Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO) – Działanie, bezpieczeństwo, preparaty

IMAO, czyli inhibitory monoaminooksydazy, to grupa leków stosowanych w leczeniu depresji, fobii społecznej i choroby Parkinsona. IMAO hamują aktywność enzymów z rodziny oksydazy monoaminowej (MAO), które biorą udział w unieczynnianiu (deaminacji) monoamin, dopaminy (DA), noradrenaliny (NA) oraz serotoniny (5-HT), przez co zwiększa się stężenie ich aktywnych postaci w szczelinie synaptycznej. Dzielą się na odwracalne i nieodwracalne inhibitory MAO oraz selektywne (hamują aktywność MAO-A lub MAO-B) i nieselektywne inhibitory MAO.

Jak działają IMAO?

IMAO działają przeciwdepresyjnie i przeciwparkinsonowsko.

Mechanizm działania IMAO

Monoaminooksydaza (MAO) jest enzymem mitochondrialnym, który katalizuje rozkład amin biogennych, w tym neurotransmiterów. W organizmie występują dwa izoformy MAO: MAO-A oraz MAO-B. Serotonina jest rozkładana głównie przez MAO-A, natomiast tyramina, adrenalina, noradrenalina oraz dopamina są substratami dla obydwu izoform. Zahamowanie aktywności MAO prowadzi do zwiększenia stężenia aktywnych form neuroprzekaźników w szczelinie synaptycznej, co nasila neurotransmisję w układzie serotoninergicznym, noradrenergicznym oraz dopaminergicznym.

Działanie w różnych wskazaniach

W leczeniu depresji stosowane są inhibitory MAO-A. Mechanizm działania przeciwdepresyjnego opiera się głównie na hamowaniu rozkładu serotoniny i nasilaniu przekaźnictwa serotoninergicznego w mózgu.

W leczeniu choroby Parkinsona zastosowanie mają inhibitory MAO-B. W chorobie Parkinsona dochodzi do osłabienia neurotransmisji w układzie dopaminergicznym na skutek zanikania neuronów wydzielających dopaminę. Inhibitory MAO-B, przez hamowanie rozkładu dopaminy, zwiększają jej stężenie, co nasila transmisję dopaminergiczną w mózgu. Ponadto inhibitory MAO-B nasilają działanie lewodopy stosowanej w leczeniu choroby Parkinsona, co pozwala zredukować jej dawki o ok. 10–30% i zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia efektu „końca dawki” (ang. wearing off).

Przegląd systematyczny Cochrane z 2009 roku wykazał, że inhibitory MAO-B są mniej skuteczne w zmniejszaniu objawów choroby Parkinsona niż lewodopa czy agonisty dopaminy, jednak ich stosowanie wiązało się z występowaniem łagodniejszych skutków ubocznych ^[1]. Inhibitory MAO-B mogą zmniejszać nasilenie fluktuacji ruchowych (gwałtownych zmian w nasileniu objawów chorobowych) występujących na skutek stosowania lewodopy.

IMAO dostępne w obrocie

Wszystkie IMAO są w Polsce dostępne tylko na receptę.

Leki na receptę (Rp)

Wśród IMAO dostępnych w Polsce znajduje się jeden odwracalny inhibitor MAO-A, czyli:

• moklobemid (Aurorix, Mobemid, Moklar) w dawce 150 mg,

oraz dwa nieodwracalne inhibitory MAO-B:

• selegilina (Segan, Selgres) w dawce 5 mg,
• rasagilina (Asanix PPH, Rasagiline Accord) w dawce 1 mg.

Linezolid (Zyvoxid, Dilizolen), syntetyczny lek przeciwbakteryjny z grupy oksazolidynonów, jest odwracalnym nieselektywnym inhibitorem monoaminooksydazy, ale nie jest zaliczany do IMAO. Stosuje się go w zupełnie innym wskazaniu związanym z jego aktywnością przeciwbakteryjną – w leczeniu szpitalnego i pozaszpitalnego zapalenia płuc.

Wybór postaci i praktyczne wskazówki

Wszystkie leki zawierające IMAO w Polsce są dostępne jedynie w postaci tabletek.

Leków z grupy IMAO nie powinno się przyjmować przed snem. Jeśli są przyjmowane raz dziennie, lek najlepiej zażyć rano, a w przypadku dwóch dawek – rano i po południu. Pozwoli to zmniejszyć ryzyko wystąpienia bezsenności.

Wskazania IMAO

Wskazania do stosowania IMAO według ChPL to:

• leczenie depresji (IMAO-A),
• leczenie fobii społecznej (IMAO-A),
• leczenie choroby Parkinsona w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami (np. lewodopą) (IMAO-B),
• leczenie choroby Parkinsona we wczesnej fazie w celu opóźnienia włączenia lewodopy (IMAO-B).

Różnice we wskazaniach pomiędzy poszczególnymi lekami

Preparaty handlowe IMAO różnią się wskazaniami. W leczeniu depresji i fobii społecznej stosuje się moklobemid (Aurorix, Mobemid, Moklar), a w leczeniu choroby Parkinsona – rasagilinę (Asanix PPH, Rasagiline Accord) i selegilinę (Segan, Selgres).

Selegilina ma we wskazaniach leczenie wczesnej fazy choroby Parkinsona jako monoterapia, aby odroczyć przyjmowanie lewodopy.

Zastosowanie off-label leków z grupy IMAO

IMAO były stosowane off–label w różnych chorobach i dolegliwościach.

Fibromialgia. W przeglądzie systematycznym Cochrane z 2012 roku, w którym badano skuteczność IMAO w zmniejszaniu objawów fibromialgii (np. bólu i występowania punktów wrażliwych na dotyk, tzw. tender points), wykazano, że moklobemid jest skuteczniejszy od placebo^[2].

Objawy pozapiramidowe wywołane przez neuroleptyki. Opis przypadków z 1993 roku wskazuje, że selegilina może być przydatna w łagodzeniu objawów pozapiramidowych u pacjentów przyjmujących neuroleptyki, którym nie pomogły leki antycholinergiczne^[3]. Jednakże w badaniu z 1993 roku wykazano, że selegilina nie była skuteczniejsza od placebo w łagodzeniu dyskinez wywołanych przez leki neuroleptyczne (Donald i in., 1993).

Zaburzenia lękowe z napadami paniki. Moklobemid jest stosowany w tym wskazaniu jako lek drugiego rzutu w przypadku nieskuteczności SSRI. W badaniu klinicznym z 1997 roku wykazano podobną skuteczność moklobemidu i fluoksetyny w leczeniu zaburzeń lękowych^[4].

IMAO a ciąża

IMAO przyjmowane w czasie ciąży mogą przyczynić się do rozwoju nadciśnienia ciążowego, co powoduje zmniejszoną perfuzję krwi przez łożysko i negatywny wpływ na rozwijający się płód ^[5].

IMAO a karmienie piersią

Moklobemid jest uważany za zgodny z karmieniem piersią, ponieważ dawki przenikające do mleka są nieistotne klinicznie. Jednakże dostępne są leki przeciwdepresyjne lepiej przebadane pod kątem bezpieczeństwa stosowania podczas karmienia piersią – sertralina oraz paroksetyna^[6].

Brakuje danych na temat przyjmowania rasagiliny i selegiliny przez kobiety karmiące piersią i wpływu tych leków na ich dzieci. Zarówno rasagilina, jak i selegilina, mogą hamować wydzielanie prolaktyny, co wiąże się z mniejszą produkcją mleka^[7].

Istotne interakcje IMAO

IMAO wykazują interakcje z lekami takimi jak^[8]:

• lewodopa – połączenie tych leków zwiększa stężenie dopaminy i adrenaliny, co może powodować znaczny wzrost ciśnienia tętniczego krwi (dodatek inhibitora dekarboksylazy DOPA zmniejsza to ryzyko),
• leki o działaniu serotoninergicznym (SSRI, SNRI, TLPD, tryptany, ziele dziurawca) – łączne stosowanie z moklobemidem zwiększa ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego,
• dekstrometorfan – łączne stosowanie zwiększa efekt serotoninergiczny, ponadto moklobemid hamuje metabolizm dekstrometorfanu – wzrasta ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego,
• sympatykomimetyki doustne (m.in. substancje powszechnie stosowane w objawach przeziębienia i grypy, takie jak pseudoefedryna czy fenylefryna) – jednoczesne przyjmowanie tych leków może znacząco zwiększać ciśnienie tętnicze krwi,
• sympatykomimetyki miejscowe (oksymetazolina, ksylometazolina) – ze względu na niewielkie wchłanianie po miejscowym podaniu interakcja z IMAO wydaje się mało prawdopodobna,
• linezolid – jest odwracalnym nieselektywnym inhibitorem MAO, dlatego jednoczesne stosowanie nasila działania niepożądane obu leków,
• bupropion – łączne podawanie z selegiliną może powodować hipotensję ortostatyczną,
• metoprolol – moklobemid może nasilać działanie hipotensyjne metoprololu,
• tramadol, petydyna – są słabymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny, więc łączne stosowanie z moklobemidem może spowodować wystąpienie zespołu serotoninowego, ponadto połączenie tych leków działa hipotensyjnie.

–  Efekt serowy

Cheese effect (efekt serowy – tak nazywana jest interakcja IMAO z tyraminą) jest mało prawdopodobny u pacjentów stosujących selektywne IMAO. Chociaż ryzyko interakcji selektywnych IMAO w dawkach terapeutycznych z tyraminą jest niewielkie, doradź pacjentowi, aby unikał dużych ilości pokarmów bogatych w tę aminę. Są to:

• sery dojrzewające (ementaler, gruyere, cheddar, pecorino, grana padano, parmezan),
• sery pleśniowe (camembert, brie),
• ryby wędzone,
• ekstrakty drożdżowe (często dodawane do żywności jako nośnik smaku umami),
• fermentowane produkty sojowe (miso, tofu, tempeh, sosy sojowe, natto),
• czekolada,
• owoce (banany, awokado, kiwi),
• wina (vermut, chainti).

Tyramina jest rozkładana w organizmie przez MAO i zahamowanie aktywności tego enzymu powoduje zwiększenie stężenia tyraminy w osoczu krwi, co skutkuje uwolnieniem adrenaliny z nadnerczy oraz noradrenaliny z zakończeń nerwowych i w konsekwencji znacznym wzrostem ciśnienia tętniczego krwi.

Działania niepożądane IMAO

Najważniejsze działania niepożądane IMAO to:

• bezsenność,
• mdłości,
• zawroty głowy.

Objawy te mają charakter przemijający, zwykle zanikają w ciągu kilku tygodni od rozpoczęcia leczenia.

Rasagilina wykazuje lepszy profil bezpieczeństwa niż selegilina – rzadziej wywołuje działania niepożądane. Jest to związane z tym, że selegilina jest metabolizowana do pochodnych amfetaminy L-metamfetaminy oraz L-amfetaminy, które są odpowiedzialne za wywoływanie objawów takich jak bezsenność, wyraziste sny, niepokój czy nadpobudliwość ^[9]. Aby uniknąć negatywnego wpływu IMAO na sen, dawka leku powinna być przyjmowana rano, a w przypadku przyjmowania dwóch dawek – rano i po południu.

Moklobemid rzadziej powoduje dysfunkcje seksualne niż leki antydepresyjne z grupy SSRI^[10] i nie działa sedatywnie.

Ponadto u osób z chorobą Parkinsona przyjmujących selegilinę lub rasagilinę w połączeniu z lewodopą nasila się działanie dopaminergiczne – zwiększa się ryzyko wystąpienia objawów takich jak:

• dyskinezy (są to nagłe, nieskoordynowane ruchy ciała) – w celu zmniejszenia nasilenia konieczna może być redukcja dawki lewodopy,
• hipotonia ortostatyczna – doradź pacjentowi, aby unikał gwałtownych zmian pozycji ciała, np. przy wstawaniu z łóżka czy podnoszeniu się z pozycji siedzącej, co zmniejszy ryzyko nagłego spadku ciśnienia, i przypomnij o regularnym piciu wody,
• halucynacje, splątanie (mogą występować nawet po dłuższym czasie leczenia) – aby zmniejszyć nasilenie tych objawów, może być konieczne zmniejszenie dawki lewodopy lub selegiliny,
• mdłości – zazwyczaj ustępują po kilku tygodniach łącznego stosowania tych leków.

Najważniejsze środki ostrożności i przeciwwskazania IMAO

Zwróć uwagę, jeśli wydajesz IMAO, w przypadku:

• osób z nadciśnieniem tętniczym oraz nadczynnością tarczycy, ponieważ IMAO mogą powodować wzrost ciśnienia tętniczego krwi – takim pacjentom możesz przypomnieć o codziennym monitorowaniu ciśnienia tętniczego krwi, aby sprawdzić, czy wartości nie podniosły się względem tych sprzed rozpoczęcia przyjmowania IMAO,
• chorych na depresję, którzy skarżą się, że występuje u nich pobudzenie, z uwagi na możliwość nasilenia się tego stanu pod wpływem IMAO,
• osób z ChAD, z uwagi na to, że IMAO mogą sprzyjać przejściu w fazę manii.

Jeśli pacjent przyjmuje lek z grupy IMAO, odradź mu stosowanie doustnych sympatykomimetyków takich jak pseudoefedryna czy fenylefryna, ze względu na ryzyko znacznego wzrostu ciśnienia krwi przy łącznym stosowaniu tych leków.

Z uwagi na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego przeciwwskazane jest łączenie IMAO z lekami takimi jak:

• dekstrometorfan,
• SSRI, SNRI, TLPD – należy zachować 14 dni odstępu między lekami, a w przypadku stosowania fluoksetyny powinno upłynąć co najmniej 5 tyg. od ostatniej dawki,
• petydyna,
• inne leki z grupy IMAO – łączne stosowanie leków z tej grupy zmniejsza ich selektywność względem monoaminooksydazy i może doprowadzić do przełomu nadciśnieniowego.

Ponadto selegilina jest przeciwwskazana w czynnej chorobie wrzodowej żołądka lub dwunastnicy, ponieważ może zwiększać wydzielanie histaminy, która pobudzając receptory H₂ w żołądku, zwiększa wydzielanie soku żołądkowego.

Sympatykomimetyki – Działanie, bezpieczeństwo, preparaty

Sympatykomimetyki to grupa substancji, które w sposób pośredni lub bezpośredni pobudzają współczulny układ nerwowy. Na skutek pobudzenia układu wykazują takie działania jak…

Piśmiennictwo

1. Caslake, R., Macleod, A., Ives, N., Stowe, R., Counsell, C. (2009). Monoamine oxidase B inhibitors versus other dopaminergic agents in early Parkinson’s disease. Cochrane Database of Systematic Reviews, CD006661. DOI: 10.1002/14651858.CD006661.pub2.⬏
2. Tort, S., Urrútia, G., Nishishinya, M.B., Walitt, B. (2012). Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) for fibromyalgia syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews, (4), CD009807. doi: 10.1002/14651858.CD009807.⬏
3. Gewirtz, G.R., Sharif, Z., Cadet, J.L., Sarti, P., Gorman, J.M. (1993). Selegiline for neuroleptic-induced parkinsonism. Pharmacopsychiatry, 26(4), 128–129. doi: 10.1055/s-2007-1014356.⬏
4. Tiller, J. W., Bouwer, C., Behnke, K. (1997). Moclobemide for anxiety disorders: a focus on moclobemide for panic disorder. International Clinical Psychopharmacology, 12(Suppl. 6), 27–30.⬏
5. Wisner, K. L., Schaefer, C. (2014). Psychotropic drugs. w: Schaefer, C., Peters, P. W. J., Miller, R. K. (2014). Drugs During Pregnancy and Lactation. Treatment Options and Risk Assessment. Third edition. Academic Press.⬏
6. Merlob, P., Schaefer C. (2014). Psychotropic drugs. w: Schaefer, C., Peters, P. W. J., Miller, R. K. (2014). Drugs During Pregnancy and Lactation. Treatment Options and Risk Assessment. Third edition. Academic Press .⬏
7. e-lactancia.org. (2010). Rasagiline. Aktualizacja: 10.12.2010. Pobrano z: http://www.e-lactancia.org/breastfeeding/rasagiline/product/.⬏
8. Preston, C. L. (red.). (2019). Stockley’s Drug Interactions. Twelfth edition. Pharmaceutical Press.⬏
9. Gerber, K. (2011). Selegiline and Rasagiline: Twins or Distant Cousins? Guidelines. The Consultant Pharmacist, 26(1), 48–51. doi:10.4140/tcp.n.2011.48.⬏
10. Bonnet U. (2003). Moclobemide: therapeutic use and clinical studies. CNS drug reviews, 9(1), 97–140. https://doi.org/10.1111/j.1527-3458.2003.tb00245.x,⬏