Azotany – Działanie, bezpieczeństwo, preparaty

Azotany to leki będące estrami kwasu azotowego. Nazywane są niepoprawnie nitratami – związki te nie mają w strukturze grupy nitrowej (–NO₂) bezpośrednio połączonej z atomem węgla. Azotany należą do najstarszych leków stosowanych w kardiologii i wciąż są stosowane w leczeniu objawowym dusznicy bolesnej.

Jak działają azotany?

Azotany powodują wazodylatację, czyli rozkurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych.

Mechanizm działania azotanów

Azotany metabolizowane są do tlenku azotu (NO) zwanego także czynnikiem rozkurczowym pochodzenia śródbłonkowego (ang. Endothelium–DerivedRelaxingFactor, EDRF), który przez aktywację cyklazy guanylowej zwiększa stężenie cyklicznego GMP. Prowadzi to do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich naczyń krwionośnych.

Działanie azotanów związane jest głównie z ich wpływem na naczynia żylne, rozszerzenie naczyń tętniczych jest niewielkie. Podanie azotanów uzupełnia lub przywraca działanie endogennego EDRF, którego wydzielanie u pacjentów z chorobą wieńcową jest zwykle upośledzone.

Występowanie tolerancji, czyli osłabienia lub braku reakcji na lek, zależy od okresu stosowania i dawki azotanu. Aby jej zapobiec, istotne jest zachowanie przez pacjenta odpowiedniego schematu dawkowania leków.

W porównaniu do pozostałych azotanów tetraazotan pentaerytrytylu wykazuje znacznie niższą tendencję do wytwarzania tolerancji.

Działanie w różnych wskazaniach

Azotany stosowane są w zapobieganiu oraz leczeniu ostrych napadów dławicy piersiowej w przebiegu choroby niedokrwiennej serca. Mechanizm działania opiera się na działaniu rozkurczającym mięśniówkę naczyń krwionośnych. Wazodylatacja powoduje zwiększenie wypełnienia układu żylnego krwią i zwykle spadek ciśnienia tętniczego krwi (wyraźniej spada ciśnienie skurczowe niż rozkurczowe). Ze względu na zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego dochodzi do zmniejszenia zapotrzebowania serca na tlen oraz do poprawy wydolności naczyń wieńcowych.

Stosowanie azotanów w profilaktyce napadów nie jest leczeniem pierwszego wyboru – brakuje dowodów na to, że długotrwałe leczenie zmniejsza umieralność bądź częstość zawałów serca u chorych ze stabilną dławicą piersiową. Lekami wpływającymi na poprawę rokowania u osób ze stabilną chorobą wieńcową są: kwas acetylosalicylowy, statyny, beta-adrenolityki oraz inhibitory konwertazy angiotensyny^[1].

Oprócz wpływu na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych azotany rozkurczają również mięśnie gładkie oskrzeli, układu pokarmowego (w tym przełyku), przewodów żółciowych, moczowych oraz macicy. Wyniki badań in vitro i in vivo sugerują, że azotany mogą również mieć działanie przeciwpłytkowei trombolityczne.

Azotany dostępne w obrocie

Azotany dostępne w Polsce są jedynie na receptę.

Leki bez recepty (OTC)

Wszystkie azotany są w Polsce dostępne na receptę. Naturalną substancją, która jest prekursorem tlenku azotu, jest L–arginina, czyli składnik suplementów, badany klinicznie pod kątem zastosowania w dusznicy bolesnej, nadciśnieniu tętniczym, chorobie tętnic obwodowych, zaburzeń erekcji i innych schorzeń.

Leki na receptę (Rp)

Wśród azotanów na receptę dostępnych w Polsce wyróżniamy:

• triazotanglicerolu (Nitrocard, Nitromint), nazywany potocznie nitrogliceryną,
• tetraazotanpentaerytrytolu (Galpent),
• monoazotanizosorbidu (Effox, Mononit, MonoMackDepot).

Diazotan izosorbidu (Sorbonit) nie jest dostępny na rynku.

Wśród dostępnych połączeń wyróżniamy:

• triazotan glicerolu + tetraazotan pentaerytrytolu (Pentaerythritolcompositum).

Wybór postaci i praktyczne wskazówki

Dostępne postacie azotanów obejmują:

• tabletki,
• tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu,
• kapsułki o przedłużonym uwalnianiu,
• aerozol podjęzykowy,
• maść.

Przy wydawaniu leku warto mieć na uwadze, że:

• aerozol podjęzykowy powinien być stosowany doraźnie w nagłych atakach dusznicy bolesnej,
• postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu mogą być stosowane jedynie w profilaktyce dusznicy bolesnej,
• postać przezskórna jest przeznaczona do stosowania głównie doraźnie profilaktycznie przed wysiłkiem fizycznym lub spodziewanym wystąpieniu bólu dławicowego.

Efekt działania azotanów podanych w postaci aerozolu podjęzykowego lub sprayu pojawia się po ok. 1–1,5 min, ale trwa tylko 20–30 min.

W przypadku azotanów stosowanych w profilaktyce napadów dusznicy dawkowanie przedstawia się w następujący sposób:

• monoazotan izosorbidu generalnie jest podawany 2–3 razy na dobę, jednak preparaty o zmodyfikowanym uwalnianiu stosowane są raz na dobę,
• preparaty nitrogliceryny o zmodyfikowanym uwalnianiu stosuje się 2–3 razy na dobę, natomiast przezskórne raz na 24 godz.,
• tetraazotan pentaerytrytolu podawany jest raz na dobę.

Z uwagi na szybko rozwijającą się tolerancję, azotany należy przyjmować w sposób asymetryczny, np. jeśli maść stosuje w dzień, pacjent powinien robić długą przerwę nocną, a jeśli stosuje ją celem zapobiegania bólom nocnym, to jedną dawkę może przyjąć 4 godz. przed snem, a drugą tuż przed snem. W przypadku tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, jeśli stosuje je 2 razy dziennie, to przyjęcie kolejnej dawki powinno nastąpić po 8 godzinach, a jeśli 3 razy dziennie, to po 6 godzinach. Tym sposobem małe stężenie leku w dłuższych przerwach pomoże ograniczyć zjawisko tolerancji.

Poinformuj pacjenta, że bezzasadne jest zażywanie triazotanu glicerolu w celu zwalczania takich objawów jak zawroty głowy, kołatanie serca, stres, zasłabnięcie lub omdlenie. Badanie z 2000 roku obejmujące 95 pacjentów wykazało, że 32% z nich stosuje nitroglicerynę poza wskazaniami na takie objawy^[2]. Podobnie błędem jest stosowanie jej przy wzrostach ciśnienia tętniczego.

Wskazania azotanów

Wskazania do stosowania azotanów według ChPL to:

• zapobieganie napadom dławicy piersiowej w przebiegu stabilnej choroby niedokrwiennej serca,
• leczenie ostrych napadów dławicy piersiowej w przebiegu stabilnej choroby niedokrwiennej serca,
• długotrwałe leczenie choroby niedokrwiennej serca,
• zapobieganie napadom dławicy piersiowej u pacjentów przed spodziewanym wysiłkiem fizycznym,
• leczenie wspomagające w nagłych przypadkach niewydolności lewokomorowej.

Różnice we wskazaniach pomiędzy poszczególnymi lekami

Preparaty handlowe na rynku mogą różnić się wskazaniami. Preparaty zawierające triazotan glicerolu są stosowane w profilaktyce i podczas napadów dławicy piersiowej oraz wspomagająco w nagłych przypadkach niewydolności lewokomorowej. Leki z pozostałymi azotanami są wskazane do stosowania przede wszystkim w profilaktyce choroby niedokrwiennej serca. Triazotan glicerolu w postaci maści ma również zastosowanie off–label w leczeniu szczeliny odbytu, kurczy mięśni oraz stanów zapalnych ścięgien.

Zastosowanie off-label leków z azotanami

Off–label azotany stosowane są również w innych jednostkach chorobowych.

– Przedawkowanie kokainy

Według wytycznych American Heart Association (AHA) triazotan glicerolu jest wskazany do stosowania u osób po przedawkowaniu kokainy w celu rozkurczu mięśni wieńcowych oraz zmniejszeniu indukowanego kokainą nadciśnienia i dyskomfortu w klatce piersiowej^[3].

– Rozlany skurcz przełyku

Małe badanie obserwacyjne z 1977 roku wykazało, że u pacjentów z rozlanym skurczem przełyku bez refluksu stosowanie diazotanu izosorbidu powoduje złagodzenie bólu, dysfagii oraz skurczu przełyku^[4].

– Szczelina odbytu

Ból towarzyszący szczelinie odbytu jest związany z silnym skurczem zwieracza wewnętrznego odbytu. Badanie kliniczne z randomizacją z 2003 roku wykazało, że u 86% pacjentów stosujących 0,2% maść z triazotanem glicerolu objawy szczeliny odbytu ustąpiły. W tym wskazaniu skuteczność miejscowo podawanych azotanów i dilitiazemu w postaci 2% maści okazuje się podobna, przy czym dilitiazem wywołuje mniej działań niepożądanych^[5].

– Kurcze mięśni

Stosowane miejscowo maści z triazotanem glicerolu łagodzą bóle wywołane kurczami mięśni. Badanie kliniczne z randomizacją z 1996 roku wykazało, że miejscowo aplikowany triazotan glicerolu skutecznie łagodzi ból ramienia spowodowany zapaleniem ścięgna^[6][7].

Azotany a ciąża

Mimo ograniczonych danych dotyczących stosowania azotanów w okresie ciąży przyjmuje się, że stosowanie tej grupy leków nie stanowi niebezpieczeństwa dla płodu. Triazotan glicerolu bywa stosowany w ciąży w przypadku zagrożenia porodem przedwczesnym jako lek tokolityczny^[8].

Azotany a karmienie piersią

Ze względu na bardzo szybki metabolizm i niewielkie dawki azotany najprawdopodobniej nie przechodzą w znaczących ilościach do mleka kobiecego i ryzyko ich stosowania u kobiet karmiących jest niewielkie^[8].

Istotne interakcje azotanów

Azotany wchodzą w istotne interakcje z grupami leków takimi jak^[9]:

• inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (sildenafil, tadalafil, wardenafil i awanafil) – ich stosowanie jest bezwzględnie przeciwwskazane przy przyjmowaniu azotanów ze względu na możliwe wystąpienie ciężkiej redukcji ciśnienia tętniczego, co stanowi zagrożenie życia. Jeśli pacjent stosuje azotany doraźnie, inhibitor fosfodiesterazy typu 5 może zażyć dopiero po 24 godzinach.
• leki rozszerzające naczynia (beta-blokery, inhibitory ACE i sartany, diuretyki, neuroleptyki, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i antagonisty wapnia) – jednoczesne stosowanie azotanów i innych leków rozszerzających naczynia może, ze względu na synergizm działania, powodować nagłe zmniejszenie ciśnienia tętniczego z objawami hipotonii,
• dihydroergotamina – stosowanie azotanów zwiększa jej stężenie w osoczu, powodując zwiększenie ciśnienia tętniczego.

Działania niepożądane azotanów

Najważniejsze działania niepożądane związane ze stosowaniem azotanów obejmują:

• „azotanowe bóle głowy” – jest to bardzo częste działanie niepożądane, któremu towarzyszą zawroty głowy i osłabienie, a także przyspieszenie akcji serca. Zwykle obserwowane są w ciągu kilku pierwszych dni terapii i później ustępują,
• zaczerwienienie skóry – działanie to jest rzadkie, obejmujące skórę twarzy i najczęściej szybko przemijające,
• hipotonia ortostatyczna – jest to często występujące działanie niepożądane i obejmuje nagłe zmniejszenie ciśnienia tętniczego u pacjentów po zmianie pozycji ciała z pozycji leżącej na stojącą,
• osłabienie – występuje u 0,8–2,3% leczonych pacjentów.

Najważniejsze środki ostrożności i przeciwwskazania azotanów

Zwróć uwagę pacjentowi, wydając azotany na to, że:

• spożywanie alkoholu w trakcie stosowania azotanów jest bezwzględnie przeciwwskazane, gdyż może nasilać ryzyko omdleń oraz hipotonii ortostatycznej,
• azotany mogą osłabiać zdolność prowadzenia pojazdów, szczególnie na początku terapii, dlatego po przyjęciu pierwszej dawki albo po zmianie dawki leku zalecana jest szczególna ostrożność podczas jazdy,
• jeśli ból podczas ataku dusznicy nie ustępuje po zażyciu leku i trwa ponad 20 min, może być spowodowany zawałem serca – należy wtedy wezwać zespół ratownictwa medycznego.

Nitraty

Nitraty czyli monoazotan izosorbidu (Effox, Mononit, Mono Mack depot), diazotan izosorbidu (Sorbonit), nitrogliceryna przezskórna (Nitrocard) oraz o zmodyfikowanym uwalnianiu (Sustonit), pentryt (Galpent).

Piśmiennictwo

1. Frycz-Kurek, A.M., Buchta, P., Szkodziński, J. (2008). Stabilna choroba wieńcowa — epidemiologia, diagnostyka, wybór postępowania. Choroby Serca i Naczyń, 5(3), 125–133.⬏
2. Kimble, L. P., Kunik, C. L. (2000). Knowledge and use of sublingual nitroglycerin and cardiac-related quality of life in patients with chronic stable angina. Journal of pain and symptom management, 19(2), 109–117. https://doi.org/10.1016/s0885-3924(99)00155-4.⬏
3. Vanden Hoek, T. L., Morrison, L. J., Shuster, M., Donnino, M., Sinz, E., Lavonas, E. J., Jeejeebhoy, F. M., & Gabrielli, A. (2010). Part 12: cardiac arrest in special situations: 2010 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Circulation, 122(18 Suppl 3), S829–S861. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.110.971069.⬏
4. Swamy, N. (1977). Esophageal spasm: clinical and manometric response to nitroglycerine and long acting nitrites. Gastroenterology, 72(1), 23–27.⬏
5. Bielecki, K., & Kolodziejczak, M. (2003). A prospective randomized trial of diltiazem and glyceryltrinitrate ointment in the treatment of chronic anal fissure. Colorectal disease: the official journal of the Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland, 5(3), 256–257. https://doi.org/10.1046/j.1463-1318.2003.00440.x.⬏
6. Berrazueta, J. R., Losada, A., Poveda, J., Ochoteco, A., Riestra, A., Salas, E., Amado, J. A. (1996). Successful treatment of shoulder pain syndrome due to supraspinatus tendinitis with transdermal nitroglycerin. A double blind study. Pain, 66(1), 63–67. https://doi.org/10.1016/0304-3959(96)03021-7.⬏
7. Garrick, J. G. (2011). Topical nitroglycerin decreases pain intensity in daily activities: a review. Clinical journal of sport medicine: official journal of the Canadian Academy of Sport Medicine, 21(6), 539–540. https://doi.org/10.1097/JSM.0b013e3182384d62.⬏
8. Briggs, G. G., Freeman, R. K., Towers, C. V., Forinash, A. B. (2017). Drugs in pregnancy and lactation: a reference guide to fetal and neonatal risk. Eleventh edition. Lippincott Williams & Wilkins.⬏⬏
9. Preston, C. L. (red.). (2019). Stockley’s Drug Interactions. Twelfth edition. Pharmaceutical Press.⬏