Doksazosyna

Antagonista receptorów alfa1-adrenergicznych z grupy pochodnych chinazoliny, stosowany w nadciśnieniu tętniczym samoistnym oraz w objawach łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych. Hasło obejmuje dwie postaci różniące się profilem uwalniania, są to tabletki o natychmiastowym uwalnianiu (Apo-Doxan) oraz tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu (Cardura XL), które istotnie różnią się schematem miareczkowania dawki i ryzykiem niedociśnienia.

Działanie doksazosyny

Doksazosyna rozluźnia mięśnie gładkie naczyń oraz dolnych dróg moczowych przez blokowanie receptorów alfa1-adrenergicznych. W nadciśnieniu tętniczym obniża ciśnienie krwi, zmniejszając opór naczyń obwodowych, a w łagodnym rozroście gruczołu krokowego zmniejsza napięcie mięśniówki gruczołu, jego torebki i szyi pęcherza moczowego, co ułatwia odpływ moczu i łagodzi objawy.

Lek podaje się raz na dobę. Zasadnicza różnica między postaciami dotyczy sposobu rozpoczynania leczenia. Postać o natychmiastowym uwalnianiu (Apo-Doxan) wymaga rozpoczęcia od małej dawki i stopniowego jej zwiększania, natomiast postać o zmodyfikowanym uwalnianiu (Cardura XL) uwalnia substancję czynną powoli, dając mniejsze wahania stężenia w osoczu, dzięki czemu leczenie można rozpocząć od dawki 4 mg.

Farmakologia

Doksazosyna działa rozszerzająco na naczynia przez selektywne i kompetycyjne blokowanie postsynaptycznych receptorów alfa1-adrenergicznych. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym powoduje klinicznie istotne obniżenie ciśnienia przez zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego, a działanie utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu raz na dobę. W długotrwałym leczeniu nie obserwowano rozwoju tolerancji, inaczej niż w przypadku nieselektywnych leków blokujących receptory alfa-adrenergiczne¹. U pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym doksazosyna ma niewielki wpływ lub nie ma wpływu na ciśnienie krwi².

W łagodnym rozroście gruczołu krokowego doksazosyna poprawia wyniki badań urodynamicznych i łagodzi objawy przez selektywne blokowanie receptorów alfa1-adrenergicznych w zrębie mięśniowym i torebce gruczołu oraz w szyi pęcherza moczowego. Skutecznie blokuje podtyp 1A receptora alfa1, który stanowi ponad 70% ogółu podtypów występujących w gruczole krokowym¹. Wykazano stałą skuteczność i bezpieczeństwo w długookresowym, trwającym do 48 miesięcy leczeniu tego schorzenia².

Doksazosyna korzystnie wpływa na profil lipidowy, obniżając stężenie triglicerydów i cholesterolu całkowitego oraz zwiększając stosunek cholesterolu HDL do cholesterolu całkowitego¹. We wstępnej ocenie badania ALLHAT część badania z użyciem doksazosyny przerwano ze względu na brak jej przewagi nad chlortalidonem w uzyskaniu głównego punktu końcowego oraz znamienne statystycznie zwiększenie o 25% ryzyka wystąpienia choroby serca u pacjentów przyjmujących standardową doksazosynę w porównaniu z chlortalidonem, co wynikało z dwukrotnie wyższego ryzyka objawowej niewydolności serca, przy czym zależności między podawaniem doksazosyny a niewydolnością serca nie ustalono².

Farmakokinetyka

Sposób i szybkość wchłaniania zależą od postaci. Dla tabletek o natychmiastowym uwalnianiu Apo-Doxan doksazosyna jest dobrze wchłaniana i osiąga stężenie maksymalne (C_max) we krwi po około 2 godzinach od podania, a jej biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 65%¹. Dla tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu Cardura XL stężenie maksymalne (C_max) występuje w ciągu 8–9 godzin od podania i wynosi w przybliżeniu jedną trzecią stężenia uzyskiwanego po tej samej dawce w postaci standardowej, przez co wahania stężenia w osoczu są mniejsze, a względna biodostępność w stanie stacjonarnym w porównaniu z postacią standardową wynosi 54% dla dawki 4 mg i 59% dla dawki 8 mg².

Doksazosyna wiąże się z białkami osocza w około 98%². Jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, głównie na drodze O-demetylacji i hydroksylacji, przy czym mniej niż 5% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej. Główny szlak metabolizmu przebiega przez izoenzym CYP3A4, a w mniejszym stopniu uczestniczą w nim także CYP2D6 i CYP2C9¹.

Eliminacja z osocza jest dwufazowa, a okres półtrwania (t_½) wynosi około 22 godzin, co umożliwia dawkowanie raz na dobę¹. Farmakokinetyka nie zmienia się istotnie u pacjentów w podeszłym wieku ani u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby po jednorazowym podaniu obserwowano zwiększenie AUC o 43% i zmniejszenie klirensu o 40%².

Wskazania leków z doksazosyną

Obie postaci na receptę mają te same dwa wskazania, są to samoistne nadciśnienie tętnicze oraz objawy kliniczne łagodnego rozrostu gruczołu krokowego^1,2.

Doksazosynę można podawać pacjentom z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego niezależnie od tego, czy współistnieje u nich nadciśnienie tętnicze. W nadciśnieniu doksazosyna może być stosowana w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami obniżającymi ciśnienie, gdy monoterapia nie zapewnia wystarczającej kontroli².

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności doksazosyny u dzieci i młodzieży¹.

Dawkowanie doksazosyny

Schemat dawkowania różni się między postaciami. Postać o natychmiastowym uwalnianiu wymaga rozpoczęcia od dawki 1 mg i stopniowego miareczkowania, aby ograniczyć ryzyko niedociśnienia, natomiast postać o zmodyfikowanym uwalnianiu można od początku podawać w dawce 4 mg.

Grupa i wskazanie	Dawka (raz na dobę)	Maksymalnie na dobę
Apo-Doxan (natychmiastowe uwalnianie), nadciśnienie tętnicze	start 1 mg, zwiększanie po 1–2 tygodniach kolejno do 2 mg, 4 mg i 8 mg	16 mg
Apo-Doxan (natychmiastowe uwalnianie), łagodny rozrost gruczołu krokowego	start 1 mg, zwiększanie po 1–2 tygodniach do 2 mg, następnie do 4 mg	8 mg
Cardura XL (zmodyfikowane uwalnianie), nadciśnienie tętnicze	start 4 mg, w razie potrzeby zwiększenie do 8 mg	8 mg
Cardura XL (zmodyfikowane uwalnianie), łagodny rozrost gruczołu krokowego	start 4 mg, w razie potrzeby zwiększenie do 8 mg	8 mg
Pacjenci w podeszłym wieku	zwykłe dawkowanie, dawka możliwie najmniejsza, zwiększanie pod kontrolą lekarza	jak wyżej
Zaburzenia czynności nerek	zwykłe dawkowanie, bez dostosowania	jak wyżej
Ciężka niewydolność wątroby	nie zaleca się	–
Dzieci i młodzież	nie stosować	–

Tabletki należy połykać w całości, popijając płynem. Tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu Cardura XL nie wolno żuć, dzielić ani kruszyć, ponieważ narusza to kontrolowane uwalnianie substancji czynnej². Postać o zmodyfikowanym uwalnianiu można przyjmować z jedzeniem lub na czczo².

Istotne przeciwwskazania do stosowania doksazosyny

Niedociśnienie ortostatyczne w wywiadzie

Doksazosyna jest przeciwwskazana u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym w wywiadzie^1,2.

Niedociśnienie tętnicze

Doksazosyna jest przeciwwskazana u pacjentów z niedociśnieniem tętniczym^1,2.

Powikłania łagodnego rozrostu gruczołu krokowego i zaburzenia odpływu moczu

Doksazosyna jest przeciwwskazana u pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego, u których współistnieje przekrwienie górnych dróg moczowych, przewlekłe zakażenia dróg moczowych lub kamica pęcherza moczowego. W monoterapii jest ponadto przeciwwskazana u pacjentów z przepełnieniem pęcherza oraz z bezmoczem, niezależnie od tego, czy towarzyszy im postępująca niewydolność nerek^1,2.

Zwężenia i niedrożność przewodu pokarmowego przy postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu

Tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu Cardura XL są dodatkowo przeciwwskazane u pacjentów z niedrożnością przewodu pokarmowego w wywiadzie, niedrożnością przełyku lub zwężeniem światła przewodu pokarmowego w dowolnym stopniu, ponieważ jest to postać nieodkształcalna².

Środki ostrożności przy wydawaniu doksazosyny

Niedociśnienie ortostatyczne i efekt pierwszej dawki

Ze względu na właściwości alfa-adrenolityczne doksazosyny, zwłaszcza na początku leczenia, może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne objawiające się zawrotami głowy i uczuciem osłabienia, a rzadko utratą przytomności. Zaleca się kontrolę ciśnienia tętniczego na początku leczenia oraz pouczenie pacjenta, aby w początkowym okresie leczenia unikał sytuacji grożących urazem w razie zawrotów głowy lub osłabienia¹. Ryzyko to jest istotne zwłaszcza dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu, dlatego jej dawkowanie rozpoczyna się od 1 mg, natomiast powolne uwalnianie z tabletek Cardura XL pozwala rozpocząć leczenie od dawki 4 mg².

Ciężka choroba serca

U pacjentów z ciężkimi chorobami serca, takimi jak obrzęk płuc spowodowany zwężeniem aorty lub zastawki dwudzielnej, niewydolność serca z wysoką pojemnością wyrzutową, prawokomorowa niewydolność serca spowodowana zatorem płucnym lub wysiękiem osierdziowym oraz lewokomorowa niewydolność serca z niskim ciśnieniem napełniania, doksazosynę należy stosować ostrożnie². U pacjentów z ciężką chorobą wieńcową serca szybkie i znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego może nasilać dolegliwości dławicowe¹.

Niewydolność wątroby

Doksazosyna jest w całości metabolizowana w wątrobie, dlatego u pacjentów ze stwierdzoną niewydolnością wątroby należy zachować szczególną ostrożność, a ze względu na brak doświadczenia klinicznego jej podawanie pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby nie jest zalecane¹.

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami PDE-5

Podczas jednoczesnego stosowania doksazosyny z inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 (syldenafil, tadalafil, wardenafil) u niektórych pacjentów może dojść do objawowego niedociśnienia tętniczego z powodu rozszerzającego naczynia działania obu leków. Leczenie inhibitorem PDE-5 należy rozpoczynać dopiero po stabilizacji hemodynamicznej pacjenta w terapii lekiem alfa-adrenolitycznym, od najmniejszej możliwej dawki, z zachowaniem co najmniej 6-godzinnego odstępu przed przyjęciem doksazosyny¹.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego przy postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu

Znacząco skrócony czas przechodzenia tabletek Cardura XL przez przewód pokarmowy może wpływać na profil farmakokinetyczny, a przez to na skuteczność leczenia, dlatego u pacjentów z wcześniej istniejącym poważnym zwężeniem przewodu pokarmowego postać tę należy stosować ostrożnie².

Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki przed operacją zaćmy

U pacjentów przyjmujących obecnie lub w przeszłości leki alfa-adrenolityczne podczas operacji usunięcia zaćmy obserwowano śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (IFIS), odmianę zespołu małej źrenicy, który może zwiększać liczbę powikłań w trakcie zabiegu. Przed operacją należy poinformować okulistę o obecnym lub wcześniejszym stosowaniu leków alfa-adrenolitycznych¹.

Priapizm

W obserwacjach po wprowadzeniu do obrotu leków alfa-adrenolitycznych, w tym doksazosyny, notowano przypadki przedłużonej erekcji i priapizmu. Nieleczony priapizm może prowadzić do uszkodzenia tkanki prącia i trwałej utraty potencji, dlatego pacjent powinien wtedy natychmiast skorzystać z pomocy medycznej².

Wykluczenie raka gruczołu krokowego

Rak gruczołu krokowego może dawać objawy podobne do łagodnego rozrostu gruczołu i obie choroby mogą współistnieć, dlatego przed rozpoczęciem leczenia doksazosyną w łagodnym rozroście gruczołu krokowego należy wykluczyć raka tego narządu¹.

Pozostałości otoczki tabletki w kale przy postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu

W tabletkach Cardura XL substancja czynna jest otoczona przez obojętną, niewchłaniającą się otoczkę umożliwiającą powolne uwalnianie, a jej pusta osłonka jest wydalana z kałem. Farmaceuta może uprzedzić pacjenta, że obecność w stolcu pozostałości przypominających tabletkę nie powinna być powodem do niepokoju i nie oznacza braku działania leku².

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być pogorszona, szczególnie na początku leczenia, po zwiększeniu dawki, po zmianie preparatu oraz przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu, dlatego pacjenta należy o tym uprzedzić¹.

Interakcje doksazosyny

Leki hipotensyjne, rozszerzające naczynia i azotany + doksazosyna

Obniżające ciśnienie działanie doksazosyny może być nasilone przez inne leki obniżające ciśnienie tętnicze, leki rozszerzające naczynia oraz azotany, a sama doksazosyna nasila działanie hipotensyjne innych leków alfa-adrenolitycznych i przeciwnadciśnieniowych^1,2.

Inhibitory PDE-5 + doksazosyna

Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 mogą nasilać obniżające ciśnienie działanie doksazosyny, co u niektórych pacjentów prowadzi do objawowego niedociśnienia tętniczego^1,2.

NLPZ, estrogeny i sympatykomimetyki + doksazosyna

Obniżające ciśnienie działanie doksazosyny może być osłabione przez niesteroidowe leki przeciwzapalne, estrogeny oraz sympatykomimetyki¹.

Silne inhibitory CYP3A4 + doksazosyna

Doksazosyna jest substratem cytochromu CYP3A4, dlatego podczas jednoczesnego podawania z jego silnymi inhibitorami, takimi jak klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna lub worykonazol, należy zachować ostrożność².

Cymetydyna + doksazosyna

Podanie doustnej cymetydyny powodowało 10% zwiększenie średniego AUC doksazosyny bez istotnych statystycznie zmian jej C_max i okresu półtrwania, a wielkość ta mieści się w zakresie zmienności między pacjentami, dlatego jest to interakcja o niewielkim znaczeniu klinicznym¹.

Aminy o działaniu presyjnym + doksazosyna

Doksazosyna może osłabiać działanie dopaminy, efedryny, epinefryny, metaraminolu, metoksaminy oraz fenylefryny na ciśnienie tętnicze i naczynia¹.

Działania niepożądane doksazosyny

⚠ Niedociśnienie tętnicze i ortostatyczne oraz omdlenia

Niedociśnienie tętnicze i niedociśnienie ortostatyczne występują często ()^1,2. Omdlenia są działaniem niezbyt częstym ()^1,2.

Zawroty głowy, ból głowy i senność

Zawroty głowy, ból głowy oraz senność są działaniem częstym ()^1,2. Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego są również częste (), a ortostatyczne zawroty głowy występują bardzo rzadko ()^1,2.

⚠ Zaburzenia serca

Kołatanie serca i tachykardia są działaniem częstym ()^1,2. Dławica piersiowa i zawał mięśnia sercowego występują niezbyt często (), a bradykardia i zaburzenia rytmu serca bardzo rzadko ()^1,2. Charakterystyka tabletek o natychmiastowym uwalnianiu Apo-Doxan wymienia dodatkowo ból w klatce piersiowej jako działanie częste ()¹.

Zaburzenia układu rozrodczego i wsteczna ejakulacja

Impotencja występuje niezbyt często (), ginekomastia bardzo rzadko (), a wsteczna ejakulacja ma nieznaną częstość ()^1,2.

⚠ Priapizm

Priapizm jest działaniem bardzo rzadkim ()^1,2.

⚠ Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (IFIS)

Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki, obserwowany podczas operacji usunięcia zaćmy, zgłaszano z nieznaną częstością ()^1,2.

⚠ Niedrożność przewodu pokarmowego przy postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu

Charakterystyka tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu Cardura XL wymienia niedrożność przewodu pokarmowego jako działanie rzadkie (), związane z nieodkształcalną postacią produktu, natomiast charakterystyka postaci o natychmiastowym uwalnianiu Apo-Doxan tego działania nie zawiera².

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Ból brzucha, niestrawność, suchość w jamie ustnej i nudności występują często (), a zaparcia, biegunka, wzdęcia, wymioty oraz zapalenie żołądka i jelit niezbyt często ()^1,2.

Reakcje alergiczne i skórne

Świąd jest działaniem częstym (), reakcje alergiczne i wysypka niezbyt częstym (), a pokrzywka, łysienie i plamica występują bardzo rzadko ()^1,2.

⚠ Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby oraz zwiększona aktywność enzymów wątrobowych występują niezbyt często (), a zapalenie wątroby, zastój żółci i żółtaczka bardzo rzadko ()^1,2.

Zaburzenia układu oddechowego

Zapalenie oskrzeli, kaszel, duszność i nieżyt nosa są działaniem częstym (), krwawienie z nosa niezbyt częstym (), a skurcz oskrzeli występuje bardzo rzadko ()^1,2.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Zapalenie pęcherza i nietrzymanie moczu są działaniem częstym (), a dyzuria, krwiomocz i zaburzenia częstości oddawania moczu niezbyt częstym ()^1,2.

⚠ Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Leukopenia i małopłytkowość występują bardzo rzadko ()^1,2. Charakterystyka tabletek o natychmiastowym uwalnianiu Apo-Doxan wymienia w tej grupie także niedokrwistość jako działanie bardzo rzadkie ()¹.

Osłabienie, obrzęki i objawy grypopodobne

Osłabienie, ból w klatce piersiowej, objawy podobne do objawów grypy oraz obrzęk obwodowy są działaniem częstym ()^1,2. Charakterystyka tabletek o natychmiastowym uwalnianiu Apo-Doxan wymienia dodatkowo obrzęki jako działanie częste () oraz uczucie zmęczenia jako działanie bardzo rzadkie ()¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a doksazosyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych ze względu na brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet ciężarnych brakuje danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania doksazosyny podczas ciąży, dlatego w okresie ciąży należy ją stosować jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko^1,2.

Karmienie piersią a doksazosyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych doksazosyna przenika do mleka ludzkiego w bardzo niewielkich ilościach, ale dane u ludzi są ograniczone i nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka lub niemowlęcia, dlatego może być stosowana wyłącznie wtedy, gdy w ocenie lekarza potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla dziecka^1,2.

Produkty handlowe z doksazosyną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Apo-Doxan	tabletki 1 mg, 2 mg, 4 mg	Rp
Cardura XL	tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 4 mg, 8 mg	Rp