Fluorochinolony – Działanie, bezpieczeństwo, preparaty

Fluorochinolony (ang. fluoroquinolones, FQNL) to grupa leków przeciwbakteryjnych, która powstała przez modyfikację struktury kwasu nalidyksowego (pierwszego leku z grupy chinolonów), polegającą na wprowadzeniu fluoru w pozycję 6. W wyniku tej modyfikacji fluorochinolony uzyskały większą aktywność przeciw bakteriom Gram-ujemnym, mniejszy stopień wiązania z białkami osocza oraz dłuższy okres półtrwania.

Jak działają fluorochinolony?

Fluorochinolony to leki przeciwbakteryjne o dobrej biodostępności i szerokim spektrum działania. Należą do leków bakteriobójczych. Hamują syntezę DNA bakterii. Zsyntetyzowano już ponad 10 tys. substancji, z czego 2% przetestowano w badaniach klinicznych^[1]. Nowe fluorochinolony opracowywano w kierunku poszerzenia spektrum działania. Można wyróżnić 4 generacje tych antybiotyków, a ich charakterystykę przedstawiono w Tabeli 15.

Mechanizm działania fluorochinolony

Fluorochinolony działają bakteriobójczo przez hamowanie dwóch bakteryjnych topoizomeraz typu II (gyrazy DNA oraz topoizomerazy IV). Wiążą się swoiście z kompleksem DNA-gyraza lub z topoizomerazą IV, co hamuje aktywność tych enzymów, niezbędnych w procesach replikacji, transkrypcji, naprawy i rekombinacji DNA. Prowadzi to do destabilizacji DNA, a w końcu do śmierci komórki bakteryjnej^[3]. Wydaje się, że działanie na gyrazę DNA jest głównym mechanizmem w przypadku bakterii Gram-ujemnych. Dla Gram-dodatnich punktem uchwytu jest topoizomeraza IV, jednak jest to zależne od leku^[4].

Aktywność bakteriobójcza fluorochinolonów jest zależna od stężenia. Kluczowa jest zależność między maksymalnym stężeniem w osoczu (C_max) i minimalnym stężeniem hamującym wzrost danego drobnoustroju (MIC) oraz od zależności między polem pod krzywą (AUC) i MIC^[5]. Występuje też umiarkowany efekt poantybiotykowy – działanie bakteriobójcze utrzymuje się jeszcze po spadku stężenia leku w surowicy poniżej MIC^[6].

Oporność na fluorochinolony może powstawać w trzech mechanizmach. Pierwszy z nich to wielostopniowe mutacje w genach kodujących miejsca działania: gyrazę DNA i topoizomerazę IV. Pojedyncze mutacje nie muszą prowadzić do oporności klinicznej. Obserwuje się oporność krzyżową na fluorochinolony, czyli drobnoustroje oporne na jeden lek są oporne również na inne fluorochinolony. Ze względu na mechanizm działania w zasadzie nie występuje oporność krzyżowa między fluorochinolonami a lekami przeciwbakteryjnymi z innych grup. Pozostałe mechanizmy powstawania oporności to bariery przepuszczalności (powszechne u Pseudomonas aeruginosa) oraz aktywne usuwanie leku z komórki. Skuteczność tych mechanizmów jest zmienna i zależna od właściwości fizykochemicznych substancji czynnej i jej powinowactwa do układów transportujących^[7].

Działanie w różnych wskazaniach

Fluorochinolony są używane w leczeniu rozmaitych infekcji, ale mechanizm działania wszędzie jest taki sam. Działają bójczo na wrażliwe szczepy bakterii Gram-ujemnych, Gram-dodatnich oraz na beztlenowce i bakterie nietypowe. Mogą być stosowane w monoterapii oraz w terapii skojarzonej. Terapia skojarzona jest zalecana np. cyprofloksacyną w leczeniu ciężkich zakażeń lub zakażeń o etiologii mieszanej z drobnoustrojami Gram-dodatnimi^[8].

Ta grupa antybiotyków, oprócz leczenia infekcji, jest też skuteczna w profilaktyce niektórych chorób, np. cyprofloksacyna lub lewofloksacyna w zapobieganiu płucnej postaci wąglika po kontakcie z bakteriami^[8][9]. Cyprofloksacyna, lewofloksacyna i pefloksacyna są zalecane w zapobieganiu zakażeniom u pacjentów z obniżoną odpornością ^[8][9][10].

Fluorochinolony dostępne w obrocie

Po dokonanym przez Europejską Agencję Leków przeglądzie antybiotyków z grupy chinolonów oraz fluorochinolonów w 2019 roku usunięto z rynku flumechinę (fluorochinolon) oraz chinolony – cynoksacynę, kwas nalidyksowy i kwas pipemidowy^[11].

Leki bez recepty (OTC)

Wszystkie fluorochinolony w Polsce są dostępne na receptę.

Leki na receptę (Rp)

Fluorochinolony dostępne w Polsce to:

• cyprofloksacyna w tabletkach (Ciphin, Ciprinol, Ciprofloxacin, Cipronex, Cipropol), kroplach do oczu (Proxacin) i do ucha (Cetraxal i w: Cetraxal Plus),
• norfloksacyna (Nolicin, Norsept),
• ofloksacyna (Tarivid),
• pefloksacyna (Abaktal),
• lewofloksacyna (Levalox, Levofloxacin, Levoxa, Oroflocina, Xyvelam),
• moksyfloksacyna (Floxitrat, Moloxin, Moxifloxacin, Moxinea),
• delafloksacyna (Quofenix),
• prulifloksacyna (Chinoplus, Prixina).

Wybór postaci i praktyczne wskazówki

Wybór postaci jest zależny od wskazania. Dostępne w Polsce fluorochinolony występują w takich postaciach jak:

• tabletki powlekane,
• roztwory do infuzji lub koncentratów do ich sporządzenia,
• roztwory do nebulizacji (tylko lewofloksacyna),
• maści do oczu,
• krople do oczu,
• krople do uszu.

Wszystkie leki w postaci doustnej są w tabletkach powlekanych. Większość producentów wyraźnie zaleca przyjmować tabletki w całości, bez rozgryzania. Charakterystyka leku Levalox zakazuje rozgryzania, ale dopuszcza podział tabletki wzdłuż linii podziału w celu dostosowania dawki.

Fluorochinolony można przyjmować niezależnie od posiłku. Należy jednak pamiętać, żeby zachować odstęp od posiłków mlecznych, od leków zobojętniających sok żołądkowy (zawierających magnez lub glin), innych leków zawierających glin (sukralfat, dydanozyna w preparatach zawierających glin i magnez) lub preparatów multiwitaminowych (zawierających żelazo, cynk, glin, magnez, wapń). Dla moksyfloksacyny producent zaleca odstęp 6-godzinny.

Wskazania fluorochinolonów

Charakterystyki fluorochinolonów wymieniają następujące wskazania do stosowania:

• zakażenia układu oddechowego,
• zakażenia układu moczowego,
• bakteryjne zapalenia gruczołu krokowego,
• zakażenia układu płciowego, w tym wywołane przez wrażliwe szczepy Neisseria gonorrhoeae,
• zakażenia oka, ucha, nosa i gardła,
• zakażenia układu pokarmowego i dróg żółciowych,
• zakażenia kości i stawów,
• zakażenia skóry,
• posocznica i zapalenie wsierdzia,
• zakażenia opon mózgowo-rdzeniowych,
• neutropenia z gorączką, która przypuszczalnie jest wywołana przez zakażenie bakteryjne.

Dla części wymienionych wskazań, zgodnie z wnioskami z przeglądu dokonanego przez EMA, fluorochinolony należy stosować tylko wtedy, gdy użycie innych leków przeciwbakteryjnych powszechnie zalecanych do leczenia tych zakażeń uzna się za niewłaściwe^[11].

Różnice we wskazaniach pomiędzy poszczególnymi lekami

Poszczególne substancje różnią się między sobą wskazaniami. Różnice te wynikają ze struktury i aktywności. Ogólne spektrum działania leków opisano w Tabeli 15.

Leki zawierające tę samą substancję mogą nieznacznie różnić się zakresem wskazań, np. wśród leków z lewofloksacyną ChPL preparatu Oroflocina nie wymienia wśród wskazań płucnej postaci wąglika^[12].

Zastosowanie off-label leków z fluorochinolonami

Cyprofloksacyna, oprócz profilaktyki i leczenia płucnej postaci wąglika, jest stosowana do profilaktyki po spożyciu przetrwalników wąglika^[13]. Natomiast cyprofloksacyna, lewofloksacyna i moksyfloksacyna mogą być stosowane w niepowikłanej skórnej postaci wąglika jako leki pierwszego rzutu^[14].

W zakażeniach kości i stawów można stosować cyprofloksacynę w infekcjach wrażliwymi szczepami E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis^[15] oraz E. aerogenes, M. morganii^[16], a także Salmonella^[17].

W zapaleniu wsierdzia wywołanym przez pałeczki Gram-ujemne, znane jako HACEK (Haemophilus, Aggregatibacter, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella), fluorochinolony, czyli ciprofloksacyna, lewofloksacyna, moksifloksacyna, mogą być alternatywą dla ceftriaksonu^[18].

Fluorochinolony są też skuteczne w zakażeniach przewodu pokarmowego wywoływanych przez:

• Campylobacter – lewofloksacyna, moksyfloksacyna^[19],
• Cystoisospora belli – cyprofloksacyna^[20],
• Helicobacter pylori^[21], ofloksacyna^[22],
• Salmonella – cyprofloksacyna^[20], lewofloksacyna, moksifloksacyna (Kaplan i in., 2009),
• Shigella – lewofloksacyna, moksifloksacyna^[19], ofloksacyna^[23],
• Vibrio – cyprofloksacyna^[20],
• biegunka podróżnych – cyprofloksacyna, lewofloksacyna^[24], ofloksacyna^[25].

W zapaleniu opon mózgowych spowodowanych przez bakterie Gram-ujemne można stosować moksifloksacynę^[26] lub cyprofloksacynę^[27]. Cyprofloksacyna jest też skuteczna w zapaleniach opon mózgowych oraz innych zakażeniach ośrodkowego układu nerwowego wywoływanych przez Salmonella^[28] oraz Ps. Aeruginosa, jak również zapalenia komór lub zapalenia opon mózgowych wywołanych przez Enterobacteriaceae^[26].

Cyprofloksacyna może być stosowana w złośliwym zapaleniu ucha zewnętrznego wywołanego przez Ps. aeruginosa^[29].

W leczeniu infekcji skóry i struktury skóry wywołanych przez Serratia marcescens można stosować cyprofloksacynę^[30], a wywołanych przez S. epidermidis^[31] lub przez E. coli oraz Ps. aeruginosa – ofloksacynę^[28].

W zakażeniach układu moczowego zarówno powikłanych, jak i niepowikłanych, wywołanych przez P. stuartii^[32] lub Staphylococcus aureus^[33], można stosować cyprofloksacynę. Ofloksacyna może być skuteczna w zakażeniach niepowikłanych wywołanych przez C. freundii, E. cloacae, Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Streptococcus faecalis, Viridans streptococci^[34] oraz Morganella morganii ^[35] lub Streptococcus agalactiae^[36]. Ofloksacyna może być stosowana w powikłanych infekcjach układu moczowego wywołanych przez C. freundii, Enterobacter, M. morganii, P. rettgeri^[37].

Cyprofloksacyna może mieć zastosowanie również w chorobie Leśniowskiego-Crohna^[38], co potwierdza publikacja^[39].

Fluorochinolony, przede wszystkim norfloksacyna, ale też ofloksacyna czy cyprofloksacyna, mogą być stosowane w profilaktyce nawracających zakażeń pęcherza moczowego u kobiet. Może to być profilaktyka ciągła przez 6–12 mies. z dawkowaniem raz na dobę^[40]:

• norfloksacyna 200 mg,
• ofloksacyna 100 mg,
• cyprofloksacyna 125 mg.

Te same fluorochinolony mogą być polecane do profilaktyki doraźnej po stosunku w takich samych dawkach, z dawkowaniem jedna dawka po stosunku^[40].

Ostre zapalenie ucha środkowego nie jest wymienione w charakterystykach fluorochinolonów, jednak badania wykazały, że większość patogenów odpowiedzialnych za te infekcje zachowała na nie wrażliwość. Największą aktywność wykazuje moksyfloksacyna, ale nie wykazuje ona aktywności wobec Pseudomonas aeruginosa. Można w przypadku potwierdzenia tego patogenu zastosować lewofloksacynę. Zastosowanie fluorochinolonów w ostrym zapaleniu ucha środkowego jest uzasadnione przesłankami teoretycznymi w nawrotach zakażenia po wcześniejszym stosowaniu β-laktamów. Takie zastosowanie jest ograniczone tylko do osób dorosłych i jest decyzją lekarza, gdyż nie występuje w rekomendacjach polskich ani europejskich, tylko jest w wytycznych USA^[40].

Fluorochinolony a ciąża

Nie przeprowadzano kontrolowanych badań oceniających bezpieczeństwo stosowania fluorochinolonów u ciężarnych. Wiadomo jednak, że fluorochinolony mogą uszkadzać chrząstkę stawową u zwierząt młodych i tuż przed urodzeniem, więc nie powinno się stosować tej grupy leków w ciąży, chyba że potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Jedną z sytuacji, kiedy należy rozważyć zastosowanie fluorochinolonów, jest, jak podaje publikacja^[41], profilaktyka poekspozycyjna wąglika po kontakcie z bakteriami. Działanie teratogenne fluorochinolonów, na podstawie dość rzetelnych danych, oceniono jako mało prawdopodobne^[42]. Spośród fluorochinolonów w ciąży preferowana jest cyprofloksacyna. Dla nowszych substancji jest mniej danych nt. bezpieczeństwa^[41]. Fluorochinolony przenikają przez łożysko oraz są wykrywane w płynie owodniowym. Ponieważ większość chorób wymagających leczenia fluorochinolonami można leczyć lekami bezpieczniejszymi, lepiej wybrać penicyliny, cefalosporyny lub erytromycynę^[43].

Fluorochinolony a karmienie piersią

Fluorochinolony osiągają w mleku matki stężenia znacznie wyższe niż w surowicy matki^[44]. Ze względu na możliwość wywoływania artropatii należy unikać ich stosowania u kobiet karmiących piersią. Baza e-lactancia wskazuje bardzo niskie ryzyko dla cyprofloksacyny, ofloksacyny i norfloksacyny oraz niskie ryzyko dla lewofloksacyny, moksifloksacyny, pefloksacyny i prulifloksacyny, mimo to należy rozważyć przerwanie karmienia na czas leczenia lub zmianę leku. Ryzyko stosowania fluorochinolonu w trakcie karmienia piersią nie jest duże, biorąc pod uwagę, że wapń zawarty w mleku zmniejsza wchłanianie cyprofloksacyny^[45], jednak ten efekt nie występuje dla wszystkich leków. Potwierdza to CDC^[46], ale zwraca też uwagę, że nie mamy wiedzy na temat bezpieczeństwa długotrwałego stosowania.

Istotne interakcje fluorochinolonów

W grupie fluorochinolonów można wyróżnić interakcje na etapie wchłaniania, kiedy fluorochinolony są wytrącane w postaci nierozpuszczalnych kompleksów. Inne interakcje występują na etapie metabolizmu, kiedy fluorochinolony hamują metabolizm innych leków. Jeszcze inny przykład to oddziaływanie różnych leków podawanych jednocześnie na kanały jonowe w komórkach mięśnia sercowego.

–  Wpływ na enzymy wątrobowe

Fluorochinolony mogą hamować cytochrom CYP1A2, co może zwiększać stężenia w osoczu np. teofiliny, klozapiny, olanzapiny, ropinirolu, tyzanidyny, duloksetyny, agomelatyny. Jednoczesne podawanie cyprofloksacyny i tyzanidyny jest przeciwwskazane^[8].

Najsilniejszy efekt zwiększenia stężenia teofiliny występuje dla enoksacyny (fluorochinolon niezarejestrowany w Polsce), słabszy, ale również znaczący klinicznie dla cyprofloksacyny i pefloksacyny, natomiast ofloksacyna nie powoduje zahamowania metabolizmu teofiliny^[47]. Stosując fluorochinolony w trakcie leczenia teofiliną, warto monitorować stężenie teofiliny, szczególnie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych teofiliny (ból głowy, nudności, drżenie), nawet dla leków, które nie powinny znacząco podnosić stężenia teofiliny (norfloksacyna, ofloksacyna). Ryzyko jest większe u osób starszych^[48]. W przypadku wystąpienia kumulacji teofiliny należy zmniejszyć jej dawkę na czas terapii antybiotykiem. Podwyższone stężenia w trakcie leczenia fluorochinolonami mogą wystąpić również dla innych pochodnych ksantyn, np. kofeiny czy pentoksyfiliny.

Jednoczesne stosowanie tyzanidyny razem z fluorochinolonami również może powodować znaczący wzrost ekspozycji na tyzanidynę, czego efektem będzie nasilenie jej działania hipotensyjnego i uspokajającego^[49].

–  Leki wydłużające odstęp QT

Nie można wykluczyć addycyjnego wpływu fluorochinolonów i innych leków na wydłużenie odstępu QT. Jednoczesne ich przyjmowanie może prowadzić do komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym zaburzeń typu torsade de pointes^[50].

Inne leki wydłużające odstęp QT to:

• leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid),
• leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid),
• leki przeciwpsychotyczne (np. fenotiazyny, pimozyd, sertindol, haloperydol, sultopryd),
• trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne,
• niektóre leki przeciwdrobnoustrojowe (sakwinawir, sparfloksacyna, erytromycyna, pentamidyna, leki przeciwmalaryczne, zwłaszcza halofantryna),
• niektóre leki przeciwhistaminowe (terfenadyna, astemizol, mizolastyna),
• inne (cyzapryd, winkamina i.v., beprydyl, difemanil).

–  Tworzenie kompleksu chelatowego

Fluorochinolony tworzą nierozpuszczalne kompleksy ze związkami glinu i magnezu^[51]. Zjawisko to może zmniejszać wchłanianie antybiotyku i skutkować brakiem osiągania stężenia niezbędnego do skutecznego działania przeciwbakteryjnego. Związki wapnia mają mniejszy wpływ na wchłanianie. Wpływ związków bizmutu jest znikomy. Stosując jednocześnie fluorochinolony i związki glinu lub magnezu, należy zachować 2 godz. odstępu.

Pomimo mniejszego wpływu związków wapnia uważa się, że to one wpływają na spadek stężenia cyprofloksacyny nawet o połowę przy jednoczesnym spożyciu jogurtu lub produktów mlecznych^[45]. Podobny efekt występuje dla norfloksacyny^[52], natomiast produkty mleczne nie wpływają na działanie moksifloksacyny^[53] i ofloksacyny^[54].

Wchłanianie fluorochinolonów jest utrudniane również przez związki żelaza i cynku. Tych związków nie należy przyjmować jednocześnie z fluorochinolonami^[55].

–  Doustne leki przeciwzakrzepowe

Fluorochinolony mogą nasilać działanie antagonistów witaminy K (warfaryny i acenokumarolu) i nasilać działanie przeciwzakrzepowe. Ryzyko tej interakcji jest zależne od stanu ogólnego pacjenta, wieku oraz zakażenia, jakie wystąpiło. Trudno jest przewidzieć wielkość wpływu antybiotyku na czas krzepnięcia. W przypadku jednoczesnego stosowania fluorochinolonu i leku przeciwzakrzepowego należy często kontrolować INR (Polpharma, 2013).

–  Inne

Cyprofloksacyna może podnosić C_max i AUC syldenafilu nawet dwukrotnie. Należy o tym pamiętać, wydając jednocześnie te leki^[8].

Jednoczesne podawanie fluorochinolonów (m.in. norfloksacyny) i NLPZ może zwiększać ryzyko stymulacji układu nerwowego oraz wystąpienia napadów drgawek^[56].

Działania niepożądane fluorochinolonów

Działania niepożądane fluorochinolonów są podobne dla całej grupy (np. ciprofloksacyny, ofloksacyny, lewofloksacyny, moksifloksacyny). Nie są nasilone, ale ich występowanie jest związane z dawką, czasem terapii, wiekiem pacjenta, innymi chorobami i przyjmowanymi lekami. Wszystkie fluorochinolony mogą wywoływać dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty i biegunkę) oraz układu nerwowego (ból i zawroty głowy oraz zaburzenia snu). Zgłaszano też podniesiony poziom enzymów wątrobowych. Dla cyprofloksacyny jakiekolwiek działania niepożądane zgłaszało 5–14% pacjentów, ale tylko 3,5% pacjentów musiało przerwać terapię. Dolegliwości żołądkowo-jelitowe wystąpiły u 8% pacjentów, bóle i zawroty głowy u 1% pacjentów, podobnie zaburzenia skórne takie jak wysypki i świąd^[57]. Fluorochinolony mogą sporadycznie powodować umiarkowaną do ciężkiej fototoksyczną reakcję nadwrażliwości na światło^[58].

Mogą też wystąpić rzadkie, ale poważne powikłania. Fluorochinolony stosowane ogólnoustrojowo i w postaci wziewnej mogą zwiększać ryzyko wystąpienia niedomykalności zastawki serca. Ryzyko jest większe przy towarzyszących wrodzonych lub wcześniej występujących chorobach zastawki serca, zaburzeniach tkanki łącznej, zespole Turnera, chorobie Behceta, nadciśnieniu, RZS lub infekcyjnym zapaleniu wsierdzia^[59].

Ciężkie działanie niepożądane ze strony układu mięśniowo-szkieletowego występujące po fluorochinolonach to zapalenie ścięgien, zerwanie ścięgien, bóle mięśni, osłabienie mięśni, bóle stawów, obrzęk stawów i zaburzenia chodu^[11].

Ze strony ośrodkowego układu nerwowego mogą wystąpić zaburzenia uwagi, zaburzenia pamięci, majaczenie, nerwowość, pobudzenie, dezorientacja, bezsenność, depresja, zmęczenie, a także zaburzenia widzenia, słuchu, węchu lub smaku^[11][60].

Stosowanie fluorochinolonów ogólnoustrojowo i w postaci wziewnej może zwiększać ryzyko wystąpienia tętniaka i rozwarstwienia aorty, szczególnie u osób starszych. Czynniki predysponujące to wcześniejsze występowanie tętniaka lub rozwarstwienia aorty, dodatni wywiad rodzinny, zespół Marfana, zespół Ehlersa-Danlosa typu naczyniowego, zapalenie tętnic Takayasu, olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic, choroba Behceta, nadciśnienie tętnicze i miażdżyca^[61].

Najważniejsze środki ostrożności i przeciwwskazania fluorochinolonów

Należy zachować ostrożność u pacjentów starszych oraz u pacjentów z cukrzycą, leczonych doustnie lub insuliną, gdyż fluorochinolony mogą powodować zaburzenia stężenia glukozy we krwi. Obserwowano zarówno hipoglikemię, jak i hiperglikemię^[60].

Fluorochinolony doustne lub pozajelitowe mogą wywoływać neuropatie obwodowe, czyli zaburzenia przewodzenia nerwowego w rękach lub nogach. Objawy obejmują ból, pieczenie, mrowienie, drętwienie, osłabienie czucia. Problem może wystąpić w dowolnym momencie leczenia lub nawet po zakończeniu leczenia i trwać przez miesiące, lata lub być nieodwracalne^[62].

EMA dokonała przeglądu fluorochinolonów stosowanych ogólnoustrojowo oraz w postaci wziewnej w celu oceny ryzyka wystąpienia ciężkich, długotrwałych (trwających miesiące lub lata), powodujących zaburzenia sprawności i potencjalnie nieodwracalnych działań niepożądanych, które wpływają głównie na układ mięśniowo-szkieletowy i nerwowy^[11]. Wnioski z przeglądu mówią, że nie należy przepisywać flurochinolonów lub chinolonów:

• w celu leczenia niezbyt ciężkich lub samoograniczających się zakażeń (takich jak zapalenie gardła, zapalenie migdałków i ostre zapalenie oskrzeli),
• w celu zapobiegania biegunce podróżnych lub nawracającym zakażeniom dolnych dróg moczowych,
• w leczeniu zakażeń niebakteryjnych (np. niebakteryjnego przewlekłego zapalenia gruczołu krokowego),
• w leczeniu łagodnych do umiarkowanych zakażeń (w tym niepowikłanego zapalenia pęcherza, ostrego zaostrzenia przewlekłego zapalenia oskrzeli i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, ostrego bakteryjnego zapalenia błony śluzowej nosa i zatok oraz ostrego zapalenia ucha środkowego), chyba że inne antybiotyki, które są powszechnie zalecane w przypadku tych zakażeń, są uważane za nieodpowiednie,
• pacjentom, u których wcześniej występowały ciężkie działania niepożądane związane ze stosowaniem antybiotyku chinolowego lub fluorochinolowego.

Pacjentka prosząca o preparaty na podróż do Azji – Case study

Jakie preparaty warto zarekomendować do „podróżnej apteczki”? Sprawdź, jak uświadomić pacjentowi zasady zapobiegania i leczenia biegunki podróżnych oraz jak dobrać antybiotyk na wypadek ciężkiej postaci biegunki.

Piśmiennictwo

1. Takahashi, H., Hayakawa, I., & Akimoto, T. (2003). Yakushigaku zasshi, 38(2), 161–179.⬏
2. Bolon M. K. (2011). The newer fluoroquinolones. The Medical clinics of North America, 95(4), 793–viii. https://doi.org/10.1016/j.mcna.2011.03.006.⬏
3. Nix, D. E., & DeVito, J. M. (1987). Ciprofloxacin and norfloxacin, two fluoroquinolone antimicrobials. Clinical pharmacy, 6(2), 105–117.⬏
4. Bearden, D. T., & Danziger, L. H. (2001). Mechanism of action of and resistance to quinolones. Pharmacotherapy, 21(10 Pt 2), 224S–232S. https://doi.org/10.1592/phco.21.16.224s.33997.⬏
5. Paton, J. H., & Reeves, D. S. (1988). Fluoroquinolone antibiotics. Microbiology, pharmacokinetics and clinical use. Drugs, 36(2), 193–228. https://doi.org/10.2165/00003495-198836020-00004.⬏
6. Chin, N. X., & Neu, H. C. (1987). Post-antibiotic suppressive effect of ciprofloxacin against gram-positive and gram-negative bacteria. The American journal of medicine, 82(4A), 58–62.⬏
7. Michéa-Hamzehpour, M., Auckenthaler, R., Regamey, P., & Pechère, J. C. (1987). Resistance occurring after fluoroquinolone therapy of experimental Pseudomonas aeruginosa peritonitis. Antimicrobial agents and chemotherapy, 31(11), 1803–1808. https://doi.org/10.1128/AAC.31.11.1803.⬏
8. Polpharma. (2013). ChPL Cipronex. Rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/rpl [dostęp 10.10.2021].⬏⬏⬏⬏⬏
9. Krka. (2019). ChPL Levalox.⬏⬏
10. Sandoz. (2019). ChPL Abaktal. Rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/rpl [dostęp 10.10.2021].⬏
11. URPL. (2019). Fluorochinolony i chinolony stosowane ogólnoustrojowo i w postaci wziewnej: ryzyko wystąpienia zaburzających sprawność, długotrwałych i potencjalnie nieodwracalnych działań niepożądanych oraz ograniczenia w stosowaniu. http://www.urpl.gov.pl/sites/default/files/DHPC_fluorochinolony_i_chinolony.pdf [dostęp 10.10.2021].⬏⬏⬏⬏⬏
12. PharmaSwiss. (2013). ChPL Oroflocina. Rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/rpl [dostęp 10.10.2021].⬏
13. Centers for Disease Control and Prevention. Human ingestion of Bacillus anthracis-containing meat—Minnesota, August 2000. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2000; 49:813-6.⬏
14. Hendricks, K. A., Wright, M. E., Shadomy, S. V., Bradley, J. S., Morrow, M. G., Pavia, A. T., Rubinstein, E., Holty, J. E., Messonnier, N. E., Smith, T. L., Pesik, N., Treadwell, T. A., Bower, W. A., & Workgroup on Anthrax Clinical Guidelines (2014). Centers for disease control and prevention expert panel meetings on prevention and treatment of anthrax in adults. Emerging infectious diseases, 20(2), e130687. https://doi.org/10.3201/eid2002.130687.⬏
15. Hessen, M. T., Ingerman, M. J., Kaufman, D. H., Weiner, P., Santoro, J., Korzeniowski, O. M., Boscia, J., Topiel, M., Bush, L. M., & Kaye, D. (1987). Clinical efficacy of ciprofloxacin therapy for gram-negative bacillary osteomyelitis. The American journal of medicine, 82(4A), 262–265.⬏
16. Lesse, A. J., Freer, C., Salata, R. A., Francis, J. B., & Scheld, W. M. (1987). Oral ciprofloxacin therapy for gram-negative bacillary osteomyelitis. The American journal of medicine, 82(4A), 247–253.⬏
17. Berbari, E. F., Kanj, S. S., Kowalski, T. J., Darouiche, R. O., Widmer, A. F., Schmitt, S. K., Hendershot, E. F., Holtom, P. D., Huddleston, P. M., 3rd, Petermann, G. W., Osmon, D. R., & Infectious Diseases Society of America (2015). 2015 Infectious Diseases Society of America (IDSA) Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Native Vertebral Osteomyelitis in Adults. Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases Society of America, 61(6), e26–e46. https://doi.org/10.1093/cid/civ482.⬏
18. Baddour, L. M., Wilson, W. R., Bayer, A. S., Fowler, V. G., Jr, Tleyjeh, I. M., Rybak, M. J., Barsic, B., Lockhart, P. B., Gewitz, M. H., Levison, M. E., Bolger, A. F., Steckelberg, J. M., Baltimore, R. S., Fink, A. M., O’Gara, P., Taubert, K. A., & American Heart Association Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease of the Council on Cardiovascular Disease in the Young, Council on Clinical Cardiology, Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia, and Stroke Council (2015). Infective Endocarditis in Adults: Diagnosis, Antimicrobial Therapy, and Management of Complications: A Scientific Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association. Circulation, 132(15), 1435–1486. https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000296.⬏
19. Kaplan, J. E., Benson, C., Holmes, K. K., Brooks, J. T., Pau, A., Masur, H., Centers for Disease Control and Prevention (CDC), National Institutes of Health, & HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America (2009). Guidelines for prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. MMWR. Recommendations and reports: Morbidity and mortality weekly report. Recommendations and reports, 58(RR-4), 1–CE4.⬏⬏
20. Shane, A. L., Mody, R. K., Crump, J. A., Tarr, P. I., Steiner, T. S., Kotloff, K., Langley, J. M., Wanke, C., Warren, C. A., Cheng, A. C., Cantey, J., & Pickering, L. K. (2017). 2017 Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Infectious Diarrhea. Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases Society of America, 65(12), e45–e80. https://doi.org/10.1093/cid/cix669.⬏⬏⬏
21. Sebghatollahi, V., Soheilipour, M., Khodadoostan, M., Shavakhi, A., & Shavakhi, A. (2018). Levofloxacin-containing versus Clarithromycin-containing Therapy for Helicobacter pylori Eradication: A Prospective Randomized Controlled Clinical Trial. Advanced biomedical research, 7, 55. https://doi.org/10.4103/abr.abr_133_17.⬏
22. Minakari, M., Davarpanah Jazi, A. H., Shavakhi, A., Moghareabed, N., & Fatahi, F. (2010). A randomized controlled trial: efficacy and safety of azithromycin, ofloxacin, bismuth, and omeprazole compared with amoxicillin, clarithromycin, bismuth, and omeprazole as second-line therapy in patients with Helicobacter pylori infection. Helicobacter, 15(2), 154–159. https://doi.org/10.1111/j.1523-5378.2009.00739.x.⬏
23. Guerrant, R. L., Van Gilder, T., Steiner, T. S., Thielman, N. M., Slutsker, L., Tauxe, R. V., Hennessy, T., Griffin, P. M., DuPont, H., Sack, R. B., Tarr, P., Neill, M., Nachamkin, I., Reller, L. B., Osterholm, M. T., Bennish, M. L., Pickering, L. K., & Infectious Diseases Society of America (2001). Practice guidelines for the management of infectious diarrhea. Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases Society of America, 32(3), 331–351. https://doi.org/10.1086/318514.⬏
24. Adachi, J. A., Ostrosky-Zeichner, L., DuPont, H. L., & Ericsson, C. D. (2000). Empirical antimicrobial therapy for traveler’s diarrhea. Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases Society of America, 31(4), 1079–1083. https://doi.org/10.1086/318119.⬏
25. DuPont, H. L., & Ericsson, C. D. (1993). Prevention and treatment of traveler’s diarrhea. The New England journal of medicine, 328(25), 1821–1827. https://doi.org/10.1056/NEJM199306243282507.⬏
26. Tunkel, A. R., Hasbun, R., Bhimraj, A., Byers, K., Kaplan, S. L., Scheld, W. M., van de Beek, D., Bleck, T. P., Garton, H., & Zunt, J. R. (2017). 2017 Infectious Diseases Society of America’s Clinical Practice Guidelines for Healthcare-Associated Ventriculitis and Meningitis. Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases Society of America, 64(6), e34–e65. https://doi.org/10.1093/cid/ciw861.⬏⬏
27. Millar, M. R., Bransby-Zachary, M. A., Tompkins, D. S., Hawkey, P. M., & Myles Gibson, R. (1986). Ciprofloxacin for Pseudomonas aeruginosa meningitis. Lancet (London, England), 1(8493), 1325. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(86)91242-0.⬏
28. Gentry, L. O., Rodriguez-Gomez, G., Zeluff, B. J., Khoshdel, A., & Price, M. (1989). A comparative evaluation of oral ofloxacin versus intravenous cefotaxime therapy for serious skin and skin structure infections. The American journal of medicine, 87(6C), 57S–60S.⬏⬏
29. Berenholz, L., Katzenell, U., & Harell, M. (2002). Evolving resistant pseudomonas to ciprofloxacin in malignant otitis externa. The Laryngoscope, 112(9), 1619–1622. https://doi.org/10.1097/00005537-200209000-00017.⬏
30. Greenberg, R. N., Kennedy, D. J., Reilly, P. M., Luppen, K. L., Weinandt, W. J., Bollinger, M. R., Aguirre, F., Kodesch, F., & Saeed, A. M. (1987). Treatment of bone, joint, and soft-tissue infections with oral ciprofloxacin. Antimicrobial agents and chemotherapy, 31(2), 151–155. https://doi.org/10.1128/AAC.31.2.151.⬏
31. Monk, J. P., & Campoli-Richards, D. M. (1987). Ofloxacin. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. Drugs, 33(4), 346–391. https://doi.org/10.2165/00003495-198733040-00003.⬏
32. Ramirez, C. A., Bran, J. L., Mejia, C. R., & Garcia, J. F. (1985). Open, prospective study of the clinical efficacy of ciprofloxacin. Antimicrobial agents and chemotherapy, 28(1), 128–132. https://doi.org/10.1128/AAC.28.1.128.⬏
33. Kromann-Andersen, B., Sommer, P., Pers, C., Larsen, V., & Rasmussen, F. (1986). Clinical evaluation of ofloxacin versus ciprofloxacin in complicated urinary tract infections. Infection, 14 Suppl 4, S305–S306. https://doi.org/10.1007/BF01661301.⬏
34. Vogt, P., Schorn, T., & Frei, U. (1988). Ofloxacin in the treatment of urinary tract infection in renal transplant recipients. Infection, 16(3), 175–178. https://doi.org/10.1007/BF01644096.⬏
35. Raz, R., Genesin, J., Gonen, E., Shmilovitz, M., Hefter, H., & Potasman, I. (1988). Single low-dose ofloxacin for the treatment of uncomplicated urinary tract infection in young women. The Journal of antimicrobial chemotherapy, 22(6), 945–949. https://doi.org/10.1093/jac/22.6.945.⬏
36. Ludwig, G., & Pauthner, H. (1987). Clinical experience with ofloxacin in upper and lower urinary tract infections. A comparison with co-trimoxazole and nitrofurantoin. Drugs, 34 Suppl 1, 95–99. https://doi.org/10.2165/00003495-198700341-00021.⬏
37. Cox, C. E. (1989). Ofloxacin in the management of complicated urinary tract infections, including prostatitis. The American journal of medicine, 87(6C), 61S–68S.⬏
38. Ishikawa, T., Okamura, S., Oshimoto, H., Kobayashi, R., & Mori, M. (2003). Metronidazole plus ciprofloxacin therapy for active Crohn’s disease. Internal medicine (Tokyo, Japan), 42(4), 318–321. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.42.318.⬏
39. Colombel, J. F., Lémann, M., Cassagnou, M., Bouhnik, Y., Duclos, B., Dupas, J. L., Notteghem, B., & Mary, J. Y. (1999). A controlled trial comparing ciprofloxacin with mesalazine for the treatment of active Crohn’s disease. Groupe d’Etudes Thérapeutiques des Affections Inflammatoires Digestives (GETAID). The American journal of gastroenterology, 94(3), 674–678. https://doi.org/10.1111/j.1572-0241.1999.935_q.x.⬏
40. Dzierżanowska-Fangrat, K., (red.) (2024). Przewodnik Antybiotykoterapii 2024. Wydawnictwo Medyczne Alfa-Medica Press.⬏⬏⬏
41. Meaney-Delman, D., Zotti, M. E., Creanga, A. A., Misegades, L. K., Wako, E., Treadwell, T. A., Messonnier, N. E., Jamieson, D. J., & Workgroup on Anthrax in Pregnant and Postpartum Women (2014). Special considerations for prophylaxis for and treatment of anthrax in pregnant and postpartum women. Emerging infectious diseases, 20(2), e130611. https://doi.org/10.3201/eid2002.130611.⬏⬏
42. Nahum, G. G., Uhl, K., & Kennedy, D. L. (2006). Antibiotic use in pregnancy and lactation: what is and is not known about teratogenic and toxic risks. Obstetrics and gynecology, 107(5), 1120–1138. https://doi.org/10.1097/01.AOG.0000216197.26783.b5.⬏
43. Schaefer, C., Amoura-Elefant, E., Vial, T., Ornoy, A., Garbis, H., Robert, E., Rodriguez-Pinilla, E., Pexieder, T., Prapas, N., & Merlob, P. (1996). Pregnancy outcome after prenatal quinolone exposure. Evaluation of a case registry of the European Network of Teratology Information Services (ENTIS). European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology, 69(2), 83–89. https://doi.org/10.1016/0301-2115(95)02524-3.⬏
44. Giamarellou, H., Kolokythas, E., Petrikkos, G., Gazis, J., Aravantinos, D., & Sfikakis, P. (1989). Pharmacokinetics of three newer quinolones in pregnant and lactating women. The American journal of medicine, 87(5A), 49S–51S. https://doi.org/10.1016/0002-9343(89)90021-1.⬏
45. Neuvonen, P. J., Kivistö, K. T., & Lehto, P. (1991). Interference of dairy products with the absorption of ciprofloxacin. Clinical pharmacology and therapeutics, 50(5 Pt 1), 498–502. https://doi.org/10.1038/clpt.1991.174.⬏⬏
46. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). (2001). Update: Interim recommendations for antimicrobial prophylaxis for children and breastfeeding mothers and treatment of children with anthrax. MMWR. Morbidity and mortality weekly report, 50(45), 1014–1016.⬏
47. Wijnands, W. J., Vree, T. B., & van Herwaarden, C. L. (1986). The influence of quinolone derivatives on theophylline clearance. British journal of clinical pharmacology, 22(6), 677–683. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.1986.tb02957.x.⬏
48. Grasela, T. H., Jr, & Dreis, M. W. (1992). An evaluation of the quinolone-theophylline interaction using the Food and Drug Administration spontaneous reporting system. Archives of internal medicine, 152(3), 617–621.⬏
49. Granfors, M. T., Backman, J. T., Neuvonen, M., & Neuvonen, P. J. (2004). Ciprofloxacin greatly increases concentrations and hypotensive effect of tizanidine by inhibiting its cytochrome P450 1A2-mediated presystemic metabolism. Clinical pharmacology and therapeutics, 76(6), 598–606. https://doi.org/10.1016/j.clpt.2004.08.018.⬏
50. Frothingham R. Rates of torsades de pointes associated with ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin, and moxifloxacin. Pharmacotherapy. 2001 Dec;21(12):1468–72. doi: 10.1592/phco.21.20.1468.34482. PMID: 11765299.⬏
51. Nix DE, Watson WA, Lener ME, Frost RW, Krol G, Goldstein H, Lettieri J, Schentag JJ. Effects of aluminum and magnesium antacids and ranitidine on the absorption of ciprofloxacin. Clin Pharmacol Ther. 1989 Dec;46(6):700–5. doi: 10.1038/clpt.1989.207. PMID: 2598571.⬏
52. Kivistö, K. T., Ojala-Karlsson, P., & Neuvonen, P. J. (1992). Inhibition of norfloxacin absorption by dairy products. Antimicrobial agents and chemotherapy, 36(2), 489–491. https://doi.org/10.1128/AAC.36.2.489.⬏
53. Stass, H., & Kubitza, D. (2001). Effects of dairy products on the oral bioavailability of moxifloxacin, a novel 8-methoxyfluoroquinolone, in healthy volunteers. Clinical pharmacokinetics, 40 Suppl 1, 33–38. https://doi.org/10.2165/00003088-200140001-00005.⬏
54. Neuvonen, P. J., & Kivistö, K. T. (1992). Milk and yoghurt do not impair the absorption of ofloxacin. British journal of clinical pharmacology, 33(3), 346–348. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.1992.tb04050.x.⬏
55. Brouwers, J. R., Van der Kam, H. J., Sijtsma, J., & Proost, J. H. (1990). Decreased ciprofloxacin absorption with concomitant administration of ferrous fumarate. Pharmaceutisch weekblad. Scientific edition, 12(5), 182–183. https://doi.org/10.1007/BF01980042.⬏
56. Krka. (2013). ChPL Nolicin.⬏
57. Jack D. B. (1986). Recent advances in pharmaceutical chemistry. The 4-quinolone antibiotics. Journal of clinical and hospital pharmacy, 11(2), 75–93. https://doi.org/10.1111/j.1365-2710.1986.tb00831.x.⬏
58. Ball, P. (1986). Ciprofloxacin: an overview of adverse experiences. The Journal of antimicrobial chemotherapy, 18 Suppl D, 187–193. https://doi.org/10.1093/jac/18.sd.187.⬏
59. URPL. (2020). Fluorochinolony stosowane ogólnoustrojowo i w postaci wziewnej: ryzyko niedomykalności zastawki serca. urpl.gov.pl/sites/default/files/Komunikat%20Fluorochinolony_0.pdf [dostęp 10.10.2021].⬏
60. FDA drug safety communication. (2018). FDA reinforces safety information about serious low blood sugar levels and mental health side effects with fluoroquinolone antibiotics; requires label changes. https://www.fda.gov/media/114192/download. [dostęp 10.10.2021].⬏⬏
61. URPL. (2018). Fluorochinolony stosowane ogólnoustrojowo i w postaci wziewnej: ryzyko tętniaka i rozwarstwienia aorty. http://www.urpl.gov.pl/sites/default/files/DHPC_Fluorochinolony.pdf [dostęp 10.10.2021].⬏
62. FDA Drug Safety Communication. (2013). FDA requires label changes to warn of risk for possibly permanent nerve damage from antibacterial fluoroquinolone drugs taken by mouth or by injection. https://www.fda.gov/media/86575/download. [dostęp 10.10.2021].⬏