Epidyolex

Epidyolex jest wskazany do stosowania w leczeniu napadów padaczkowych związanych z zespołem Lennoxa-Gastauta (LGS) lub z zespołem Dravet (DS) jako lek wspomagający w skojarzeniu z klobazamem u pacjentów w wieku 2 lat lub starszych.

Epidyolex jest wskazany jako lek wspomagający w leczeniu napadów padaczkowych związanych z zespołem stwardnienia guzowatego (ang. tuberous sclerosis complex, TSC) u pacjentów w wieku 2 lat lub starszych.

Każdy ml roztworu doustnego zawiera 100 mg kannabidiolu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każdy ml roztworu zawiera:

79 mg etanolu bezwodnego

736 mg oleju sezamowego rafinowanego

0,0003 mg alkoholu benzylowego

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór doustny

Klarowny, bezbarwny lub jasnożółty roztwór

Stosowanie produktu leczniczego Epidyolex powinien wprowadzać i nadzorować lekarz z doświadczeniem w leczeniu padaczki.

Dawkowanie

LGS i DS

Zalecana dawka początkowa kannabidiolu wynosi 2,5 mg/kg mc. przyjmowana dwa razy na dobę (5 mg/kg mc./dobę) przez jeden tydzień. Po pierwszym tygodniu dawkę należy zwiększyć do dawki podtrzymującej wynoszącej 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę (10 mg/kg mc./dobę). Na podstawie indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji, każdą dawkę można dodatkowo zwiększać w odstępach tygodniowych o 2,5 mg/kg mc. podawane dwa razy na dobę (5 mg/kg mc./dobę) do maksymalnej zalecanej dawki 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę (20 mg/kg mc./dobę).

Każde zwiększanie dawki powyżej 10 mg/kg mc./dobę, aż do maksymalnej zalecanej dawki 20 mg/kg mc./dobę, należy podejmować po indywidualnej ocenie stosunku korzyści i ryzyka oraz zgodnie z pełnym harmonogramem monitorowania (patrz punkt 4.4).

TSC

Zalecana dawka początkowa kannabidiolu wynosi 2,5 mg/kg mc. przyjmowana dwa razy na dobę (5 mg/kg mc./dobę) przez jeden tydzień. Po tym czasie dawkę należy zwiększyć do dawki 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę (10 mg/kg/dobę), a także ocenić odpowiedź kliniczną i tolerancję leczenia. Na podstawie indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji, każdą dawkę można dalej zwiększać w odstępach tygodniowych o 2,5 mg/kg mc. podawane dwa razy na dobę (5 mg/kg mc./dobę) aż do maksymalnej zalecanej dawki 12,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę (25 mg/kg mc./dobę).

Każde zwiększanie dawki powyżej 10 mg/kg mc./dobę, aż do maksymalnej zalecanej dawki 25 mg/kg mc./dobę, należy podejmować z uwzględnieniem indywidualnej korzyści i ryzyka oraz zgodnie z pełnym harmonogramem monitorowania (patrz punkt 4.4).

Zalecenia dotyczące dawek w przypadku LGS, DS i TSC podsumowano w poniższej tabeli:

Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawek Zespół Lennoxa-Gastauta Zespół stwardnienia (LGS) i zespół Dravet (DS) guzowatego (TSC)

Każde pudełko produktu leczniczego Epidyolex zawiera:

• Dwie strzykawki o pojemności 1 ml z podziałką co 0,05 ml (każdy przyrost między kreskami na podziałce o 0,05 ml odpowiada 5 mg kannabidiolu)
• Dwie strzykawki o pojemności 5 ml z podziałką co 0,1 ml (każdy przyrost między kreskami na podziałce o 0,1 ml odpowiada 10 mg kannabidiolu)

Jeśli obliczona dawka wynosi 100 mg (1 ml) lub mniej, należy użyć mniejszą strzykawkę doustną o pojemności 1 ml.

Jeśli obliczona dawka jest większa niż 100 mg (1 ml), należy użyć większą strzykawkę doustną o pojemności 5 ml.

Obliczoną dawkę należy zaokrąglić do najbliższego oznaczonego przyrostu objętości.

Dostosowanie dawki innych produktów leczniczych stosowanych w połączeniu z kannabidiolem

Potrzebę dostosowania dawki produktu z kannabidiolem lub równocześnie przyjmowanego produktu(-ów) leczniczego(-ych) powinien ocenić lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów kilkoma lekami przeciwpadaczkowymi (LPP), aby poradzić sobie z potencjalnymi interakcjami z innymi lekami (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Odstawienie produktu leczniczego

W przypadku konieczności odstawienia kannabidiolu dawkę należy stopniowo zmniejszać. W badaniach klinicznych odstawiano kannabidiol, zmniejszając dawkę o około 10% na dobę przez 10 dni. Zgodnie ze wskazaniami klinicznymi może być wymagane wolniejsze lub szybsze zmniejszanie dawki według uznania lekarza przepisującego produkt leczniczy.

Pominięcie dawek

W przypadku pominięcia jednej lub kilku dawek, nie należy ich uzupełniać. Dawkowanie należy wznowić zgodnie z istniejącym schematem leczenia. Jeśli pominięto dawki przekraczające 7 dni, należy ponownie przeprowadzić dobieranie dawki terapeutycznej.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania kliniczne stosowania kannabidiolu w leczeniu LGS, DS i TSC nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku powyżej 55 lat, aby ustalić, czy nie występuje u nich inna odpowiedź niż u młodszych pacjentów.

Zasadniczo, dobór dawki dla pacjenta w podeszłym wieku powinien być ostrożny, zwykle należy rozpocząć od dolnego końca zakresu dawkowania, ze względu na częstsze występowanie zmniejszonej czynności wątroby, nerek lub serca oraz współistniejącą chorobę lub równoczesne stosowanie innego leku (patrz punkt 4.4, „Uszkodzenie komórek wątroby” i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Kannabidiol można podawać pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek bez konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). Brak doświadczenia u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Nie wiadomo, czy kannabidiol można usunąć za pomocą dializy.

Zaburzenia czynności wątroby

Kannabidiol nie wymaga dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa i Pugha).

Należy zachować ostrożność u pacjentów z umiarkowanymi (klasa B w skali Childa i Pugha) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa i Pugha) (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Zaleca się stosowanie u nich mniejszej dawki początkowej. Dostosowywanie dawki należy przeprowadzić zgodnie ze szczegółowymi informacjami podanymi w tabeli poniżej.

Tabela 2: Dostosowanie dawki u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką chorobą wątroby Zaburzenia Dawka Dawka Drugi tydzień Maksymalna Maksymalna czynności początkowa u podtrzymując u pacjentów z zalecana dawka zalecana dawka wątroby pacjentów z a u pacjentów TSC u pacjentów z u pacjentów z LGS, DS i TSC z LGS i DS LGS i DS TSC

dwa razy na dobę razy na dobę dwa razy na dobę (2 mg/kg mc./dobę) (4 mg/kg dobę (1 mg/kg mc./dobę)* (5 mg/kg mc./dobę) mc./dobę)* *Jeśli potencjalne korzyści przewyższają ryzyko u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby można rozważyć zastosowanie większych dawek kannabidiolu.

Dzieci i młodzież

LGS i DS

Produkt leczniczy Epidyolex nie ma zastosowania u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Epidyolex u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 2 lat. Dane nie są dostępne.

TSC

Kannabidiol nie jest stosowany u dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kannabidiolu u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat.

Aktualne dane dotyczące pacjentów w wieku od 1 do 2 lat przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Podanie doustne

Pokarm może zwiększać stężenie kannabidiolu i dlatego należy go stosować konsekwentnie z lub bez pokarmu, w tym z dietą ketogenną. W przypadku przyjmowania leku z pokarmem należy, jeśli to możliwe, rozważyć przestrzeganie podobnego składu pokarmu (patrz punkt 5.2).

Zaleca się podawanie doustne, w razie potrzeby jednak dopuszczalne może być podawanie drogą dojelitową przez zgłębnik nosowo-żołądkowy i sondę gastrostomijną.

Więcej informacji na temat stosowania zgłębników i sond do karmienia, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Aktywność aminotransferaz ponad 3-krotnie przekraczająca górną granicę normy (GGN) i stężenia bilirubiny ponad 2-krotnie przekraczające GGN (patrz punkt 4.4).

Uszkodzenie komórek wątroby

Kannabidiol może powodować zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (aminotransferazy alaninowej [AlAT] i (lub) aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) (patrz punkt 4.8). Zwiększenia aktywności zwykle występują w pierwszych dwóch miesiącach leczenia; jednakże obserwowano przypadki zwiększenia aktywności trwające do 18 miesięcy po rozpoczęciu leczenia, szczególnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie walproinian.

W badaniach klinicznych większość przypadków zwiększenia aktywności AlAT wystąpiła u pacjentów przyjmujących jednocześnie walproinian. Jednoczesne stosowanie klobazamu również zwiększało częstość występowania zwiększonej aktywności aminotransferaz, chociaż w mniejszym stopniu niż w przypadku walproinianu. W razie zwiększenia aktywności aminotransferaz należy rozważyć dostosowanie dawki albo przerwanie leczenia walproinianem, lub dostosowanie dawki klobazamu.

W około dwóch trzecich przypadków zwiększenie aktywności aminotransferaz ustąpiło po odstawieniu kannabidiolu albo zmniejszeniu dawki kannabidiolu i (lub) jednocześnie stosowanego walproinianu. W około jednej trzeciej przypadków zwiększenie aktywności aminotransferaz ustąpiło podczas kontynuowania leczenia kannabidiolem, bez zmniejszenia jego dawki.

U pacjentów z wyjściowymi stężeniami transaminaz przekraczającymi górną granice normy stwierdzono większe zwiększenia aktywności aminotransferaz podczas przyjmowania kannabidiolu. U niektórych pacjentów synergiczny efekt jednoczesnego leczenia walproinianem w warunkach podwyższonej aktywności aminotransferaz przed rozpoczęciem leczenia, skutkował wzrostem ryzyka zwiększenia aktywności aminotransferaz.

W badaniu prowadzonym bez grupy kontrolnej z udziałem pacjentów z innym niż padaczka wskazaniem u 2 pacjentów w podeszłym wieku wystąpił wzrost stężenia fosfatazy alkalicznej powyżej 2-krotności GGN w połączeniu ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Podwyższone stężenia ustępowały po odstawieniu kannabidiolu.

Monitorowanie

Ogólnie zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej 3-krotności górnej granicy normy (GGN) w obecności podwyższonego stężenia bilirubiny bez alternatywnego wyjaśnienia stanowią ważny czynnik rokowniczy ciężkiego uszkodzenia wątroby. Wczesne rozpoznanie zwiększonej aktywności aminotransferazy może zmniejszać ryzyko poważnych następstw. Pacjenci z podwyższonymi aktywnościami aminotransferaz powyżej 3-krotności GGN przed rozpoczęciem leczenia lub zwiększenie stężenia bilirubiny powyżej 2-krotności GGN, powinni zostać poddani ocenie przed rozpoczęciem leczenia kannabidiolem.

Przed rozpoczęciem leczenia kannabidiolem należy zbadać aktywność aminotransferaz w surowicy (aktywność AlAT i AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej.

Rutynowe monitorowanie

Aktywności aminotransferaz w surowicy i stężenia bilirubiny całkowitej należy ocenić po 1 miesiącu, 3 miesiącach i 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia kannabidiolem, a następnie okresowo lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Po zmianie dawki kannabidiolu powyżej 10 mg/kg mc./dobę lub po zmianach dotyczących produktów leczniczych (zmiana dawki lub dodatkowe leki), o których wiadomo, że wpływają na czynności wątroby, należy wznowić ten harmonogram monitorowania.

Wzmożone monitorowanie

U pacjentów ze zidentyfikowanymi podwyższonymi aktywnościami AlAT lub AspAT przed rozpoczęciem leczenia i pacjentów, którzy stosują walproinian, należy ocenić aktywność aminotransferaz w surowicy i stężenie bilirubiny całkowitej po 2 tygodniach, 1 miesiącu, 2 miesiącach, 3 miesiącach i 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia kannabidiolem, a następnie okresowo lub zgodnie ze wskazaniem klinicznym. Po zmianie dawki kannabidiolu o więcej niż 10 mg/kg mc./dobę lub po zmianach dotyczących produktów leczniczych (zmiana dawki lub dodatkowe leki), o których wiadomo, że wpływają na czynności wątroby, należy wznowić ten harmonogram monitorowania.

Jeśli u pacjenta wystąpią kliniczne objawy przedmiotowe lub podmiotowe sugerujące zaburzenia czynności wątroby, należy szybko ocenić aktywność aminotransferaz i bilirubiny całkowitej w surowicy, a następnie przerwać lub zakończyć leczenie kannabidiolem, zależnie od sytuacji.

Kannabidiol należy odstawić u pacjentów z aktywnościami transaminaz większymi niż 3-krotność GGN i stężeniem bilirubiny większym niż 2-krotność GGN. Leczenie należy odstawić również u każdego pacjenta z utrzymującą się aktywnością aminotransferaz większą niż 5-krotność GGN.

Pacjenci z długotrwałym podwyższeniem aktywności aminotransferaz w surowicy powinni być oceniani pod kątem innych możliwych przyczyn tego stanu. Należy rozważyć modyfikację dawki każdego jednocześnie stosowanego produktu leczniczego, o którym wiadomo, że wpływa na czynności wątroby (np. walproinian i klobazam) (patrz punkt 4.5).

Senność i uspokojenie polekowe

Kannabidiol może powodować senność i uspokojenie polekowe, co występuje częściej na początku leczenia i może ustąpić w miarę jego kontynuacji. Objawy te występowały częściej u pacjentów przyjmujących jednocześnie klobazam (patrz punkty 4.5 i 4.8). Inne substancje o działaniu depresyjnym na OUN, w tym alkohol, mogą nasilać senność i uspokojenie polekowe.

Zwiększona częstość napadów padaczkowych

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych podczas leczenia kannabidiolem może dojść do klinicznie istotnego zwiększenia częstości napadów padaczkowych, co może wymagać dostosowania dawki kannabidiolu i (lub) jednocześnie przyjmowanych leków przeciwpadaczkowych lub przerwania leczenia kannabidiolem, jeśli profil korzyści/ryzyka będzie niekorzystny. Podczas badań klinicznych III fazy, w których badano LGS, DS i TSC, częstość obserwowanych przypadków stanu padaczkowego była podobna w grupie pacjentów przyjmujących kannabidiol i w grupie placebo.

Zachowanie i myśli samobójcze

U pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi w kilku wskazaniach zgłaszano myśli samobójcze i zachowania samobójcze. Metaanaliza randomizowanych badań produktów przeciwpadaczkowych prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka występowania myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm takiego ryzyka nie jest znany i dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększonego ryzyka w przypadku stosowania kannabidiolu.

Pacjenci powinni być objęci obserwacją w zakresie myśli i zachowań samobójczych i należy rozważyć stosowanie odpowiedniego leczenia. Należy zalecić pacjentom i opiekunom pacjenta zgłoszenie się do lekarza w razie pojawienia się myśli lub zachowań samobójczych.

Zmniejszenie masy ciała

Kannabidiol może powodować utratę masy ciała lub zmniejszenie przyrostu masy ciała (patrz punkt 4.8). U pacjentów z LGS, DS i TSC wydaje się to związane z wielkością dawki. W niektórych przypadkach zmniejszoną masę ciała zgłaszano jako działanie niepożądane. Zmniejszone łaknienie i zmniejszenie masy ciała może powodować niewielkie zmniejszenie przyrostu wzrostu. Należy okresowo sprawdzać, czy nie utrzymuje się zmniejszenie masy ciała/ brak przyrostu masy ciała, aby ocenić, czy można kontynuować leczenie kannabidiolem.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Olej sezamowy

Ten produkt leczniczy zawiera rafinowany olej sezamowy, który rzadko może powodować ciężkie reakcje uczuleniowe.

Alkohol benzylowy

Ten produkt leczniczy zawiera 0,0003 mg/ml alkoholu benzylowego co odpowiada 0,0026 mg na maksymalną dawkę produktu leczniczego Epidyolex (Epidyolex 12,5 mg/kg mc. na dawkę (TSC) w przypadku osoby dorosłej o masie ciała 70 kg).

Alkohol benzylowy może powodować reakcje uczuleniowe.

Duże objętości alkoholu benzylowego należy podawać z ostrożnością i tylko w razie konieczności, zwłaszcza w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, ze względu na ryzyko kumulacji toksyczności (kwasica metaboliczna).

Etanol

Każdy ml produktu leczniczego Epidyolex zawiera 79 mg etanolu, co odpowiada 10% v/v bezwodnego etanolu, tj. do 691,3 mg etanolu w maksymalnej pojedynczej dawce produktu leczniczego Epidyolex (12,5 mg/kg mc.) w przypadku osoby dorosłej o masie ciała 70 kg (9,9 mg etanolu/kg mc.). W przypadku dorosłych pacjentów o masie ciała 70 kg jest to równoważne 17 ml piwa lub 7 ml wina na dawkę.

Populacje nieobjęte badaniami

W programie badań klinicznych opracowania leku do leczenia TSC nie uwzględniono pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami układu sercowo-naczyniowego.

Interakcje leku Epidyolex z innymi lekamiInterakcje leku Epidyolex z alkoholem

Leki indukujące aktywność metaboliczną CYP3A4 lub CYP2C19

Ryfampicyna (600 mg podawana raz na dobę), silna substancja indukująca CYP3A4/2C19, zmniejszała stężenie kannabidiolu i 7-hydroksy-kannabidiolu (7-OH-CBD; aktywny metabolit kannabidiolu) w osoczu odpowiednio o około 30% i 60%. Inne leki silnie indukujące CYP3A4 i (lub) CYP2C19, takie jak karbamazepina, enzalutamid, mitotan i ziele dziurawca, podawane w skojarzeniu z kannabidiolem, mogą również zmniejszać o podobną wartość stężenia kannabidiolu i 7-OH-CBD w osoczu. Te zmiany mogą powodować zmniejszenie skuteczności kannabidiolu. Konieczne może być dostosowanie dawki.

Inhibitory UGT

Kannabidiol jest substratem dla UGT1A7, UGT1A9 i UGT2B7. Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji produktu leczniczego Epidyolex z innymi lekami w skojarzeniu z inhibitorami UGT, dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania produktów leczniczych, które są znanymi inhibitorami tych UGT. Może być konieczne zmniejszenie dawki produktu leczniczego Epidyolex i (lub) inhibitora, jeśli kannabidiol jest podawany w skojarzeniu.

Leki przeciwpadaczkowe stosowane w skojarzeniu

Farmakokinetyka kannabidiolu jest złożona i może powodować interakcje u pacjentów przyjmujących w skojarzeniu leki przeciwpadaczkowe (LPP). W związku z tym dawkę kannabidiolu i (lub) stosowanego w skojarzeniu LPP należy dostosowywać podczas regularnej obserwacji pacjenta przez lekarza. Pacjent powinien być objęty ścisłą obserwacją w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z lekiem. Ponadto należy rozważyć monitorowanie stężeń w osoczu.

Prawdopodobieństwo interakcji z innymi jednocześnie stosowanymi LPP oceniano u zdrowych ochotników i pacjentów z padaczką dla klobazamu, walproinianu, styrypentolu i ewerolimusu.

Klobazam

Jeśli kannabidiol i klobazam są podawane w skojarzeniu, występują dwukierunkowe interakcje farmakokinetyczne PK. Na podstawie badania u zdrowych ochotników stwierdzono, że w przypadku stosowania w skojarzeniu z kannabidiolem mogą wystąpić, prawdopodobnie w wyniku hamowania aktywności CYP2C19, podwyższone (3- lub 4-krotnie) stężenia N-dezmetyloklobazamu (czynny metabolit klobazamu), bez wpływu na stężenia klobazamu. Ponadto obserwowano zwiększone narażenie na 7-OH-CBD, dla którego wartość pola powierzchni pod krzywą (AUC) w osoczu zwiększyła się o 47% (patrz punkt 5.2). Zwiększone stężenie ogólnoustrojowe tych substancji czynnych może prowadzić do nasilenia działań farmakologicznych i zwiększenia działań niepożądanych związanych z lekiem. Jednoczesne stosowanie kannabidiolu i klobazamu zwiększa częstość występowania senności i uspokojenia polekowego w porównaniu z grupą placebo (patrz punkty 4.4 i 4.8). Należy rozważyć zmniejszenie dawki klobazamu, jeśli występuje senność lub uspokojenie polekowe w przypadku podawania klobazamu w skojarzeniu z kannabidiolem.

Walproinian

Jednoczesne stosowanie kannabidiolu i walproinianu zwiększa częstość występowania podwyższonej aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.8). Mechanizm takiej interakcji pozostaje nieznany. Jeśli wystąpi klinicznie istotne zwiększenie aktywności aminotransferaz, należy zmniejszyć lub przerwać stosowanie kannabidiolu i (lub) jednocześnie przyjmowanego walproinianu u wszystkich pacjentów, aż do uzyskania normalizacji aktywności aminotransferaz. Brak wystarczających danych do przeprowadzenia oceny ryzyka jednoczesnego stosowania innych hepatotoksycznych produktów leczniczych i kannabidiolu (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego kannabidiol i walproinianu zwiększa częstość występowania biegunki i przypadków zmniejszonego łaknienia. Mechanizm takiej interakcji jest nieznany.

Styrypentol

Gdy kannabidiol był stosowany w skojarzeniu ze styrypentolem w badaniu z udziałem zdrowych ochotników, obserwowano zwiększenie stężenia styrypentolu o 28% w przypadku maksymalnego zmierzonego stężenia w osoczu (C max ) i 55% w przypadku wartości AUC. Jednak u pacjentów działanie było słabsze - stężenia styrypentolu zwiększyły się o 17% w zakresie wartości C max i o 30% w zakresie wartości AUC. Nie badano znaczenia tych wyników. Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją w zakresie działań niepożądanych związanych z lekiem.

Ewerolimus

Jednoczesne podawanie kannabidiolu (12,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę) z ewerolimusem (5 mg) będącym substratem glikoproteiny P (P-gp) i CYP3A4 w badaniu z udziałem zdrowych ochotników prowadziło do około 2,5-krotnego zwiększenia narażenia na ewerolimus zarówno w przypadku wartości C max , jak i wartości AUC. Uważa się, że mechanizm tej interakcji hamuje jelitowy wypływ P-gp, co prowadzi do zwiększonej biodostępności ewerolimusu, ponieważ kannabidiol nie zmieniał narażenia na midazolam w innym badaniu interakcji. Nie wpłynęło to na okres półtrwania ewerolimusu, co potwierdziło brak ogólnoustrojowego działania hamującego kannabidiolu na aktywność P-gp i CYP3A4. Rozpoczynając leczenie kannabidiolem u pacjentów przyjmujących ewerolimus należy monitorować terapeutyczne stężenia ewerolimusu i odpowiednio dostosować dawkę kannabidiolu. Rozpoczynając leczenie ewerolimusem u pacjentów przyjmujących stabilne dawki kannabidiolu zaleca się stosowanie mniejszej dawki początkowej ewerolimusu i monitorowanie jego terapeutycznego stężenia.

Możliwy wpływ kannabidiolu na inne produkty lecznicze

Wrażliwe substraty CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A9 i UGT2B7 Wrażliwe substraty CYP1A2

Dane in vivo dotyczące dawkowania kannabidiolu w stanie stacjonarnym (750 mg dwa razy na dobę) z jednoczesnym podawaniem pojedynczej dawki kofeiny (200 mg), która jest wrażliwym substratem CYP1A2, wykazały zwiększenie narażenia na kofeinę o 15% w przypadku wartości C max i o 95% w przypadku wartości AUC w porównaniu do podawania samej kofeiny. Te dane wskazują, że kannabidiol jest słabym inhibitorem CYP1A2. Podobne niewielkie zwiększenie narażenia można zaobserwować w przypadku innych wrażliwych substratów CYP1A2 (np. teofiliny lub tyzanidyny).

Nie badano znaczenia klinicznego tych obserwacji. Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją w zakresie działań niepożądanych związanych z lekiem.

Wrażliwe substraty CYP2B6

Jednoczesne podawanie kannabidiolu (7,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę) z pojedynczą dawką bupropionu (150 mg), który jest wrażliwym substratem CYP2B6, skutkowało zmniejszeniem ekspozycji na bupropion o 19% dla C max i 20% dla AUC (w porównaniu z bupropionem podawanym w monoterapii), co mieści się w granicach obserwowanej zmienności i dlatego nie ma znaczenia klinicznego. Nie stwierdzono zmian w ekspozycji na substraty CYP2B6 w przypadku jednoczesnego stosowania z kannabidiolem w dawkach powyżej 7,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę.

Wrażliwe substraty CYP2C9

Podawanie kannabidiolu (7,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę) w skojarzeniu z pojedynczą dawką tolbutamidu (500 mg) (umiarkowanie wrażliwego substratu CYP2C9) nie powodowało zmian stężenia tolbutamidu w osoczu w porównaniu z tolbutamidem podawanym w monoterapii. Przewiduje się podobne wartości C max i AUC tolbutamidu przy dawkowaniu kannabidiolu w stanie stacjonarnym (12,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę) w skojarzeniu z pojedynczą dawką tolbutamidu (500 mg) w porównaniu z podawaniem tolbutamidu w monoterapii. Nie ma potrzeby dostosowania dawki w przypadku leków będących substratami CYP2C9 (np. fenytoiny) podawanych jednocześnie z kannabidiolem.

Wrażliwe substraty CYP2C19

Dane in vitro wykazały, że kannabidiol hamuje aktywność metaboliczną CYP2C19, co może powodować zwiększenie stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez ten izoenzym, takich jak klobazam i omeprazol. Należy rozważyć zmniejszenie dawki w razie stosowania w skojarzeniu produktów leczniczych, które są wrażliwymi substratami CYP2C19, lub które mają wąski indeks terapeutyczny.

Wrażliwe substraty CYP2C8

Ze względu na potencjalne hamowanie aktywności enzymów, w przypadku wystąpienia działań niepożądanych podczas jednoczesnego stosowania z kannabidiolem, jeśli jest to klinicznie uzasadnione, należy rozważyć zmniejszenie dawki substratów CYP2C8.

Wrażliwe substraty UGT1A9

Podawanie kannabidiolu (7,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę) w skojarzeniu z pojedynczą dawką mykofenolanu mofetylu (1500 mg) zwiększało ekspozycję na kwas mykofenolowy (wrażliwy substrat UGT1A9) o 16% dla C max i 35% dla AUC. Przewiduje się wzrost ekspozycji na kwas mykofenolowy o 9% w przypadku C max i 58% w przypadku AUC, gdy mykofenolan mofetylu (1500 mg) podawano jednocześnie z dawkowaniem kannabidiolu w stanie stacjonarnym (12,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę). Zwiększenie stężenia substratów UGT1A9 można zaobserwować podczas jednoczesnego stosowania z kannabidiolem. Należy rozważyć zmniejszenie dawki wrażliwych substratów UGT1A9 , takich jak kwas mykofenolowy, gdzie nawet niewielkie zmiany stężenia mogą prowadzić do poważnych działań niepożądanych. Dostosować dawkowanie na podstawie oceny klinicznej.

Wrażliwe substraty UGT2B7

Jednoczesne podawanie kannabidiolu (7,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę) z pojedynczą dawką zydowudyny (300 mg), która jest wrażliwym substratem UGT2B7, zwiększało ekspozycję na zydowudynę o 7% dla C max i 19% dla AUC (w porównaniu z samą zydowudyną), co nie powinno być klinicznie istotne. Nie przewiduje się klinicznie istotnych zmian w ekspozycji na zydowudynę w osoczu, gdy zydowudyna jest podawana w skojarzeniu z dawkowaniem kannabidiolu w stanie stacjonarnym (12,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę). Nie ma potrzeby dostosowania dawki w przypadku leków będących substratami UGT2B7 (np. lamotryginy) podawanych jednocześnie z kannabidiolem.

Ocena in vitro interakcji z enzymami UGT

Metabolit 7-karboksy-kannabidiol (7-COOH-CBD) jest in vitro inhibitorem aktywności metabolicznej, w której pośredniczą UGT1A1, UGT1A4 i UGT1A6. Może być konieczne zmniejszenie dawki substratów, jeśli kannabidiol jest podawany w skojarzeniu z substratami tych UGT.

Wrażliwe substraty P-gp podawane doustnie

Jednoczesne stosowanie kannabidiolu z podawanym doustnie ewerolimusem, substratem P-gp i CYP3A4, zwiększyło biodostępność ewerolimusu, prawdopodobnie ze względu na hamowanie pośredniczonego przez P-gp jelitowego wypływu ewerolimusu. Podczas jednoczesnego podawania z kannabidiolem może wystąpić zwiększenie narażenia na inne podawane doustnie wrażliwe substraty P-gp (np. syrolimus, takrolimus, digoksyna). W przypadku podawania doustnego i jednocześnie z kannabidiolem należy brać pod uwagę monitorowanie terapeutycznego stężenia leku i zmniejszenie dawki innych substratów P-gp.

Ciąża

Istnieją tylko bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania kannabidiolu u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

W celu zachowania ostrożności kannabidiolu nie wolno stosować w okresie ciąży z wyjątkiem sytuacji, gdy potencjalne korzyści dla matki wyraźnie przewyższają ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Brak danych klinicznych dotyczących obecności kannabidiolu lub jego metabolitów w mleku ludzkim, wpływu na dziecko karmione piersią lub wpływu na produkcję mleka.

Badania na zwierzętach wykazały objawy toksyczności u zwierząt w okresie laktacji, gdy matka otrzymywała kannabidiol (patrz punkt 5.3).

Brak danych na temat przenikania kannabidiolu do mleka ludzkiego. W związku z tym, że kannabidiol silnie wiąże się z białkami i prawdopodobnie swobodnie przenika z osocza do mleka, ze względów bezpieczeństwa należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia.

Kannabidiol wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ może wywoływać senność i uspokojenie polekowe (patrz punkt 4.4). Pacjentom należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, dopóki nie zdobędą odpowiedniego doświadczenia w zakresie działania produktu leczniczego Epidyolex, aby móc ocenić, czy produkt nie wpływa niekorzystnie na te ich zdolności (patrz punkt 4.8).

Objawy

Doświadczenie z dawkami większymi niż zalecane dawki terapeutyczne jest ograniczone. U zdrowych dorosłych uczestników przyjmujących pojedynczą dawkę 6000 mg zgłaszano łagodną biegunkę i senność. Jest to ilość leku odpowiadająca dawce przekraczającej 85 mg/kg mc. u dorosłej osoby o masie ciała 70 kg. Te działania niepożądane ustąpiły po zakończeniu badania.

Postępowanie po przedawkowaniu

W razie przedawkowania należy obserwować pacjenta i stosować odpowiednie leczenie objawowe, w tym monitorowanie czynności życiowych.

Mechanizm działania

Nie jest znany dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego kannabidiolu u ludzi.

Kannabidiol nie wywiera działania przeciwdrgawkowego poprzez interakcję z receptorami kannabinoidowymi. Kannabidiol zmniejsza nadpobudliwość neuronalną poprzez modulację wewnątrzkomórkowego wapnia za pośrednictwem sprzężonego z białkiem G receptora 55 (GPR55) i kanałów receptorów przejściowego potencjału waniloidowego 1 (TRPV-1), a także modulację przekazywania sygnałów za pośrednictwem adenozyny poprzez hamowanie wychwytu komórkowego adenozyny przez równoważący transporter nukleozydowy 1 (ENT-1).

Olej sezamowy rafinowany

Etanol bezwodny

Sukraloza (E955)

Aromat truskawkowy (w tym alkohol benzylowy)

Nie dotyczy.

2 lata.

Zużyć w ciągu 12 tygodni od pierwszego otwarcia butelki.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków, https://www.ema.europa.eu.