Gepanty – Działanie, bezpieczeństwo, preparaty

Gepanty hamują działanie peptydu związanego z genem kalcytoniny (ang. calcitonin gene-related peptide, CGRP). Peptyd ten ma związek z patofizjologią migreny^[1]. Pierwsza generacja gepantów, czyli olcegepant oraz telcagepant, okazały się hepatotoksyczne oraz miały niską dostępność po podaniu doustnym. Badania nad gepantami wznowiono dopiero, gdy okazało się, że rimegepant był skuteczniejszy w leczeniu ostrej migreny w porównaniu z placebo i sumatryptanem w dawce 100 mg, a co więcej nie wykazywał on objawów hepatotoksyczności. Korzystny profil działania wykazany w badaniach klinicznych doprowadził do powstania drugiej generacji gepantów, do której zalicza się rimegepant, ubrogepant i atogepant^[2].

Jak działają gepanty?

Gepanty zapobiegają występowaniu bólu migrenowego oraz przerywają ostry napad migreny. Najczęstszymi objawami ubocznymi związanymi z leczeniem gepantami drugiej generacji były nudności i zaparcia. Nie odnotowano dotąd objawów ubocznych ze strony układu sercowo-naczyniowego ani wątroby, co jest istotne z perspektywy działań niepożądanych tryptanów. Ponad to gepanty nie obkurczają naczyń, więc mogą być podawane pacjentom ze schorzeniami układu sercowo-naczyniowego, u których przeciwwskazane są tryptany. Rimegepant jest jedynym lekiem w swojej generacji, który wykazał uniwersalne zastosowanie jako lek doraźny oraz jako lek zapobiegawczy w leczeniu migreny^[3].

Mechanizm działania gepantów

Patofizjologia migreny pozostaje słabo poznana, ale wiadomo, że neuropeptyd związany z genem kalcytoniny (ang. calcitonin gene-related peptide, CGRP), występujący w doprowadzających włóknach nerwu czuciowego unerwiających tętnice oporowe, odgrywa kluczową rolę w wielu chorobach nerwowo-naczyniowych, takich jak migrena i krwawienia podpajęczynówkowe. Gepanty są odwracalnymi, konkurencyjnymi antagonistami CGRP.

Kompleks receptora GCRP schematycznie przestawia rycinie poniżej Receptor CGRP składa się z trzech podjednostek:

• receptora podobnego do receptora kalcytoniny (CALCRL),
• białka modyfikującego aktywność receptora 1 (RAMP1),
• białka składowego receptora (RCP).

Działanie w różnych wskazaniach

Gepanty są wykorzystywane do leczenia migren stosunkowo niedługo, dlatego ich działanie aktualnie jest wykorzystywane w dwóch rodzajach dolegliwości^[5]:

• łagodzenie bólu oraz pozostałych objawów pojedynczego ostrego ataku migreny,
• zmniejszanie liczby dni z migreną liczonych w okresie jednego miesiąca, gdy gepanty są przyjmowane prewencyjnie, np. w przypadku rimegepantu dawka 75 mg przyjmowana powinna być co drugi dzień.

Gepanty dostępne w obrocie

Gepantem zarejestrowanym i dostępnym w Polsce jest rimegepant (Vydura). Lek ten wydawany jest wyłącznie na receptę.

Wybór postaci i praktyczne wskazówki

Lek Vydura dostępny jest w postaci liofilizatu doustnego zawierającego siarczan rimegepantu w ilości odpowiadającej 75 mg czystego rimegepantu.

Wydając lek Vydura należy przekazać pacjentowi, aby wyjmował tabletki z blistra suchymi rękami oraz zachował ostrożność tak, aby nie doszło do skruszenia tabletki. Lek można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku (Pfizer, 2022).

Wskazania gepantów

Produkt leczniczy Vydura jest wskazany:

• do leczenia doraźnego migreny z aurą lub bez aury u pacjentów dorosłych,
• w ramach profilaktyki migreny epizodycznej u pacjentów dorosłych, u których występują co najmniej 4 napady migrenowe w miesiącu.

Zastosowanie off-label leków z gepantami

Na chwilę obecną nie są znane zastosowania off–label ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne w stosowaniu tej grupy leków.

Gepanty a ciąża

Bezpieczeństwo stosowania gepantów w czasie ciąży nie było badane i nie powinny być one stosowane w trakcie ciąży^[6], co jest zgodne z wytycznymi dotyczącymi ordynowania leku Vydura, w których zaleca się unikanie stosowania rimegepantu u ciężarnych^[7].

Gepanty a karmienie piersią

Rimegepant w 96% wiąże się z białkami osocza, posiada dużą objętość dystrybucji i umiarkowanie dużą masę cząsteczkową, co powoduje, że w niewielkim stopniu przenika do mleka matki. Uważa się, że stosowanie go w okresie karmienia piersią jest możliwe^[8].

Istotne interakcje gepantów

Rimegepant jest lekiem dobrze tolerowanym i charakteryzuje się szerokim profilem bezpieczeństwa^[5]. Poniżej przedstawiono najważniejsze interakcje rimegepantu^[6]:

• zwiększenie stężenia rimegepantu w osoczu powodują inhibitory CYP3A4 (np. klarytromycyna, itrakonazol, rytonawir) oraz inhibitory transporterów wypływu – P-gp i BCRP (np. cyklosporyna i werapamil),
• zmniejszenie stężenia rimegepantu w osoczu powodują induktory enzymu CYP3A4 (np. fenobarbital, ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego). Należy wziąć pod uwagę, że jednoczesne podawanie rimegepentu z tą grupą leków obniża skuteczność działania przeciwmigrenowego.

Działania niepożądane gepantów

Częstymi działaniami niepożądanymi rimegepantu były nudności, jednak dotyczyły tylko 1,2–1,4% pacjentów^[6].

Najważniejsze środki ostrożności i przeciwwskazania gepantów

Wyniki badań skuteczności i bezpieczeństwa stosowania antagonistów CGRP są zadowalające i wskazują na to, że poszerzą one możliwości efektywnego doraźnego i prewencyjnego leczenia migreny^[9]. Jednakże stosowanie zarejestrowanego w Polsce rimegepantu (Vydura) jest przeciwwskazane wśród następujących grup pacjentów:

• u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh),
• u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek,
• u pacjentów leczonych inhibitorami enzymu CYP3A4 (np. klarytromycyna, itrakonazol, rytonawir).

W sytuacji nadużywania leków działających przeciwbólowo w tym stosowanych w leczeniu migren może dojść do nasilenia incydentów bólowych, jest to tzw. ból głowy z nadużywania leków (ang. medication overuse headache, MOH).

W czym gepanty takie jak rimegepant (Vydura) są lepszym wyborem od tryptanów? – Wyjaśniamy!

Tryptany stosowane w doraźnej terapii migreny dorosłych ze względu na mechanizm działania są przeciwwskazane u dość licznej grupy osób. W czym gepanty takie jak rimegepant (Vydura) są lepszym wyborem od tryptanów?

Piśmiennictwo

1. Al-Hassany, Linda & Goadsby, Peter & Danser, A & Maassenvandenbrink, Antoinette. (2022). Calcitonin gene-related peptide-targeting drugs for migraine: how pharmacology might inform treatment decisions. The Lancet Neurology. 21. 10.1016/S1474-4422(21)00409-9⬏
2. Rissardo, J. P., & Caprara, A. L. F. (2022). Gepants for Acute and Preventive Migraine Treatment: A Narrative Review. Brain sciences, 12(12), 1612. https://doi.org/10.3390/brainsci12121612⬏
3. Moreno-Ajona, D., Villar-Martínez, M. D., & Goadsby, P. J. (2022). New Generation Gepants: Migraine Acute and Preventive Medications. Journal of clinical medicine, 11(6), 1656. https://doi.org/10.3390/jcm11061656⬏
4. Altamura, C., Brunelli, N., Marcosano, M., Fofi, L., & Vernieri, F. (2022). Gepants — a long way to cure: a narrative review. Neurological Sciences, 43(9), 5697–5708. https://doi.org/10.1007/s10072-022-06184-8⬏
5. Blair H. A. (2023). Rimegepant: A Review in the Acute Treatment and Preventive Treatment of Migraine. CNS drugs, 37(3), 255–265. https://doi.org/10.1007/s40263-023-00988-8⬏⬏
6. Pfizer (2022) ChPL Vydura pobrano z: https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2022/20220425155292/anx_155292_pl.pdf⬏⬏⬏
7. NICE (2023). The Cheshire and Merseyside Area Prescribing Group recommends the prescribing of RIMEGEPANT oral lyophilisate (Vydura®) for treating migraine in accordance with NICE TA919. Aktualizacja z 18.12.2023⬏
8. e-lactancia.org (2022). Rimegepant. Pobrano z: https://www.e-lactancia.org/breastfeeding/rimegepant/product/⬏
9. Kopka M. (2016). Gepanty drugiej generacji w leczeniu migreny – analiza wyników randomizowanych badań kontrolowanych Aktualn Neurol 2022, 22 (4), p. 180–184 DOI: 10.15557/AN.2022.0022⬏