (Prinzmetala). W tym wskazaniu rekomendowane są zarówno leki z grupy dihydropirydynowych (amlodypina, felodypina), jak i niedihydropirydynowe (werapamil i dilitazem).
Do leczenia zaburzeń rytmu serca wykorzystywane są preparaty zawierające werapamil. Jego działanie przeciwarytmiczne może wynikać z oddziaływania na wolny kanał w komórkach układu przewodzącego serca. Blokada napływu wapnia zwalnia przewodzenie przedsionkowo-komorowe, co może przywrócić prawidłowy rytm zatokowy[3].
W leczeniu szczeliny odbytu, AKW rozluźniają mięśniówkę i ułatwiają gojenie się ran.
Antagonisty kanałów wapniowych dostępne w obrocie
Wszystkie antagonisty kanału wapniowego są w Polsce dostępne na receptę.
Leki na receptę (Rp)
Do antagonistów kanałów wapniowych zaliczamy pochodne dihydropirydyny oraz pochodne niedihydropirydynowe, przedstawione w tabeli poniżej.
| Pochodna | Substancja |
|---|---|
| Pochodne dihydropirydynowe | amlodypina (Amlopin, Agen, Norvasc)felodypina (Plendil)lacydypina (Lacipil, Lapixen)lerkanidypina (Primacor, Lercan, Karnidin)nitrendypina (Nitrendypina Egis)nimodypina (Nimotop S) |
| Pochodne niedihydropirydynowe | werapamil (Isoptin, Staveran)diltiazem (Oxycardil, Dilzem) |
Amlodypina wchodzi w skład preparatów dwuskładnikowych, gdzie łączona jest z:
- antagonistą receptora angiotensyny II, np. losartanem (w: Alortia), kandesartanem (w: Caramlo),
- inhibitorem konwertazy angiotensyny, np. peryndoprylem tert–butyloaminy (w: Amlessa), peryndoprylem argininy (w: Co–Prestarium), lizynoprylem (w: Dironorm), ramiprylem (w: Sumilar),
- beta-blokerem, np. bisoprololem (w: Sobycombi).
Amlodypina wchodzi też w skład preparatów trójskładnikowych, gdzie łączona jest z:
- inhibitorem konwertazy angiotensyny i lekiem tiazydopodobnym, np. peryndoprylem argininy i indapamidem (w: Triplixam),
- inhibitorem konwertazy angiotensyny i statyną, np. peryndoprylem tert–butyloaminy i rosuwastatyną (w: Rosamera).
Wybór postaci i praktyczne wskazówki
Leki należące do grupy dihydropirydynowych AKW dostępne są w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. Niektóre preparaty, które mają linię podziału, można podzielić na równe dawki (Amlopin, Primacor). Felodypina jest dostępna w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (Plendil).
Lek Isoptin zawierający werapamil w dawkach 40 mg i 80 mg jest dostępny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, natomiast w wyższych dawkach, 120 mg i 240 mg, w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.
Analogicznie lek Oxycardil w dawce 60 mg to tabletki o natychmiastowym uwalnianiu. Dawki 120 mg i 180 mg to preparaty o przedłużonym uwalnianiu.
Wydając leki o przedłużonym uwalnianiu, zawierające blokery kanałów wapniowych, zwróć uwagę pacjentowi, aby tabletki połykał w całości, nie można ich dzielić, kruszyć ani żuć.
W przybliżeniu (z uwagi na siłę działania): amlodypina 5 mg ≈ lacydypina 2–4 mg ≈ lerkanidypina 10 mg.
Wskazania antagonistów kanałów wapniowych
Najważniejszym wskazaniem leków zawierających dihydropirydynowe blokery kanałów wapniowych jest leczenie nadciśnienia tętniczego, najczęściej w stopniu od łagodnego do umiarkowanego[4].
Leki zawierające niedihydropirydynowe antagonisty kanałów wapniowych są wskazane w leczeniu[5]:
- choroby niedokrwiennej serca pod postacią dusznicy bolesnej: stabilnej, niestabilnej oraz naczynioskurczowej (Prinzmetala),
- nadciśnienia tętniczego.
Lek Isoptin jest wskazany w terapii choroby wieńcowej po zawale mięśnia serowego, bez niewydolności serca, kiedy stosowanie beta-blokerów jest przeciwwskazane[3].
Różnice we wskazaniach pomiędzy poszczególnymi lekami
Spośród leków zawierających dihydropirydynowe AKW tylko preparaty z amlodypiną i felodypiną (Amlopin, Plendil) posiadają we wskazaniach terapię przewlekłej stabilnej postaci dławicy piersiowej oraz dławicy Prinzmetala[6].
Tylko leki zawierające werapamil (Staveran, Isoptin) są wskazane w terapii zaburzeń rytmu serca, w tym m.in. napadowego częstoskurczu nadkomorowego, migotania/trzepotania przedsionków[3].
Zastosowanie off-label leków z antagonistami kanałów wapniowych
Leki zawierające amlodypinę mogą być stosowane off–label w terapii nadciśnienia u dzieci między 1.–5. rż. Dawka początkowa powinna wynosić 0,1 mg na kg mc., a maksymalna dawka dobowa to 0,6 mg na kg mc. dziecka[2].
Diltiazem może być przepisywany off–label do krótkoterminowej, wspomagającej terapii tachykardii w przebiegu nadczynności tarczycy lub objawów tyreotoksykozy w sytuacji, gdy beta-blokery są nietolerowane lub przeciwwskazane[7].
Najważniejsze zastosowania off–label leków z werapamilem to[7]:
- terapia wspomagająca w kardiomiopatii przerostowej,
- terapia wczesnej fazy zawału mięśnia sercowego lub jako wtórna profilaktyka, gdy beta-blokery są nietolerowane, przeciwwskazane lub nieskuteczne,
- terapia wspomagająca epizodów manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej,
- terapia tachykardii przedsionkowej w przypadku nietolerancji lub braku skuteczności beta-blokerów.
Diltiazem i nitrendypina mają zastosowanie w leczeniu szczeliny odbytu. W tym wskazaniu stosowane są leki recepturowe. AKW dają mniej działań niepożądanych w tym wskazaniu niż nitrogliceryna (ryzyko spadku ciśnienia i bólów głowy po aplikacji jest znacznie mniejsze).
Antagonisty kanałów wapniowych a ciąża
Spośród antagonistów kanałów wapniowych w terapii nadciśnienia u kobiet w ciąży można rozważyć leczenie werapamilem. Według bazy Briggsa jest on kompatybilny u kobiet ciężarnych[8]. Werapamil posiada także rekomendację Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego, Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego i Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników. Leczenie werapamilem należy rozważyć w sytuacji, gdy terapia nifedypiną o przedłużonym uwalnianiu (dostępną jedynie drogą importu docelowego w preparatach: Adalat GITS, Adalat Retard) okazała się nieskuteczna[9].
Antagonisty kanałów wapniowych a karmienie piersią
Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych, według klasyfikacji Briggsa, werapamil i diltiazem uznaje się za najbezpieczniejsze antagonisty kanałów wapniowych w okresie laktacji[8].
Istotne interakcje antagonistów kanałów wapniowych
Jednoczesne zażywanie antagonistów kanałów wapniowych oraz leków z grupy NLPZ może osłabiać hipotensyjne działanie tych pierwszych. Dochodzi do niego w wyniku obniżenia śródbłonkowej syntezy prostaglandyn, retencji sodu i zwężenia naczyń krwionośnych. Z drugiej strony małe dawki kwasu acetylosalicylowego nie mają wpływu na hipotensyjny efekt blokerów kanałów wapniowych[10].
Antagonisty kanałów wapniowych są metabolizowane za pośrednictwem cytochromu CYP3A4. Jednoczesne podawanie inhibitorów tego enzymu, do których należą m.in. azolowe leki przeciwgrzybicze, może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych blokerów kanałów wapniowych. Ten rodzaj interakcji zaobserwowano w trakcie stosowania itrakonazolu, ketokonazolu, worykonazolu oraz wysokich dawek flukonazolu (powyżej 200 mg na dobę). Nasilenie objawów takich jak hipotensja, bóle głowy, zlewne poty, obrzęki, może pojawić się także podczas jednoczesnej aplikacji dużych dawek żelu z mikonazolem. Mikonazol zostaje zaabsorbowany wtedy do krążenia ogólnego[10].
Istotna interakcja antagonistów kanałów wapniowych dotyczy ich łącznego podawania z antybiotykami z grupy makrolidów, np. erytromycyną, klarytromycyną. Antybiotyki te są silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4. W wyniku tej interakcji dochodzi do wzrostu stężenia blokerów kanałów wapniowych i nasilenia działań niepożądanych. Ponadto werapamil, erytromycyna i klarytromycyna to także inhibitory glikoproteiny P. W trakcie jednoczesnego podawania werapamilu i któregoś z makrolidów może dojść do zmniejszonej eliminacji werapamilu z ustroju lub zwiększonego wchłaniania makrolidu. Ponadto erytromycyna może wydłużać odcinek QT, a efekt ten mogą nasilać diltiazem lub werapamil. Jeśli w trakcie terapii blokerami kanału wapniowego, niezbędne jest podawanie któregoś z antybiotyków, należy zwrócić uwagę na możliwe nasilenie działań niepożądanych i niekiedy obniżyć dawkę leku hipotensyjnego[10].
Nasilenie efektu hipotensyjnego blokerów kanałów wapniowych może pojawić się także w wyniku łącznego podawania tych leków z nitratami. Dochodzi do niego na skutek nasilenia działania naczyniorozszerzającego. W takim przypadku należy stopniowo zwiększać dawkę azotanu, by uniknąć hipotensji mogącej prowadzić do omdlenia[10].
Składniki soku grejpfrutowego to również inhibitory cytochromu CYP3A4. Możliwa interakcja z antagonistami kanałów wapniowych dotyczy m.in. felodypiny i lerkanidypiny. Pacjentom stosującym te leki należy nie tylko odradzać spożywanie soku z grejpfruta, ale także produktów przetworzonych, np. dżemu czy konfitury[10].
Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) może zmniejszać biodostępność werapamilu, gdyż ten surowiec leczniczy jest induktorem CYP3A4 i może przyspieszyć metabolizm blokera kanału wapniowego. Pacjenci równocześnie stosujący ziele dziurawca i werapamil powinni częściej monitorować ciśnienie krwi i tętno. W przypadku wystąpienia interakcji należy zaprzestać stosowania ziela dziurawca lub (rzadziej) zamienić bloker kanału wapniowego na lek z grupy sartanów lub inhibitorów konwertazy angiotensynowej[10].
Działania niepożądane antagonistów kanałów wapniowych
Działania niepożądane antagonistów kanałów wapniowych są wynikiem rozszerzenia naczyń krwionośnych. Występują z różną częstotliwością w zależności od substancji czynnej. Najczęściej pojawiają się w przypadku pochodnych dihydropirydynowych: amlodypiny i felodypiny. Znacznie rzadziej są obserwowane w trakcie leczenia lerkanidypiną czy lacydypiną oraz w przypadku pochodnych niedihydropirydynowych[11]. Najczęściej obserwowane działania niepożądane AKW to:
- obrzęki obwodowe, w tym obrzęk kostek,
- bóle i zawroty głowy,
- osłabienie, ogólne zmęczenie, nadmierna senność,
- nudności,
- zlewne poty,
- odruchowa tachykardia,
- zaparcie.
Obrzęki obwodowe, zlewne poty, senność i palpitacje serca są częściej obserwowane u kobiet[2].
– Obrzęk kostek
Najbardziej dokuczliwym objawem niepożądanym w trakcie terapii dihydropirydynowymi AKW (w tym najczęściej w trakcie podawania amlodypiny) jest obrzęk kostek. Powstaje na skutek przesiąkania wody do tkanek w wyniku zwiększonego ciśnienia kapilarnego. Prowadzi to często do odstawienia leku. W celu zniwelowania obrzęku kostek można podjąć następujące działania[11]:
- zamienić dotychczasowy lek na lerkanidypinę lub lacydypinę,
- włączyć do terapii inhibitor konwertazy angiotensyny lub sartan.
Poinformuj pacjenta, że obrzęki kostek nie reagują na leczenie diuretykami lub innymi lekami o działaniu moczopędnym dostępnymi bez recepty (np. Urosept), gdyż objaw ten nie jest związany z zatrzymaniem wody w organizmie.
Najważniejsze środki ostrożności i przeciwwskazania antagonistó kanałów wapniowych
Niedihydropirydynowe antagonisty kanałów wapniowych przeciwwskazane są u pacjentów z niewydolnością serca ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej[3]. Natomiast amlodypiny (z grupy dihydropirydynowych) nie powinni zażywać pacjenci z niestabilną hemodynamicznie niewydolnością serca po ostrym zawale mięśnia sercowego oraz pacjenci z ciężkim niedociśnieniem tętniczym[6].
Piśmiennictwo
- ASHP. (2018a). AFHS Clinical Drug Information. Diltiazem. Aktualizacja: 05.11.2018.⬏
- ASHP. (2019). AFHS Clinical Drug Information Amlodipine. Aktualizacja: 21.10.2019.⬏⬏⬏
- Mylan. (2013). ChPL Isoptin SR.⬏⬏⬏⬏
- Menarini AG. (2015). ChPL Primacor.⬏
- Vedim Sp. z o.o. (2013). ChPL Oxycardil.⬏
- Sandoz. (2011). ChPL Amlopin.⬏⬏
- ASHP. (2018b). AFHS Clinical Drug Information Verapamil. Aktualizacja: 29.10.2018.⬏⬏
- Briggs, G. G., Freeman, R. K., Towers, C. V., Forinash, A. B. (2017). Drugs in pregnancy and lactation: a reference guide to fetal and neonatal risk. Eleventh edition. Lippincott Williams & Wilkins.⬏⬏
- Tuszyński, P.K. (red.). (2020). Leki i ciąża. Wydanie drugie. Wydawnictwo Farmaceutyczne.⬏
- Preston, C.L. (red.). (2019). Stockley’s Drug Interactions. Twelfth Edition. Pharmaceutical Press.⬏⬏⬏⬏⬏⬏
- Tuszyński, P.K. (red.). (2021). Układ sercowo-naczyniowy. Wydanie drugie. Wydawnictwo Farmaceutyczne.⬏⬏