ValproLEK 300

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 200 mg walproinianu sodu i 87 mg kwasu walproinowego, co odpowiada 300 mg walproinianu sodu (Natrii valproas).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 1,29 mmol (29,7 mg) sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych: patrz punkt 6.1.

Tabletka o przedłużonym uwalnianiu.

Białe tabletki o przedłużonym uwalnianiu w kształcie fasoli, z linią podziału po obu stronach ułatwiającą przełamanie.

Tabletki można podzielić na równe dawki.

Napady padaczkowe pierwotnie uogólnione:

• - typowe i atypowe napady nieświadomości (petit mal),
• - napady miokloniczne,
• - napady toniczno-kloniczne (grand mal),
• - postaci mieszane napadów toniczno-klonicznych i napadów nieświadomości,
• - napady atoniczne.

Ponadto lek może być stosowany w innych rodzajach padaczki, które nie reagują na inne leki przeciwdrgawkowe, takich jak:

• - napady częściowe, zarówno proste (o początku ogniskowym), jak i złożone (psychomotoryczne),
• - napady wtórnie uogólnione, zwłaszcza napady akinetyczne i atoniczne.

W przypadku napadów pierwotnie uogólnionych lek często można stosować w monoterapii.

W napadach częściowych częściej konieczne jest leczenie skojarzone, podobnie jak w napadach wtórnie uogólnionych oraz w postaciach mieszanych, obejmujących napady pierwotnie uogólnione i częściowe.

Leczenie epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej, w przypadku, gdy lit jest

przeciwwskazany lub źle tolerowany. Kontynuację leczenia walproinianem można rozważać u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź kliniczną na leczenie walproinianem sodu ostrej fazy

manii.

Dawkowanie

Padaczka

Zarówno wielkość dawki skutecznej, jak i czas długotrwałego leczenia trzeba ustalać indywidualnie w celu uzyskania stanu bez napadów drgawkowych z zastosowaniem dawki minimalnej, zwłaszcza w okresie ciąży. W okresie dostosowywania dawki należy kontrolować stan pacjenta. Wprawdzie nie wykazano dużej korelacji między dawką dobową, stężeniem w osoczu i działaniem terapeutycznym produktu, ale na ogół dąży się do uzyskania stężenia walproinianu sodu w osoczu w granicach od 60 do 100 mikrogramów na mL (400-700 mikromol/l). Nie można jednak wykluczyć korzystnych wyników leczenia przy mniejszych lub większych stężeniach produktu w osoczu, zwłaszcza u dzieci.

Podczas stosowania dawek dobowych walproinianu sodu 35 mg/kg mc. lub większych zaleca się kontrolowanie stężenia leku w osoczu.

W niektórych przypadkach pełną odpowiedź na leczenie uzyskuje się po upływie 4 do 6 tygodni, dlatego nie należy zbyt wcześnie zwiększać dawek dobowych ponad średnie wartości.

Nie należy przekraczać maksymalnej dawki walproinianu sodu 60 mg/kg mc. na dobę.

Podczas zmiany wstępnej terapii lekiem w postaci o natychmiastowym uwalnianiu na tabletki o przedłużonym uwalnianiu ValproLEK 300 należy zapewnić utrzymanie odpowiedniego stężenia w surowicy.

Ogólnie można zastosować następujący schemat dawkowania:

Monoterapia

Dawka początkowa

Dorośli i dzieci

Początkowo 10 do 20 mg/kg mc. na dobę walproinianu sodu w dwóch dawkach podzielonych, podczas posiłków. Dawkę należy zwiększać stopniowo w odstępach tygodniowych o 5 do 10 mg/kg mc. na dobę, aż do uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego.

Dawka podtrzymująca

Średnio 20 do 30 mg/kg mc. na dobę walproinianu sodu z następującym zakresem dawkowania:

Dorośli: 9 do 35 mg/kg mc. walproinianu sodu na dobę.

Dzieci i młodzież: 15 do 60 mg/kg mc. walproinianu sodu na dobę.

Dokładne wyliczenie dawki w mg/kg mc. nie jest bezwzględnie konieczne. U niektórych pacjentów otrzymujących mniejsze dawki produkt leczniczy można podawać nawet w pojedynczej dawce dobowej pod warunkiem, że pacjent dobrze toleruje ten sposób dawkowania.

Optymalną podtrzymującą dawkę dobową stosuje się zwykle w 1 lub 2 dawkach podzielonych, podczas posiłków.

Produkt ValproLEK 300 można podawać dzieciom pod warunkiem, że są one w stanie połknąć tabletki. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu ValproLEK 300 są podzielne, więc możliwe jest dokładne dostosowanie dawki.

Zaleca się następujące średnie dawki dobowe walproinianu sodu (tabela ma charakter orientacyjny):

Leczenie skojarzone

Jeśli ValproLEK 300 stosuje się w skojarzeniu z wcześniej stosowanymi produktami lub zastępuje się nim poprzednio stosowane produkty lecznicze, należy rozważyć zmniejszenie dawki wcześniej podawanego produktu (zwłaszcza fenobarbitalu) w celu uniknięcia działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Jeśli stosowany dotychczas produkt ma być odstawiony, odstawienie musi następować stopniowo.

Ponieważ indukcja enzymów przez inne leki przeciwpadaczkowe (takie jak fenobarbital, fenytoina, prymidon i karbamazepina) jest przemijająca, po upływie około 4 do 6 tygodni po ostatnim przyjęciu któregoś z wymienionych leków należy oznaczyć stężenie kwasu walproinowego w surowicy i w razie konieczności zmniejszyć jego dawkę dobową.

Epizody maniakalne w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Dorośli

Dawkę dobową powinien ustalić i sprawdzać indywidualnie lekarz prowadzący.

Zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 750 mg. Ponadto w badaniach klinicznych uzyskano zadowalający profil bezpieczeństwa walproinianu po zastosowaniu dawki początkowej wynoszącej 20 mg/kg masy ciała. Postacie leku o przedłużonym uwalnianiu można podawać raz lub dwa razy dziennie. Dawkę należy zwiększać tak szybko, jak to możliwe, do uzyskania najmniejszej dawki leczniczej zapewniającej pożądany efekt kliniczny. Aby ustalić najmniejszą skuteczną dawkę dla danego pacjenta, dawkę dobową należy dostosować do odpowiedzi klinicznej. Średnia dawka dobowa walproinianu wynosi zazwyczaj od 1000 do 2000 mg. Pacjenci otrzymujący dawki dobowe przekraczające 45 mg/kg masy ciała powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją. Kontynuację leczenia epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej należy dostosowywać indywidualnie, stosując najmniejszą skuteczną dawkę.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono skuteczności produktu ValproLEK 300 w leczeniu epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Informacja dotycząca bezpieczeństwa stosowania u dzieci, patrz punkt 4.8.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku farmakokinetyka walproinianu może być zmieniona. Dawkę należy ustalić na podstawie kontroli napadów drgawkowych (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek może być konieczne zmniejszenie dawki leku, a u pacjentów poddawanych hemodializie - zwiększenie dawki. Walproinian podlega hemodializie (patrz punkt 4.9).

Dawkowanie należy zmodyfikować na podstawie obserwacji klinicznej pacjenta (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Patrz punkty 4.3 i 4.4.

Dzieci i młodzież płci żeńskiej oraz kobiety w wieku rozrodczym

Leczenie walproinianem musi być wprowadzane i nadzorowane przez lekarza specjalizującego się w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej. Walproinianu nie należy stosować u dzieci płci żeńskiej i kobiet w wieku rozrodczym, chyba że inne metody leczenia są nieskuteczne lub nie są tolerowane. Należy każdorazowo starannie rozważyć korzyści i ryzyko prowadzonej terapii podczas regularnych kontroli lekarskich.

Walproinian jest przepisywany i wydawany zgodnie z programem zapobiegania ciąży podczas stosowania walproinianu (punkty 4.3 oraz 4.4).

Walproinian najlepiej przepisywać w monoterapii oraz w najniższej skutecznej dawce, jeśli to możliwe, w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Dawkę dobową należy podzielić na co najmniej dwie dawki pojedyncze (patrz punkt 4.6).

Mężczyźni

Zaleca się, aby stosowanie produktu leczniczego ValproLEK 300 było rozpoczynane i nadzorowane przez specjalistę doświadczonego w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Sposób podawania

Tabletki (lub w razie potrzeby ich połowy) należy popijać szklanką zwykłej wody (nie należy stosować napojów gazowanych) i połykać bez rozgryzania. Jeśli na początku lub w trakcie leczenia wystąpią objawy podrażnienia przewodu pokarmowego, tabletki należy przyjmować podczas lub po posiłku.

Produkt leczniczy ValproLEK 300 jest przeciwwskazany w następujących przypadkach:

Leczenie padaczki

w okresie ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia (patrz punkty 4.4 oraz σ

4.6),

u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży (patrz σ

punkty 4.4 oraz 4.6).

Leczenie choroby afektywnej dwubiegunowej

w okresie ciąży (patrz punkty 4.4 oraz 4.6).

σ

u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży (patrz σ

punkty 4.4 oraz 4.6).

nadwrażliwość na walproinian sodu, kwas walproinowy lub na którąkolwiek substancję -

pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,

zaburzenia czynności wątroby i (lub) trzustki,

-

ciężkie zaburzenia czynności wątroby (zwłaszcza związane ze stosowaniem leków) w wywiadzie -

lub w wywiadzie rodzinnym,

porfiria wątrobowa,

-

skaza krwotoczna,

-

u pacjentów z zaburzeniami mitochondrialnymi wywołanymi mutacjami genu jądrowego -

kodującego enzym mitochondrialny - polimerazę γ (POLG), np. z zespołem Alpersa- Huttenlochera, oraz u dzieci w wieku poniżej dwóch lat z podejrzeniem zaburzeń związanych z POLG (patrz punkt 4.4),

u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami cyklu mocznikowego (patrz punkt 4.4).

-

Dzieci i młodzież płci żeńskiej, kobiety w wieku rozrodczym oraz kobiety w ciąży

Program zapobiegania ciąży

Walproinian wykazuje wysoki potencjał teratogenny, a u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym istnieje duże ryzyko wystąpienia wrodzonych wad rozwojowych i zaburzeń neurorozwojowych (patrz punkt 4.6).

ValproLEK 300 jest przeciwwskazany w następujących sytuacjach:

Leczenie padaczki

σ w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia (patrz punkty 4.3 oraz 4.6).

σ u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.3 oraz 4.6).

Leczenie choroby afektywnej dwubiegunowej

σ w ciąży (patrz punkty 4.3 oraz 4.6).

σ u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.3 oraz 4.6).

Warunki programu zapobiegania ciąży:

Lekarz przepisujący musi zapewnić, że

σ w każdym przypadku oceniono indywidualne okoliczności, przedyskutowano je z pacjentką, aby zagwarantować jej zaangażowanie, omówiono możliwości terapeutyczne i upewniono się, że pacjentka zrozumiała ryzyko oraz poznała środki potrzebne do minimalizacji tego ryzyka;

σ u każdej pacjentki oceniono możliwość zajścia w ciążę;

σ pacjentka zrozumiała i potwierdziła znajomość ryzyka wrodzonych wad rozwojowych oraz zaburzeń neurorozwojowych, w tym skalę tych zagrożeń u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym;

σ pacjentka rozumie potrzebę przeprowadzenia testów ciążowych przed rozpoczęciem leczenia oraz, jeśli istnieje taka potrzeba, również podczas leczenia;

σ pacjentka została poinstruowana odnośnie antykoncepcji, a także jest w stanie przestrzegać stosowania skutecznej antykoncepcji (aby uzyskać dalsze szczegóły należy odnieść się do podpunktu o zapobieganiu ciąży znajdującego się w tej ramce ostrzegawczej) bez jej przerywania przez cały czas trwania leczenia walproinianem;

σ pacjentka rozumie potrzebę regularnej (przynajmniej raz w roku) kontroli leczenia u specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej σ pacjentka rozumie potrzebę konsultacji z lekarzem prowadzącym, gdy tylko poweźmie zamiar zajścia w ciążę, aby w odpowiednim czasie przedyskutować zmianę na alternatywne leczenie przed poczęciem oraz przed przerwaniem antykoncepcji;

• pacjentka rozumie potrzebę niezwłocznej konsultacji z lekarzem prowadzącym w przypadku ciąży;
• pacjentka otrzymała poradnik dla pacjentki;
• pacjentka potwierdziła, że zrozumiała zagrożenia oraz poznała niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem walproinianu (formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem).

Warunki te dotyczą również kobiet, które obecnie nie są aktywne seksualnie, chyba że lekarz przepisujący uzna, że istnieją istotne powody wskazujące, że nie ma ryzyka ciąży.

Dzieci i młodzież płci żeńskiej

σ Lekarze przepisujący muszą zapewnić, aby rodzice/opiekunowie dziewczynek zrozumieli potrzebę kontaktu ze specjalistą, gdy u dziewczynki stosującej walproinian wystąpi menstruacja.

σ Lekarz przepisujący musi zapewnić, aby rodzice/opiekunowie dziewczynek, u których wystąpiła menstruacja, uzyskali wyczerpujące informacje o ryzyku wrodzonych wad rozwojowych oraz zaburzeniach neurorozwojowych, w tym o skali tych zagrożeń u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym.

U pacjentek, u których wystąpiła menstruacja, lekarz przepisujący musi ponownie corocznie σ

oceniać potrzebę terapii walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Jeśli walproinian jest jedyną odpowiednią terapią, należy omówić potrzebę stosowania skutecznej antykoncepcji oraz wszystkie inne warunki programu zapobiegania ciąży. Specjalista powinien dołożyć wszelkich starań, aby u dziewczynek przed osiągnięciem dojrzałości zamienić leczenie na alternatywne.

Test ciążowy

Przed rozpoczęciem leczenia walproinianem należy wykluczyć u pacjentki ciążę. Leczenia walproinianem nie wolno rozpoczynać u kobiet w wieku rozrodczym bez uzyskania negatywnego wyniku testu ciążowego (osoczowy test ciążowy), potwierdzonego przez pracownika służby zdrowia, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie w czasie ciąży.

Zapobieganie ciąży

Kobiety w wieku rozrodczym, którym przepisano walproinian, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji bez przerwy przez cały okres leczenia walproinianem. Pacjentki te muszą otrzymać wyczerpujące informacje na temat zapobiegania ciąży i, jeśli nie stosują skutecznej antykoncepcji, powinny otrzymać poradę antykoncepcyjną. Należy zastosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (najlepiej w formie niezależnej od użytkownika, takiej jak wkładka wewnątrzmaciczna lub implant) lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji, w tym metodę barierową. Wybierając metodę antykoncepcji, w każdym przypadku należy przedyskutować z pacjentką indywidualne okoliczności, aby zagwarantować jej zaangażowanie i stosowanie się do wybranych metod. Nawet jeśli pacjentka nie miesiączkuje, musi przestrzegać wszystkich porad dotyczących skutecznej antykoncepcji.

Coroczne kontrole leczenia wykonywane przez specjalistę

Specjalista powinien przynajmniej raz w roku ocenić, czy walproinian jest najbardziej odpowiednim leczeniem dla pacjentki. Specjalista powinien omówić formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem podczas rozpoczynania leczenia i podczas corocznej kontroli oraz zapewnić, by pacjentka zrozumiała jego treść.

Planowanie ciąży

W przypadku wskazania: padaczka, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, specjalista doświadczony w leczeniu padaczki musi ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Należy dołożyć wszelkich starań, aby zamienić leczenie na inne odpowiednie leczenie przed poczęciem i przed przerwaniem antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Jeśli zmiana leczenia nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać dalsze porady dotyczące ryzyka stosowania walproinianu dla nienarodzonego dziecka, aby wspierać ją w świadomym podejmowaniu decyzji dotyczących planowania rodziny.

W przypadku wskazania: choroba afektywna dwubiegunowa, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, musi skonsultować się ze specjalistą doświadczonym w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej, a leczenie walproinianem powinno zostać przerwane, a jeśli istnieje taka potrzeba - zmienione na alternatywne przed poczęciem oraz przed przerwaniem stosowania antykoncepcji.

W razie ciąży

Jeśli kobieta stosująca walproinian zajdzie w ciążę, musi natychmiast udać się do specjalisty, aby ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości. Pacjentki w ciąży narażone na walproinian, oraz ich partnerzy powinni zostać skierowani do specjalisty mającego doświadczenie w teratologii po ocenę i poradę dotyczącą narażonej ciąży (patrz punkt 4.6).

Farmaceuta musi upewnić się, że:

σ przy każdym wydaniu walproinianu pacjentka otrzymuje kartę pacjentki, której zawartość rozumie;

σ pacjentki zostały pouczone o nieprzerywaniu leczenia walproinianem oraz o niezwłocznym kontakcie z lekarzem w razie planowanej lub podejrzewanej ciąży.

Materiały edukacyjne

Aby pomóc pracownikom służby zdrowia i pacjentkom w unikaniu narażenia na walproinian podczas ciąży, Podmiot Odpowiedzialny dostarczył materiały edukacyjne podkreślające ostrzeżenia i dostarczające wskazówki dotyczące stosowania walproinianu u kobiet w wieku rozrodczym oraz szczegóły programu zapobiegania ciąży. Wszystkim kobietom w wieku rozrodczym stosującym walproinian należy zapewnić poradnik dla pacjentki oraz kartę pacjentki.

Formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem należy wypełnić w momencie rozpoczęcia leczenia oraz podczas każdej corocznej kontroli leczenia walproinianem przez specjalistę.

Stosowanie u pacjentów płci męskiej

Retrospektywne badanie obserwacyjne wskazuje na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (NDD, ang. neurodevelopmental disorders) u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem w ciągu 3 miesięcy przed poczęciem, w porównaniu z dziećmi poczętymi przez mężczyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem (patrz punkt 4.6).

W ramach środków ostrożności lekarze przepisujący produkt leczniczy powinni poinformować leczonych mężczyzn o tym możliwym ryzyku (patrz punkt 4.6) i omówić potrzebę rozważenia skutecznej antykoncepcji, również dla partnerki, podczas stosowania walproinianu i przez co najmniej 3 miesiące po zaprzestaniu leczenia. Pacjenci płci męskiej nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu.

Lekarz przepisujący produkt leczniczy powinien regularnie kontrolować mężczyzn leczonych walproinianem, aby ocenić, czy walproinian pozostaje najodpowiedniejszą metodą leczenia dla danego pacjenta. U pacjentów płci męskiej planujących poczęcie dziecka należy rozważyć i omówić z pacjentem odpowiednie alternatywne możliwości leczenia. Należy ocenić indywidualną sytuację każdego pacjenta. Zaleca się, aby w razie konieczności zasięgnąć porady specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej.

Dostępne są materiały edukacyjne dla fachowych pracowników opieki zdrowotnej i pacjentów płci męskiej. Pacjentom płci męskiej stosującym walproinian należy przekazać poradnik dla pacjenta.

Produkty zawierające estrogeny

Produkty zawierające estrogeny, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny, mogą zmniejszyć skuteczność jednocześnie stosowanego walproinianu (patrz punkt 4.5). Lekarz przepisujący walproinian powinien sprawdzać odpowiedź kliniczną (kontrolę napadów padaczkowych lub nastroju) na początku stosowania lub po odstawieniu produktu zawierającego estrogen.

Walproinian nie zmniejsza skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Hematologia

Stosowanie walproinianu wiąże się z występowaniem małopłytkowości, niedokrwistości aplastycznej, agranulocytozy i pancytopenii, niekiedy o ciężkim przebiegu (patrz punkt 4.8). Zaleca się kontrolę liczby krwinek, w tym płytek krwi, czasu krwawienia i parametrów krzepnięcia przed rozpoczęciem leczenia, przed zabiegiem chirurgicznym lub stomatologicznym oraz w przypadku wystąpienia samoistnych krwiaków lub krwawień.

Jednoczesne stosowanie walproinianu i kwetiapiny zwiększa częstość leukopenii.

Uszkodzenie szpiku kostnego

Pacjentów z występującym wcześniej uszkodzeniem szpiku należy ściśle monitorować.

Zaburzenia czynności wątroby

W związku z zastosowaniem walproinianu sodu opisywano rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, czasami kończące się zgonem.

Największe ryzyko hepatotoksyczności, zwłaszcza podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia, występuje u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 3 lat z padaczką o ciężkim przebiegu, zwłaszcza w połączeniu z uszkodzeniem mózgu, upośledzeniem umysłowym, chorobami zwyrodnieniowymi

o podłożu genetycznym i (lub) rozpoznanymi zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak niedobór karnityny, niedobór enzymów cyklu mocznikowego i (lub) zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie. U dzieci w wieku powyżej 3 lat ryzyko uszkodzenia wątroby zmniejsza się wraz z wiekiem. Zagrożenie jest większe podczas leczenia skojarzonego z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, zwłaszcza u bardzo małych dzieci. U dzieci w wieku poniżej 3 lat nie zaleca się jednoczesnego stosowania salicylanów ze względu na możliwość uszkodzenia wątroby.

U dzieci w wieku poniżej 3 lat zaleca się stosowanie walproinianu sodu w monoterapii, jeśli jego zastosowanie jest rozważane. Jednak przed rozpoczęciem leczenia pacjentów tej grupy należy ocenić możliwe korzyści z terapii wobec ryzyka uszkodzenia wątroby i zapalenia trzustki.

Objawy kliniczne

Objawy kliniczne mają zasadnicze znaczenie dla wczesnego rozpoznania. Należy zwłaszcza zwrócić uwagę na następujące zaburzenia, które mogą poprzedzać wystąpienie żółtaczki:

nieswoiste objawy, takie jak osłabienie, jadłowstręt, apatia, senność, czasami z powtarzającymi się

wymiotami i bólami brzucha,

nawrót lub zaostrzenie napadów drgawkowych,

wydłużenie czasu krwawienia.

Należy także ostrzec pacjenta lub rodziców leczonego dziecka o możliwości wystąpienia takich objawów oraz zalecić niezwłoczne powiadomienie o nich lekarza prowadzącego.

Monitorowanie czynności wątroby w celu wykrycia działania toksycznego

Czynność wątroby należy zbadać przed rozpoczęciem leczenia, a następnie kontrolować okresowo w ciągu pierwszych 6 miesięcy. Szczególnie ważny jest nieprawidłowo długi czas protrombinowy, świadczący o zaburzeniu syntezy białek. Jeśli wyniki badań czynności wątroby (aktywność aminotransferaz i (lub) stężenie bilirubiny, i (lub) fibrynogenu lub innych czynników krzepnięcia) są znacząco zmienione, leczenie należy przerwać. Dla ostrożności należy również odstawić salicylany (jeśli były stosowane), gdyż uszkodzenie wątroby wywołane kwasem walproinowym może być bardzo zbliżone do zespołu Reye’a.

Podobnie jak w przypadku większości leków przeciwpadaczkowych, na początku leczenia może wystąpić izolowane, przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz bez objawów klinicznych.

Jeśli wystąpią takie zmiany, wskazane jest rozszerzenie zakresu badań (włącznie z oznaczeniem PTT);

można rozważyć zmianę dawki, a badania należy powtórzyć w razie konieczności.

Zapalenie trzustki

Opisywano bardzo rzadkie przypadki ciężkiego zapalenia trzustki, które może zakończyć się zgonem.

Szczególnie narażone są małe dzieci, a ryzyko maleje wraz z wiekiem. Czynnikami ryzyka mogą być napady padaczkowe o ciężkim przebiegu i zaburzenia neurologiczne w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Niewydolność wątroby w połączeniu z zapaleniem trzustki zwiększa niebezpieczeństwo zejścia śmiertelnego.

Pacjentów z ostrym bólem brzucha podczas leczenia kwasem walproinowym należy niezwłocznie zbadać, a w przypadku stwierdzenia zapalenia trzustki przerwać leczenie kwasem walproinowym.

Jeśli wystąpi którykolwiek z następujących objawów należy również rozważyć niezwłoczne przerwanie leczenia:

pogorszenie stanu ogólnego z niewyjaśnionej przyczyny, kliniczne objawy uszkodzenia wątroby i (lub) trzustki, zaburzenia krzepnięcia, zwiększenie ponad 2-3 razy aktywności AspAT lub AlAT, nawet bez objawów klinicznych (należy wziąć pod uwagę indukcję enzymów wątrobowych przez jednocześnie stosowane leki), umiarkowane zwiększenie (do 1,5 raza) aktywności AspAT lub AlAT, któremu towarzyszy ostre zakażenie z gorączką, znaczne zmiany parametrów krzepnięcia, wystąpienie działań niepożądanych zależnych od dawki.

Hiperamonemia z objawami neurologicznymi

Jeśli podejrzewane są zaburzenia enzymatyczne w cyklu mocznikowym, przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badania metaboliczne ze względu na ryzyko hiperamonemii wywołanej działaniem kwasu walproinowego (patrz punkt 4.3).

U pacjentów leczonych kwasem walproinowym, u których wystąpi hiperamonemia, należy również zbadać możliwość zaburzeń cyklu mocznikowego.

Jeśli nagłe przerwanie leczenia kwasem walproinowym jest konieczne ze względu na objawy działania toksycznego (takie jak nasilona apatia, senność, wymioty, niedociśnienie tętnicze, zwiększenie częstości napadów drgawkowych), podczas odstawiania należy podawać odpowiednią dawkę innego leku przeciwpadaczkowego.

Pacjenci z rozpoznaniem lub podejrzeniem choroby mitochondrialnej

Walproinian może wywoływać lub nasilać objawy kliniczne chorób mitochondrialnych wywołanych mutacjami mitochondrialnego DNA, a także genu jądrowego kodującego POLG. W szczególności częściej zgłaszano wywołaną stosowaniem walproinianu ostrą niewydolność wątroby i zgony związane z zaburzeniami czynności wątroby u pacjentów z dziedzicznym zespołem neurometabolicznym wywołanym mutacjami genu kodującego mitochondrialną polimerazę γ (POLG), np. z zespołem Alpersa-Huttenlochera. Występowanie zaburzeń związanych z POLG należy podejrzewać u pacjentów, u których w wywiadzie rodzinnym lub obecnie stwierdzono objawy tych zaburzeń, w tym m.in. niewyjaśnioną encefalopatię, lekooporną padaczkę (ogniskowa, miokloniczna), stan padaczkowy, opóźnienia w rozwoju, regresję psychoruchową, neuropatię aksonalną czuciowo- ruchową, miopatię, ataksję móżdżkową, oftalmoplegię lub powikłaną migrenę z aurą w okolicy potylicznej. Badania mutacji POLG należy prowadzić zgodnie z obowiązującą obecnie praktyką kliniczną dotyczącą oceny diagnostycznej tego typu zaburzeń (patrz punkt 4.3).

Nasilone napady drgawkowe

Rozpoczęcie stosowania leku przeciwpadaczkowego może w rzadkich przypadkach prowadzić do nasilenia napadów drgawkowych lub pojawienia się nowych rodzajów napadów drgawkowych.

Należy poinformować pacjentów, że w razie nasilenia się napadów drgawkowych powinni niezwłocznie skonsultować się z lekarzem (patrz punkt 4.8).

Wywołanie napadów drgawkowych

Walproinian nie wywołuje napadów drgawek toniczno-klonicznych ani częściowych złożonych, co jest istotne u pacjentów z napadami nieświadomości.

Rzadko mogą występować napady astatyczno-miokloniczne.

Interakcja z karbapenemami

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego/walproinianu sodu z antybiotykami z grupy karbapenemów (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności nerek

Zastosowanie walproinianu może prowadzić do fałszywie dodatnich wyników oznaczenia związków ketonowych w moczu standardową metodą z nitroprusydkiem.

Zwiększenie masy ciała

Pacjentów należy ostrzec o możliwości zwiększenia masy ciała na początku leczenia i konieczności podjęcia środków w celu zminimalizowania tego działania (patrz punkt 4.8). Ponieważ jest to czynnik ryzyka dla zespołu policystycznych jajników, przyrost masy ciała należy starannie kontrolować.

Pacjenci z układowym toczniem rumieniowatym

Kwas walproinowy może, choć rzadko, indukować wystąpienie układowego tocznia rumieniowatego oraz powodować nawrót istniejącej choroby. Dlatego u pacjentów z układowym toczniem rumieniowatym należy rozważyć stosunek korzyści ze stosowania produktu ValproLEK 300 do możliwego ryzyka.

Ryzyko myśli i zachowań samobójczych

U pacjentów, u których stosowano leki przeciwpadaczkowe w różnych wskazaniach, notowano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych również wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Nie jest znany mechanizm powstawania tego ryzyka, a dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększonego zagrożenia podczas stosowania kwasu walproinowego.

W związku z tym należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowań samobójczych i rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować, że w razie wystąpienia oznak myśli lub zachowań samobójczych należy poradzić się lekarza.

Inne

Skojarzone stosowanie lamotryginy i kwasu walproinowego zwiększa ryzyko reakcji skórnych (ciężkich), zwłaszcza u dzieci.

Ciężkie skórne działania niepożądane i obrzęk naczynioruchowy

W związku z leczeniem walproinianem notowano występowanie ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), takich jak zespół Stevensa- Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis) oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), rumień wielopostaciowy i obrzęk naczynioruchowy. Pacjentów należy poinformować o objawach podmiotowych i przedmiotowych ciężkich objawów skórnych i uważnie ich kontrolować. W razie zaobserwowania objawów SCAR lub obrzęku naczynioruchowego konieczna jest natychmiastowa ocena stanu pacjenta, a jeśli potwierdzi się rozpoznanie SCAR lub obrzęk naczynioruchowy, leczenie należy koniecznie przerwać.

Niedobór palmitoilotransferazy karnitynowej (CPT) typu II

Pacjentów z rozpoznanym niedoborem palmitoilotransferazy karnitynowej (CPT) typu II należy poinformować o zwiększonym ryzyku rabdomiolizy podczas leczenia walproinianem.

Alkohol

Nie zaleca się picia alkoholu w trakcie leczenia walproinianem.

ValproLEK 300 zawiera sód

Ten produkt leczniczy zawiera 29,7 mg sodu na tabletkę, co odpowiada około 1,5% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Maksymalna dobowa dawka walproinianu 60 mg/kg mc. odpowiada 22% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu u pacjentów o masie ciała 75 kg.

Zawartość sodu w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu ValproLEK 300 jest uznana za dużą. Należy to uwzględnić szczególnie u pacjentów stosujących dietę z ograniczoną ilością sodu.

Uwaga:

Szkielet tabletek ValproLEK 300 wydalany jest z kałem.

Wpływ walproinianu na inne produkty lecznicze

Neuroleptyki, inhibitory MAO, leki przeciwdepresyjne i benzodiazepiny

Kwas walproinowy może nasilać działanie innych leków psychotropowych, takich jak neuroleptyki, inhibitory MAO, leki przeciwdepresyjne i benzodiazepiny. Zaleca się kontrolę stanu klinicznego pacjenta, a w razie konieczności dostosowanie dawki tych produktów leczniczych.

Fenobarbital

Kwas walproinowy zwiększa stężenia fenobarbitalu w osoczu (na skutek hamowania katabolizmu w wątrobie), w wyniku czego może występować działanie uspokajające, zwłaszcza u dzieci. Dlatego

zaleca się kontrolę stanu klinicznego pacjenta przez pierwszych 15 dni leczenia skojarzonego. Jeśli wystąpi sedacja, dawkę fenobarbitalu należy niezwłocznie zmniejszyć. W razie konieczności należy oznaczyć stężenie fenobarbitalu w osoczu.

Prymidon

Kwas walproinowy zwiększa stężenie prymidonu w osoczu, nasilając jego działania niepożądane (takie jak sedacja). Reakcje te ustępują w trakcie dłuższego leczenia. Zaleca się kontrolę kliniczną, zwłaszcza na początku leczenia skojarzonego. W razie konieczności należy dostosować dawkę.

Fenytoina

Kwas walproinowy zmniejsza całkowite stężenie fenytoiny w osoczu. Ponadto zwiększa stężenie wolnej fenytoiny, co może spowodować objawy przedawkowania (kwas walproinowy wypiera fenytoinę z połączeń z białkami i zmniejsza jej katabolizm w wątrobie). Dlatego zaleca się kontrolę stanu klinicznego pacjenta. Podczas oznaczania stężenia fenytoiny w osoczu należy również ocenić stężenie frakcji wolnej.

Karbamazepina

Opisywano kliniczne objawy działania toksycznego po jednoczesnym zastosowaniu walproinianu i karbamazepiny. Kwas walproinowy może nasilać działanie toksyczne karbamazepiny. Zaleca się kontrolę kliniczną, zwłaszcza na początku leczenia skojarzonego. W razie konieczności należy dostosować dawkę.

Lamotrygina

Walproinian zmniejsza metabolizm lamotryginy i wydłuża prawie dwukrotnie jej średni okres półtrwania. Ta interakcja może nasilać działanie toksyczne lamotryginy, zwłaszcza spowodować wystąpienie ciężkich wysypek skórnych. Z tego względu zalecane jest monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawki (zmniejszenie dawki lamotryginy), jeśli to wskazane.

Felbamat

Kwas walproinowy może zmniejszyć o 16% - 21% średni klirens felbamatu.

Zydowudyna

Kwas walproinowy może zwiększać stężenie zydowudyny w osoczu, powodując wystąpienie jej działań toksycznych. Może być konieczne zmniejszenie dawki zydowudyny.

Lit

W badaniu interakcji in vivo nie odnotowano znaczącego oddziaływania litu z kwasem walproinowym.

Kwetiapina (substrat CYP2C9)

W badaniu in vivo nie odnotowano znaczącej interakcji farmakokinetycznej między kwetiapiną a kwasem walproinowym.

Bupropion (substrat 2B6)

Badanie u 5 pacjentów wykazało, że jednoczesne podanie walproinianu i bupropionu niemal podwaja wartość AUC czynnego metabolitu bupropionu. U jednego pacjenta obserwowano zwiększenie prawie o 30% stężenia walproinianu.

Olanzapina

W retrospektywnym badaniu u dzieci, które otrzymywały kwas walproinowy, olanzapinę lub obie te substancje czynne jednocześnie, połączenie leków powodowało zwiększenie hepatotoksyczności (patrz punkt 4.4). Walproinian zmniejszał stężenie olanzapiny u dorosłych (o około 50%), co mogło wiązać się z nawrotem psychozy. Mechanizm tej interakcji pozostaje niewyjaśniony.

Rufinamid

Kwas walproinowy może spowodować zwiększenie stężenia rufinamidu w osoczu, a wzrost ten zależy od stężenia kwasu walproinowego. Należy zachować ostrożność, zwłaszcza u dzieci, gdyż zakres tego

zjawiska jest większy w tej populacji.

Propofol

Kwas walproinowy może zwiększyć stężenie propofolu w osoczu. W badaniach klinicznych zapotrzebowanie na propofol do znieczulenia ogólnego u pacjentów leczonych kwasem walproinowym było mniejsze o około 25-35% niż u pacjentów nieotrzymujących kwasu walproinowego. Podczas jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego należy rozważyć zmniejszenie dawki propofolu.

Nimodypina

U pacjentów otrzymujących jednocześnie nimodypinę i kwas walproinowy możliwe jest zwiększenie o 50% ekspozycji na nimodypinę. W razie niedociśnienia należy odpowiednio zmniejszyć dawkę nimodypiny.

Wpływ innych produktów leczniczych na kwas walproinowy

Leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy (w tym fenytoina, fenobarbital, karbamazepina) zmniejszają stężenie kwasu walproinowego w surowicy. Podczas leczenia skojarzonego dawki należy dostosować do stężenia leku we krwi.

Jednak połączenie felbamatu i walproinianu powoduje zmniejszenie klirensu kwasu walproinowego o 22% - 50%, prowadząc w konsekwencji do zwiększenia stężenia kwasu walproinowego w osoczu.

Należy kontrolować dawkę kwasu walproinowego.

Fenytoina lub fenobarbital mogą zwiększyć stężenie metabolitów jednocześnie stosowanego kwasu walproinowego. Dlatego u pacjentów leczonych tymi dwoma produktami leczniczymi należy uważnie kontrolować, czy nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy hiperamonemii.

Meflochina

Meflochina zwiększa metabolizm kwasu walproinowego i ma działanie drgawkotwórcze. Na skutek tego podczas leczenia skojarzonego mogą wystąpić napady padaczkowe.

Inhibitory enzymów wątrobowych

Stężenie kwasu walproinowego w surowicy może się zwiększać w wyniku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych hamujących układy enzymatyczne wątroby, takich jak cymetydyna lub erytromycyna.

Antybiotyki z grupy karbapenemów

Jednoczesne stosowanie antybiotyków z grupy karbapenemów (tj. meropenem, panipenem i imipenem) powodowało zmniejszenie stężenia kwasu walproinowego we krwi o 60-100% w ciągu około 2 dni. Ze względu na szybkość i zasięg interakcji skuteczne leczenie skojarzone karbapenemami pacjentów, których stan ustabilizowano kwasem walproinowym, jest niemożliwe i nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

Ryfampicyna

Ryfampicyna może zmniejszyć stężenie kwasu walproinowego we krwi, osłabiając w ten sposób jego działanie. W przypadku jednoczesnego stosowania obu leków może być konieczne dostosowanie dawki kwasu walproinowego.

Inhibitory proteazy

Inhibitory proteazy, takie jak lopinawir i rytonawir, zmniejszają stężenie w osoczu podawanego jednocześnie walproinianu.

Cholestyramina

Cholestyramina może zmniejszać stężenie w osoczu podawanego jednocześnie walproinianu.

Produkty zawierające estrogeny, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny

Estrogeny indukują aktywność UDP-glukuronylotransferazy uczestniczącej w glukuronidacji walproinianu. Skutkiem tego możliwe jest zwiększenie klirensu walproinianu, zmniejszenie jego stężenia w surowicy i zmniejszenie skuteczności (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć kontrolowanie stężenia walproinianu w surowicy.

W przeciwieństwie do powyższego działania, walproinian nie indukuje aktywności enzymów. Dlatego nie powinna zmniejszać się skuteczność produktów estrogenowo-progestagenowych u kobiet stosujących antykoncepcję hormonalną.

Inne interakcje

Jednoczesne stosowanie kwasu walproinowego i topiramatu lub acetazolamidu wiązało się z wystąpieniem encefalopatii i (lub) hiperamonemii (również z encefalopatią). U pacjentów otrzymujących oba produkty lecznicze konieczne jest uważne kontrolowanie, czy nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy encefalopatii hiperamonemicznej.

Antagoniści witaminy K

Podczas jednoczesnego stosowania z antagonistą witaminy K należy ściśle kontrolować czas protrombinowy (zwiększenie wartości). Kwas walproinowy może zwiększyć działanie kwasu acetylosalicylowego.

Leki silnie związane z białkami

Jednoczesne stosowanie kwasu walproinowego i leków silnie związanych z białkami (takich jak kwas acetylosalicylowy) może powodować zwiększenie stężenia frakcji kwasu walproinowego niezwiązanej z białkami.

Metamizol

Metamizol podczas jednoczesnego podawania z walproinianem może zmniejszyć jego stężenie w osoczu i ograniczyć jego skuteczność kliniczną. Należy monitorować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów lub kontrola nastroju) i w razie potrzeby rozważyć konieczność monitorowania stężenia walproinianu w surowicy.

Klozapina

Jednoczesne leczenie walproinianem i klozapiną może zwiększać ryzyko neutropenii i zapalenia mięśnia sercowego wywołanego przez klozapinę. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie walproinianu i klozapiny, niezbędne jest uważne kontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje któreś z tych zdarzeń.

Ciąża i kobiety w wieku rozrodczym

Leczenie padaczki

• Walproinian jest przeciwwskazany w czasie ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia.
• Walproinian jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.3 oraz 4.4).

Leczenie choroby afektywnej dwubiegunowej

• Walproinian jest przeciwwskazany w czasie ciąży.
• Walproinian jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.3 oraz 4.4)

Karmienie piersią

Walproinian przenika do mleka ludzkiego w zakresie od 1 do 10% stężenia w surowicy.

U noworodków/niemowląt karmionych piersią przez leczące się matki wykazano zaburzenia hematologiczne (patrz punkt 4.8).

Należy zdecydować o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu/wstrzymaniu leczenia produktem ValproLEK 300, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla pacjentki.

ValproLEK 300 wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Ze względu na profil działań niepożądanych (zawroty głowy, senność i somnolencja) należy wziąć

pod uwagę możliwość ich wystąpienia podczas podczas uczestniczenia w ruchu drogowym oraz obsługi maszyn.

Sama padaczka jest również powodem do zachowania ostrożności przy wykonywaniu tych czynności, zwłaszcza gdy u pacjenta przez dłuższy czas nie było okresu wolnego od napadów. Leczenie skojarzone, w tym stosowanie benzodiazepin, może zwiększyć niekorzystne działanie walproinianu (patrz punkt 4.5).

Objawy

Klinicznymi objawami ostrego, znacznego przedawkowania (tzn. stężenie w osoczu 10 do 20 razy większe niż maksymalne stężenia terapeutyczne) są zwykle: śpiączka z osłabieniem napięcia mięśniowego i odruchów, zaburzenia oddechowe, kwasica metaboliczna, niedociśnienie tętnicze oraz zapaść krążeniowa/wstrząs.

Mogą jednak występować różne objawy, np. opisywano występowanie napadów drgawkowych w przypadku bardzo dużych stężeń leku w osoczu. W niektórych przypadkach znaczne przedawkowanie może prowadzić do zgonu.

Sód zawarty w produkcie leczniczym może w przypadku przedawkowania być przyczyną

hipernatremii.

Zarówno u dorosłych, jak i u dzieci duże stężenia w surowicy powodowały zaburzenia neurologiczne, takie jak zwiększona skłonność do napadów drgawkowych i zaburzenia zachowania.

Leczenie

Leczenie zatrucia polega na zastosowaniu ogólnej terapii podtrzymującej. Należy zapewnić odpowiednią diurezę. Ponieważ wchłanianie po przedawkowaniu jest na ogół wolniejsze, korzystne może być płukanie żołądka, nawet po upływie dłuższego czasu od przyjęcia leku (6 do 12 godzin).

Należy zwrócić uwagę na zapobieganie zachłyśnięciu; w niektórych przypadkach konieczna może być intubacja i oczyszczenie dróg oddechowych przez odsysanie wydzieliny z oskrzeli.

W ciężkich przypadkach można zastosować hemodializę lub hemoperfuzję.

W niektórych przypadkach z powodzeniem stosowano nalokson.

Mechanizm działania nie został dotychczas w pełni poznany.

Na podstawie badań na zwierzętach uważa się powszechnie, że działanie leku może być częściowo związane ze zwiększeniem stężenia neuroprzekaźnika GABA (kwasu gamma-aminomasłowego) w mózgu i móżdżku na skutek zahamowania jego metabolizmu. Możliwy jest również wpływ na receptor GABA.

Działanie terapeutyczne pojawia się po upływie od kilku dni do ponad tygodnia od rozpoczęcia leczenia.

Krzemionka koloidalna bezwodna

Krzemionka koloidalna uwodniona

Etyloceluloza

Hypromeloza

Sacharyna sodowa (E 954)

Makrogol 6000

Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), dyspersja 30%

Talk

Tytanu dwutlenek (E171)

Nie dotyczy

3 lata

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.