Adempas

Adempas 0,5 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 0,5 mg riocyguatu (riociguatum).

Adempas 1 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg riocyguatu (riociguatum).

Adempas 1,5 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 1,5 mg riocyguatu (riociguatum).

Adempas 2 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 2 mg riocyguatu (riociguatum).

Adempas 2,5 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg riocyguatu (riociguatum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Adempas 0,5 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana 0,5 mg zawiera 37,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Adempas 1 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana 1 mg zawiera 37,2 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Adempas 1,5 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana 1,5 mg zawiera 36,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Adempas 2 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana 2 mg zawiera 36,3 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Adempas 2,5 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana 2,5 mg zawiera 35,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Każda butelka zawiera 31,5 mg riocyguatu (riociguatum).

Po rekonstytucji w wodzie zawiesina doustna zawiera 0,15 mg riocyguatu na mL.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każdy mL zawiesiny doustnej zawiera 1,8 mg benzoesanu sodu (E 211), (patrz punkt 4.4).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka)

• - Tabletka 0,5 mg: biała, okrągła, obustronnie wypukła tabletka 6 mm, oznakowana logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 0,5 i "R" po drugiej stronie.
• - Tabletka 1 mg: jasnożółta, okrągła, obustronnie wypukła tabletka 6 mm, oznakowana logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 1 i "R" po drugiej stronie.
• - Tabletka 1,5 mg: żółtopomarańczowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka 6 mm, oznakowana logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 1.5 i "R" po drugiej stronie.
• - Tabletka 2 mg: jasnopomarańczowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka 6 mm, oznakowana logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 2 i "R" po drugiej stronie.
• - Tabletka 2,5 mg: czerwono-pomarańczowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka 6 mm, oznakowana logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 2.5 i "R" po drugiej stronie.

Granulat do sporządzania zawiesiny doustnej.

Granulat w kolorze białym do białawego.

Przewlekłe zakrzepowo-zatorowe nadciśnienie płucne (CTEPH, ang. Chronic thromboembolic

pulmonary hypertension)

Adempas jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z klasą czynnościową II do III wg WHO:

z nieoperowalnym CTEPH;

• z przetrwałym lub nawrotowym CTEPH po leczeniu chirurgicznym;

w celu poprawy wydolności wysiłkowej (patrz punkt 5.1).

Tętnicze nadciśnienie płucne (PAH, ang. Pulmonary arterial hypertension )

Dorośli

Adempas w monoterapii lub w skojarzeniu z antagonistami receptora endoteliny jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH) z klasą czynnościową II-III wg WHO w celu poprawy wydolności wysiłkowej (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Adempas jest wskazany w leczeniu PAH u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do poniżej 18 lat z klasą czynnościową II-III wg WHO w skojarzeniu z antagonistami receptora endoteliny (patrz punkt 5.1).

Adempas jest wskazany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH, ang. pulmonary arterial hypertension) u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do poniżej 18 lat z klasą czynnościową II-III wg WHO w skojarzeniu z antagonistami receptora endoteliny (patrz punkt 5.1).

Leczenie należy rozpoczynać tylko pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu CTEPH lub PAH.

Dawkowanie

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa to 1 mg 3 razy na dobę przez 2 tygodnie. Tabletki należy przyjmować 3 razy na dobę, w odstępie około 6 do 8 godzin (patrz punkt 5.2).

Dostosowywanie

Dorośli pacjenci

Dawkę należy zwiększać w odstępach 2-tygodniowych o 0,5 mg 3 razy na dobę do maksymalnej dawki 2,5 mg 3 razy na dobę, jeśli skurczowe ciśnienie krwi wynosi ≥95 mmHg i pacjent nie ma objawów przedmiotowych lubpodmiotowych niedociśnienia. U niektórych pacjentów z PAH możliwe jest uzyskanie odpowiedniej odpowiedzi w teście 6-minutowego marszu (6MWD, ang. six-minute walk distance) przy dawce 1,5 mg 3 razy na dobę (patrz punkt 5.1). Jeśli skurczowe ciśnienie krwi zmniejszy się poniżej 95 mmHg, dawkę należy utrzymać, pod warunkiem, że pacjent nie wykazuje objawów przedmiotowych lub podmiotowych niedociśnienia. Jeśli w jakimkolwiek czasie podczas fazy zwiększania dawki skurczowe ciśnienie krwi zmniejszy się poniżej 95 mmHg i pacjent wykazuje objawy przedmiotowe i podmiotowe niedociśnienia, aktualną dawkę należy zmniejszyć o 0,5 mg 3 razy na dobę.

Dzieci i młodzież z PAH w wieku od 6 do <18 lat o masie ciała ≥50 kg Produkt leczniczy Adempas jest dostępny w postaci tabletki do stosowania u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥50 kg.

Dostosowanie dawki riocyguatu należy przeprowadzić w oparciu o skurczowe ciśnienie krwi pacjenta i ogólną tolerancję według uznania lekarza prowadzącego/pracownika opieki zdrowotnej. Jeśli u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe ani podmiotowe niedociśnienia, a skurczowe ciśnienie tętnicze wynosi ≥90 mmHg w grupie wiekowej od 6 do <12 lat lub ≥95 mmHg w grupie wiekowej od 12 do <18 lat, dawkę należy zwiększać w odstępach 2-tygodniowych o 0,5 mg 3 razy na dobę do maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 3 razy 2,5 mg.

Jeśli skurczowe ciśnienie krwi zmniejszy się poniżej wyżej wymienionych wartości, dawkę należy utrzymać, dopóki pacjent nie wykazuje objawów przedmiotowych i podmiotowych niedociśnienia.

Jeśli w jakimkolwiek czasie podczas fazy zwiększania dawki skurczowe ciśnienie krwi zmniejszy się poniżej wyżej wymienionych wartości i pacjent wykazuje objawy przedmiotowe lub podmiotowe niedociśnienia, aktualną dawkę należy zmniejszyć o 0,5 mg 3 razy na dobę.

Dawka podtrzymująca

Ustaloną dawkę indywidualną należy podtrzymać, chyba że wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe niedociśnienia.

Maksymalna całkowita dawka dobowa to 7,5 mg (np. 2,5 mg 3 razy dziennie) w przypadku dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży o masie ciała wynoszącej co najmniej 50 kg.

Jeśli pominięto dawkę, leczenie należy kontynuować przyjmując następną dawkę zgodnie z planem.

W przypadku nietolerancji należy w każdej chwili rozważyć zmniejszenie dawki.

Dzieci i młodzież z PAH o masie ciała poniżej 50 kg

Produkt leczniczy Adempas jest dostępny w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży z PAH w wieku co najmniej 6 lat i o masie ciała poniżej 50 kg – więcej informacji, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Adempas granulat do sporządzania zawiesiny doustnej. Z powodu zmian masy ciała w czasie leczenia, pacjenci mogą stosować zamiennie tabletki i zawiesinę doustną.

Przerwanie leczenia

Jeśli leczenie musi być przerwane na 3 dni lub dłużej, leczenie należy ponownie rozpocząć dawką 1 mg 3 razy na dobę przez 2 tygodnie i kontynuować ze schematem dostosowywania dawki opisanym powyżej.

Przejście pomiędzy inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5) a riocyguatem

Stosowanie syldenafilu musi zostać przerwane u dorosłych i dzieci co najmniej 24 godziny przed podaniem riocyguatu.

Stosowanie tadalafilu musi zostać przerwane co najmniej 48 godzin u dorosłych i 72 godziny u dzieci przed podaniem riocyguatu.

Stosowanie riocyguatu musi zostać przerwane u dorosłych i dzieci co najmniej 24 godziny przed podaniem inhibitora PDE5.

Zaleca się monitorowanie objawów przedmiotowych i podmiotowych niedociśnienia po każdym przejściu (patrz punkty 4.3, 4.5 i 5.1).

Szczególne grupy pacjentów

Indywidualne dostosowanie dawki na początku leczenia umożliwia dopasowanie dawki do potrzeb pacjenta.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat lub starsi) istnieje większe ryzyko niedociśnienia i dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Child-Pugh) i dlatego stosowanie riocyguatu jest przeciwwskazane u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh) wykazywali większą ekspozycję na produkt leczniczy (patrz punkt 5.2). Należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki.

Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) są ograniczone i brak jest danych dotyczących pacjentów dializowanych. Z tego powodu riocyguat nie jest zalecany u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <80-30 mL/min) wykazywali większą ekspozycję na ten produkt leczniczy (patrz punkt 5.2).

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek występuje większe ryzyko niedociśnienia, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki.

Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z zaburzeniami czynności nerek.

Pacjenci otrzymujący stabilne dawki silnie działających, wielotorowych inhibitorów CYP / glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP)

Jednoczesne podawanie riocyguatu z silnie działającymi, wielotorowymi inhibitorami CYP i P-gp/BCRP, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir), zwiększa ekspozycję na riocyguat (patrz punkt 4.5).

Rozpoczynając leczenie riocyguatem u pacjentów otrzymujących stabilne dawki silnie działających wielotorowych inhibitorów CYP i P-gp/BCRP, należy rozważyć początkową dawkę 0,5 mg 3 razy na dobę, aby złagodzić ryzyko niedociśnienia. Należy monitorować objawy przedmiotowe i podmiotowe niedociśnienia na początku i w trakcie leczenia. Jeśli u pacjenta przyjmującego riocyguat w dawkach większych lub równych 1,0 mg wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe niedociśnienia, należy rozważyć zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.5).

Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat otrzymujących jednoczesne leczenie ogólnoustrojowe z zastosowaniem silnie działających inhibitorów CYP i P-gp/BCRP.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności riocyguatu w następujących populacjach dzieci i młodzieży:

• dzieci w wieku <6 lat (patrz punkt 4.1), ze względu na obawy dotyczące bezpieczeństwa. Dane niekliniczne wskazują na działania niepożądane na rosnące kości (patrz punkt 5.3).
• dzieci z PAH w wieku od 6 do <12 lat ze skurczowym ciśnieniem krwi <90 mmHg na początku leczenia (patrz punkt 4.3),
• dzieci i młodzież z PAH w wieku od 12 do <18 lat ze skurczowym ciśnieniem krwi <95 mmHg na początku leczenia (patrz punkt 4.3),
• dzieci i młodzież z CTEPH w wieku <18 lat (patrz punkt 4.1).

Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych. Dlatego nie zaleca się stosowania riocyguatu w tych populacjach.

Pacjenci palący

Pacjentom aktualnie palącym należy doradzić zaprzestanie palenia tytoniu z powodu ryzyka słabszej odpowiedzi. Stężenia riocyguatu w osoczu pacjentów palących są mniejsze w porównaniu z pacjentami niepalącymi. U pacjentów palących lub rozpoczynających palenie podczas leczenia może być konieczne zwiększenie dawki do maksymalnej dawki dobowej 2,5 mg 3 razy na dobę (patrz punkty 4.5 i 5.2).

U pacjentów, którzy zaprzestaną palenia tytoniu, może być konieczne zmniejszenie dawki.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Stosowanie z jedzeniem

Riocyguat można zasadniczo przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Jeśli u pacjenta występuje skłonność do niedociśnienia, ze względów ostrożności nie zaleca się zmieniania sposobu przyjmowania riocyguatu z formuły z posiłkiem na bez posiłku, gdyż przyjmowanie bez posiłku w porównaniu do przyjmowania z posiłkiem powoduje wzrost maksymalnego stężenia riocyguatu w osoczu (patrz punkt 5.2).

Rozkruszone tabletki

W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połykać całych tabletek, produkt leczniczyAdempas w postaci tabetek można rozkruszyć i wymieszać z wodą lub miękkimi pokarmami bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie (patrz punkt 5.2).

Leczenie należy rozpoczynać tylko pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu PAH.

Masa ciała i skurczowe ciśnienie krwi dziecka muszą być monitorowane, a dawka regularnie weryfikowana.

Dawkowanie

Dzieci i młodzież z PAH (w wieku od 6 do poniżej 18 lat, o masie ciała poniżej 50 kg)

Dawka początkowa

Pacjenci rozpoczną od dostosowanej do masy ciała dawki riocyguatu, podawanej w postaci zawiesiny doustnej (patrz tabela 1), w celu uzyskania ekspozycji ogólnoustrojowej, równej ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po dawce początkowej (1,0 mg 3 razy na dobę). Zawiesinę doustną należy przyjmować 3 razy na dobę, w odstępie około 6 do 8 godzin.

Dostosowywanie

Schemat dostosowania

Dostosowanie dawki riocyguatu należy przeprowadzić w oparciu o skurczowe ciśnienie krwi pacjenta, według uznania lekarza prowadzącego leczenie.

Dawkę należy zwiększać o dostosowany do masy ciała odpowiednik 0,5 mg 3 razy na dobę dla zawiesiny doustnej w odstępach 2-tygodniowych do dawki maksymalnej, dostosowany do masy ciała odpowiednik 2,5 mg 3 razy na dobę, jeśli u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe niedociśnienia i jeśli skurczowe ciśnienie krwi wynosi

• - ≥90 mmHg dla grupy wiekowej od 6 do <12 lat
• - ≥95 mmHg dla grupy wiekowej od 12 do <18 lat.

Jeśli skurczowe ciśnienie krwi zmniejszy się poniżej wyżej wymienionych wartości, dawkę należy utrzymać, dopóki pacjent nie wykazuje objawów przedmiotowych lub podmiotowych niedociśnienia.

Jeśli w jakimkolwiek czasie podczas fazy zwiększania dawki skurczowe ciśnienie krwi zmniejszy się poniżej wymienionych wartości i pacjent wykazuje objawy przedmiotowe lub podmiotowe niedociśnienia, aktualną dawkę należy zmniejszać stopniowo o dostosowany do masy ciała odpowiednik 0,5 mg 3 razy na dobę.

Dawka podtrzymująca

Ustaloną dawkę indywidualną należy podtrzymać, chyba że wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe niedociśnienia.

Maksymalna dawka zależy od masy ciała i jest przedstawiona w tabeli 1.

W przypadku nietolerancji należy w każdej chwili rozważyć zmniejszenie dawki.

Tabela 1: Dawkowanie produktu leczniczego Adempas dostosowane do masy ciała u pacjentów pediatrycznych o masie ciała poniżej 50 kg, w celu uzyskania ekspozycji odpowiadającej dawkowaniu u osób dorosłych Masa ciała Odpowiednik Odpowiednik Odpowiednik Odpowiednik

• pojedyncza dawka (mL) do podawania 3 razy na dobę

Pominięta dawka

Jeśli pominięto dawkę, leczenie należy kontynuować, przyjmując następną dawkę zgodnie z planem.

Przerwanie leczenia

Jeśli leczenie musi być przerwane na 3 dni lub dłużej, leczenie należy ponownie rozpocząć od dostosowanego do masy ciała odpowiednika 1 mg 3 razy na dobę przez 2 tygodnie i kontynuować ze schematem dostosowywania dawki opisanym powyżej.

Zmiana inhibitora fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5) na riocyguat

Stosowanie syldenafilu musi zostać przerwane co najmniej 24 godziny przed podaniem riocyguatu.

Stosowanie tadalafilu musi zostać przerwane co najmniej 72 godziny przed podaniem riocyguatu.

Stosowanie riocyguatu musi zostać przerwane co najmniej 24 godziny przed podaniem inhibitora PDE5.

Zaleca się monitorowanie objawów przedmiotowych i podmiotowych niedociśnienia po każdej zmianie leczenia (patrz punkty 4.3, 4.5 i 5.1).

Pacjenci z PAH o masie ciała 50 kg i powyżej

Produkt leczniczy Adempas jest dostępny również w postaci tabletki do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży o masie ciała 50 kg i powyżej – więcej informacji, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Adempas w postaci tabletki. Z powodu zmian masy ciała w czasie leczenia, pacjenci mogą stosować zamiennie tabletki i zawiesinę doustną .

Szczególne grupy pacjentów

Indywidualne dostosowanie dawki na początku leczenia umożliwia dopasowanie dawki do potrzeb pacjenta.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Child-Pugh) i dlatego stosowanie riocyguatu jest przeciwwskazane u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh) wykazywali większą ekspozycję na ten produkt leczniczy (patrz punkt 5.2). Należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki.

Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) są ograniczone i brak jest danych dotyczących pacjentów dializowanych. Z tego powodu riocyguat nie jest zalecany u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <80-30 mL/min) wykazywali większą ekspozycję na ten produkt leczniczy (patrz punkt 5.2).

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek występuje większe ryzyko niedociśnienia, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki.

Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z zaburzeniami czynności nerek.

Pacjenci otrzymujący stabilne dawki silnie działających, wielotorowych inhibitorów CYP / glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP)

Jednoczesne podawanie riocyguatu z silnie działającymi, wielotorowymi inhibitorami CYP i P-gp/BCRP, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir), zwiększa ekspozycję na riocyguat (patrz punkt 4.5).

Rozpoczynając leczenie riocyguatem u pacjentów otrzymujących stabilne dawki silnie działających wielotorowych inhibitorów CYP i P-gp/BCRP, należy rozważyć dawkę początkową dostosowaną do masy ciała równoważną 0,5 mg zawiesiny doustnej 3 razy na dobę (patrz tabela 2), aby złagodzić ryzyko niedociśnienia. Należy monitorować objawy przedmiotowe lub podmiotowe niedociśnienia na początku i w trakcie leczenia. Jeśli u pacjenta przyjmującego riocyguat w dawkach większych lub równych dostosowanemu do masy ciała odpowiednikowi 1,0 mg zawiesiny doustnej (patrz tabela 1

i tabela 2) wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe niedociśnienia, należy rozważyć zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.5).

Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat otrzymujących jednoczesne leczenie ogólnoustrojowe z zastosowaniem silnie działających inhibitorów CYP i P-gp/BCRP.

Tabela 2: Dawkowanie produktu leczniczego Adempas dostosowane do masy ciała u pacjentów pediatrycznych o masie ciała poniżej 50 kg, w celu uzyskania ekspozycji odpowiadającej dawkowaniu u osób dorosłych

• pojedyncza dawka (mL) do podawania 3 razy na dobę

Pacjenci palący

Pacjentom aktualnie palącym należy doradzić zaprzestanie palenia tytoniu z powodu ryzyka słabszej odpowiedzi. Stężenie riocyguatu w osoczu pacjentów palących jest mniejsze w porównaniu z pacjentami niepalącymi. U pacjentów palących lub rozpoczynających palenie podczas leczenia może być konieczne zwiększenie dawki do maksymalnej dawki dobowej wynoszącej dostosowanego do masy ciała odpowiednika 2,5 mg 3 razy na dobę (patrz punkty 4.5 i 5.2).

U pacjentów, którzy zaprzestaną palenia tytoniu, może być konieczne zmniejszenie dawki.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności riocyguatu w następujących populacjach dzieci i młodzieży:

• dzieci w wieku <6 lat (patrz punkt 4.1), ze względu na obawy dotyczące bezpieczeństwa. Dane niekliniczne wskazują na działania niepożądane dla rosnących kości (patrz punkt 5.3).
• dzieci z PAH w wieku od 6 do <12 lat ze skurczowym ciśnieniem krwi <90 mmHg na początku leczenia (patrz punkt 4.3),
• dzieci i młodzież z PAH w wieku od 12 do <18 lat ze skurczowym ciśnieniem krwi <95 mmHg na początku leczenia (patrz punkt 4.3),
• dzieci i młodzież z przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniem płucnym (CTEPH, ang. chronic thromboembolic pulmonary hypertension) w wieku <18 lat (patrz punkt 4.1).

Sposób podawania

Podanie doustne.

Lekarz powinien podać dawkę indywidualną w „mL” na opakowaniu zewnętrznym po „Dawka:”.

Aby zapewnić dokładne dawkowanie, lekarz powinien doradzić pacjentowi lub opiekunowi, której niebieskiej strzykawki (przyrządu do dozowania płynu Non-Luer) należy użyć:

• - Dawki do 5 mL należy podawać za pomocą strzykawki 5 mL.
• - Dawki powyżej 5 mL należy podawać za pomocą strzykawki 10 mL.
• - Dawki 11 mL należy podawać za pomocą strzykawki 10 mL (2 x 5,5 mL).

Instrukcje dotyczące rozpuszczenia przed podaniem znajdują się w punkcie 6.6.

Pacjenci, rodzice i/lub opiekunowie powinni zostać poinstruowani o konieczności uważnego przeczytania „Instrukcji użycia” przed pierwszym zastosowaniem produktu leczniczego Adempas oraz przed podaniem każdej dawki. Pacjent musi połknąć całą dawkę leku.

Stosowanie z jedzeniem

Riocyguat można zasadniczo przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Jeśli u pacjenta występuje skłonność do niedociśnienia, ze względów ostrożności nie zaleca się zmieniania sposobu przyjmowania riocyguatu z formuły z posiłkiem na bez posiłku, gdyż przyjmowanie bez posiłku w porównaniu do przyjmowania z posiłkiem powoduje zwiększenie maksymalnego stężenia riocyguatu w osoczu (patrz punkt 5.2).

• - Jednoczesne podawanie z inhibitorami PDE-5,takimi jak syldenafil, tadalafil, wardenafil (patrz punkty 4.2 i 4.5).
• - Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, stopień C w skali Child-Pugh.
• - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• - Ciąża (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.6).
• - Jednoczesne podawanie z azotanami lub lekami uwalniającymi tlenek azotu, takimi jak azotyn amylu w jakiejkolwiek postaci, w tym substancje nadużywane w celach odurzających/pobudzających, np. tzw. poppersy (patrz punkt 4.5).
• - Jednoczesne stosowanie z innymi stymulatorami rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej.
• - Rozpoczynanie leczenia
• u dzieci w wieku od 6 do <12 lat ze skurczowym ciśnieniem krwi <90 mmHg,
• u pacjentów w wieku ≥12 lat ze skurczowym ciśnieniem krwi <95 mm Hg.
• - Pacjenci z nadciśnieniem płucnym związanym z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc (PH-IIP) (patrz punkt 5.1).

• - Jednoczesne podawanie z inhibitorami PDE-5, takimi jak syldenafil, tadalafil, wardenafil (patrz punkty 4.2. i 4.5).
• - Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, stopień C w skali Child-Pugh.
• - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• - Ciąża (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.6).
• - Jednoczesne podawanie z azotanami lub lekami uwalniającymi tlenek azotu, takimi jak azotyn amylu w jakiejkolwiek postaci, w tym substancje nadużywane w celach odurzających/pobudzających, np. tzw. poppersy (patrz punkt 4.5).
• - Jednoczesne stosowanie z innymi stymulatorami rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej.
• - Rozpoczynanie leczenia
• u dzieci w wieku od 6 do <12 lat ze skurczowym ciśnieniem krwi <90 mmHg,
• u pacjentów w wieku ≥12 do <18 lat ze skurczowym ciśnieniem krwi <95 mm Hg.
• - Pacjenci z nadciśnieniem płucnym związanym z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc (PH-IIP) (patrz punkt 5.1).

W tętniczym nadciśnieniu płucnym badania riocyguatu przeprowadzono głównie w postaciach związanych z idiopatycznym lub dziedzicznym PAH i PAH związanym z chorobą tkanki łącznej.

Stosowanie riocyguatu w innych niebadanych postaciach PAH nie jest zalecane (patrz punkt 5.1).

W przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniu płucnym, stosuje się z wyboru endarterektomię płucną, ponieważ daje ona możliwość wyleczenia. Zgodnie ze standardową praktyką medyczną, przed rozpoczęciem leczenia riocyguatem ekspert powinien ocenić możliwość operacji.

Zarostowa choroba żył płucnych

Leki rozszerzające naczynia płucne mogą znacznie pogorszyć stan sercowo-naczyniowy pacjentów z zarostową chorobą żył płucnych (PVOD, ang. pulmonary veno-occlusive disease). Z tego powodu podawanie riocyguatu takim pacjentom nie jest zalecane. W przypadku wystąpienia objawów obrzęku płuc należy rozważyć możliwość wystąpienia powiązanej PVOD i należy przerwać leczenie riocyguatem.

Krwawienie z dróg oddechowych

U pacjentów z nadciśnieniem płucnym występuje większe prawdopodobieństwo krwawienia z dróg oddechowych, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe. Zalecane jest

dokładne monitorowanie pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe, zgodnie z ogólnie przyjętą praktyką medyczną.

Ryzyko ciężkich i zakończonych zgonem krwawień z dróg oddechowych może być jeszcze większe podczas leczenia riocyguatem, zwłaszcza w przypadku występowania czynników ryzyka, takich jak niedawne epizody ciężkiego krwioplucia, w tym przypadki leczone za pomocą embolizacji tętnicy oskrzelowej. Stosowania riocyguatu należy unikać u pacjentów z ciężkim krwiopluciem w wywiadzie lub u pacjentów poddanych uprzednio embolizacji tętnicy oskrzelowej. W przypadku krwawienia z dróg oddechowych lekarz przepisujący powinien regularnie oceniać stosunek korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia.

Ciężkie krwawienie wystąpiło u 2,4% (12/490) pacjentów przyjmujących riocyguat w porównaniu z 0/214 pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie krwioplucie wystąpiło u 1% (5/490) pacjentów przyjmujących riocyguat w porównaniu z 0/214 pacjentów przyjmujących placebo, w tym jeden przypadek zakończony zgonem. Ciężkie zdarzenia krwotoczne obejmowały również dwie pacjentki z krwawieniem z pochwy, dwie osoby z krwotokiem w miejscu cewnikowania, pojedyncze przypadki krwiaka podtwardówkowego, wmiotów z krwią, i krwotoku w jamie brzusznej.

Niedociśnienie

Riocyguat posiada właściwości rozszerzające naczynia, co może prowadzić do zmniejszenia ciśnienia krwi. Przed przepisaniem riocyguatu lekarze powinni dokładnie rozważyć, czy działanie rozszerzające naczynia może mieć niekorzystny wpływ na pacjentów z określonymi chorobami towarzyszącymi (np. pacjentów otrzymujących leczenie przeciwnadciśnieniowe lub z niedociśnieniem spoczynkowym, hipowolemią, ciężkim zwężeniem drogi odpływu lewej komory serca lub zaburzeniami czynności układu autonomicznego).

Riocyguatu nie wolno stosować u pacjentów ze skurczowym ciśnieniem krwi poniżej 95 mmHg (patrz punkt 4.3). Pacjenci w wieku powyżej 65 lat są bardziej zagrożeni niedociśnieniem. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas podawania riocyguatu tym pacjentom.

Zaburzenia czynności nerek

Dane dotyczące dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) są ograniczone oraz brak jest danych dotyczących pacjentów dializowanych i dlatego riocyguat nie jest zalecany u tych pacjentów. Pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek byli włączeni do kluczowych badań. Ekspozycja na riocyguat jest większa u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów występuje większe ryzyko niedociśnienia, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki.

Zaburzenia czynności wątroby

Brak doświadczenia u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh); riocyguat jest przeciwwskazany u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Dane farmakokinetyczne wykazują, że większa ekspozycja na riocyguat była obserwowana u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) (patrz punkt 5.2). Należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki.

Brak doświadczenia klinicznego z riocyguatem u pacjentów z podwyższoną aktywnością aminotransferaz wątrobowych (>3 x górna granica normy (GGN)) lub z podwyższonym stężeniem bilirubiny bezpośredniej (>2 x GGN) przed rozpoczęciem leczenia; riocyguat nie jest zalecany dla tych pacjentów.

Ciąża / antykoncepcja

Riocyguat jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Dlatego kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji. Zaleca się wykonywanie testu ciążowego co miesiąc.

Pacjenci palący

Stężenia riocyguatu w osoczu u osób palących są zmniejszone w porównaniu do niepalących. U pacjentów, którzy rozpoczynają lub rzucają palenie podczas leczenia riocyguatem może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Adempas zawiera laktozę

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Adempas zawiera sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

W tętniczym nadciśnieniu płucnym badania riocyguatu przeprowadzono głównie w postaciach związanych z idiopatycznym lub dziedzicznym PAH i PAH związanym z chorobą tkanki łącznej.

Stosowanie riocyguatu w innych niebadanych postaciach PAH nie jest zalecane (patrz punkt 5.1).

Zarostowa choroba żył płucnych

Leki rozszerzające naczynia płucne mogą znacznie pogorszyć stan sercowo-naczyniowy pacjentów z zarostową chorobą żył płucnych (PVOD, ang. pulmonary veno-occlusive disease). Z tego powodu podawanie riocyguatu takim pacjentom nie jest zalecane. W przypadku wystąpienia objawów obrzęku płuc należy rozważyć możliwość wystąpienia powiązanej PVOD i należy przerwać leczenie riocyguatem.

Krwawienie z dróg oddechowych

U pacjentów z nadciśnieniem płucnym występuje większe prawdopodobieństwo krwawienia z dróg oddechowych, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe. Zalecane jest dokładne monitorowanie pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe, zgodnie z ogólnie przyjętą praktyką medyczną.

Ryzyko ciężkich i zakończonych zgonem krwawień z dróg oddechowych może być jeszcze większe podczas leczenia riocyguatem, zwłaszcza w przypadku występowania czynników ryzyka, takich jak niedawne epizody ciężkiego krwioplucia, w tym przypadki leczone za pomocą embolizacji tętnicy oskrzelowej. Stosowania riocyguatu należy unikać u pacjentów z ciężkim krwiopluciem w wywiadzie lub u pacjentów poddanych uprzednio embolizacji tętnicy oskrzelowej. W przypadku krwawienia z dróg oddechowych lekarz przepisujący powinien regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania leczenia.

Ciężkie krwawienie wystąpiło u 2,4% (12/490) pacjentów przyjmujących riocyguat w porównaniu z 0/214 pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie krwioplucie wystąpiło u 1% (5/490) pacjentów przyjmujących riocyguat w porównaniu z 0/214 pacjentów przyjmujących placebo, w tym jeden

przypadek zakończony zgonem. Ciężkie zdarzenia krwotoczne obejmowały również dwie pacjentki z krwawieniem z pochwy, dwie osoby z krwotokiem w miejscu cewnikowania, pojedyncze przypadki krwiaka podtwardówkowego, wymiotów z krwią, i krwotoku w jamie brzusznej.

Niedociśnienie

Riocyguat posiada właściwości rozszerzające naczynia, co może prowadzić do zmniejszenia ciśnienia krwi. Przed przepisaniem riocyguatu lekarze powinni dokładnie rozważyć, czy działanie rozszerzające naczynia może mieć niekorzystny wpływ na pacjentów z określonymi chorobami towarzyszącymi (np. pacjentów otrzymujących leczenie przeciwnadciśnieniowe lub z niedociśnieniem spoczynkowym, hipowolemią, ciężkim zwężeniem drogi odpływu lewej komory serca lub zaburzeniami czynności układu autonomicznego).

Riocyguatu nie wolno stosować u pacjentów ze skurczowym ciśnieniem krwi poniżej 95 mmHg (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności nerek

Dane dotyczące dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) są ograniczone oraz brak jest danych dotyczących pacjentów dializowanych i dlatego riocyguat nie jest zalecany u tych pacjentów. Pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek byli włączeni do kluczowych badań. Ekspozycja na riocyguat jest większa u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów występuje większe ryzyko niedociśnienia, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki.

Zaburzenia czynności wątroby

Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh); riocyguat jest przeciwwskazany u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Dane farmakokinetyczne wykazują, że większa ekspozycja na riocyguat była obserwowana u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh). (patrz punkt 5.2). Należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki.

Brak doświadczenia klinicznego z riocyguatem u pacjentów z podwyższoną aktywnością aminotransferaz wątrobowych (>3 x górna granica normy (GGN)) lub z podwyższonym stężeniem bilirubiny bezpośredniej (>2 x GGN) przed rozpoczęciem leczenia; riocyguat nie jest zalecany dla tych pacjentów.

Ciąża / antykoncepcja

Produkt leczniczy Adempas jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Dlatego kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji. Zaleca się wykonywanie testu ciążowego co miesiąc.

Pacjenci palący

Stężenia riocyguatu w osoczu u osób palących są zmniejszone w porównaniu do niepalących. U pacjentów, którzy rozpoczynają lub rzucają palenie podczas leczenia riocyguatem może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Adempas zawiera benzoesan sodu

Granulat do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera 1,8 mg benzoesanu sodu (E 211) w każdym mL zawiesiny doustnej.

Adempas zawiera sód

Granulat do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera 0,5 mg sodu w każdym mL zawiesiny doustnej.

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na mL zawiesiny doustnej, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Z tego powodu bezwzględny zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany. W przypadku dzieci i młodzieży należy wziąć pod uwagę dane dotyczące interakcji uzyskane u dorosłych oraz ostrzeżenia zawarte w punkcie 4.4.

Interakcje farmakodynamiczne

Azotany

W badaniu klinicznym największa dawka riocyguatu (2,5 mg tabletki 3 razy na dobę) nasilała działanie zmniejszające ciśnienie krwi podawanej podjęzykowo nitrogliceryny (0,4 mg), przyjmowanej 4 i 8 godzin po podaniu dawki riocyguatu. Jednoczesne podawanie riocyguatu z azotanami lub produktami będącymi źródłem tlenku azotu (takimi jak azotyn amylu) w jakiejkolwiek postaci, w tym substancje nadużywane w celach odurzających/pobudzających, np. tzw. poppersy jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Inhibitory PDE 5

Badania niekliniczne na modelach zwierzęcych wykazały addytywne działanie zmniejszające systemowe ciśnienie krwi w przypadku skojarzenia z syldenafilem lub wardenafilem. Przy zwiększonych dawkach w niektórych przypadkach obserwowano ponadaddytywne działanie na systemowe ciśnienie krwi.

W rozpoznawczym badaniu interakcji z udziałem 7 pacjentów z PAH, otrzymujących stabilne leczenie syldenafilem (20 mg 3 razy na dobę), dawki pojedyncze riocyguatu (kolejno 0,5 mg i 1 mg) wykazywały addytywne działanie hemodynamiczne. W badaniu tym nie badano dawek powyżej 1 mg riocyguatu.

Przeprowadzono 12-tygodniowe badanie leczenia skojarzonego z udziałem 18 pacjentów z PAH, otrzymujących stabilne leczenie syldenafilem (20 mg 3 razy na dobę) i riocyguatem (1,0 mg do 2,5 mg 3 razy na dobę) w porównaniu z syldenafilem w monoterapii. W długookresowej części stanowiącej przedłużenie tego badania (bez grupy kontrolnej) jednoczesne stosowanie syldenafilu i riocyguatu prowadziło do wysokiego odsetka przerwania leczenia, głównie z powodu niedociśnienia. Nie uzyskano dowodów na korzystne działanie kliniczne leczenia skojarzonego w badanej populacji.

Jednoczesne stosowanie riocyguatu z inhibitorami PDE-5 (takimi jak syldenafil, tadalafil, wardenafil) jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3).

Badanie RESPITE było 24-tygodniowym, niekontrolowanym badaniem mającym na celu zbadanie przejścia z inhibitorów PDE5 na riocyguat, u 61 dorosłych pacjentów z PAH na stabilnej dawce inhibitorów PDE5.Wszyscy pacjenci w badaniu należeli do III klasy czynnościowej według klasyfikacji WHO i u 82% spośród tych pacjentów zastosowano leczenie podstawowe antagonistą receptora endoteliny (ERA). W przypadku przejścia z inhibitorów PDE5 na riocyguat, średni czas bez leczenia dla syldenafilu to 1 dzień i dla tadalafilu to 3 dni. Ogólnie, profil bezpieczeństwa obserwowany w badaniu był porównywalny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w badaniach głównych, nie odnotowano żadnych poważnych działań niepożądanych w okresie przejściowym.

Sześciu pacjentów (10%) doświadczyło co najmniej raz pogorszenia stanu klinicznego, w tym wystąpiły 2 zgony niezwiązane z lekiem stosowanym w badaniu. Zmiany w stosunku do stanu początkowego wskazywały na korzystne efekty u wybranych pacjentów, np. poprawa wyników badania 6MWD (+31m), stężenia N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) (- 347 pg/mL), rozkład procentowy WHO FC I/II/III/IV (2%/52%/46%/0%) i wskaźnika sercowego (+0,3 L/min/m 2 ).

Stymulatory rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej

Jednoczesne stosowanie riocyguatu z innymi stymulatorami rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Warfaryna/fenprokumon

Jednoczesne leczenie riocyguatem i warfaryną nie zmieniało czasu protrombinowego wydłużonego przez lek przeciwzakrzepowy. Nie jest również spodziewane, aby jednoczesne stosowanie riocyguatu z innymi pochodnymi kumaryny (np. fenprokumonem) zmieniało czas protrombinowy.

In vivo wykazano brak interakcji farmakokinetycznych między riocyguatem a substratem CYP2C9 warfaryną.

Kwas acetylosalicylowy

Riocyguat nie wydłużał czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy ani nie miał wpływu na agregację płytek krwi u ludzi.

Oddziaływanie innych substancji na riocyguat

Riocyguat jest usuwany głównie przez metabolizm tlenowy zależny od cytochromu P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), bezpośrednie wydalanie niezmienionego riocyguatu z żółcią/kałem i wydalanie nerkowe niezmienionego riocyguatu poprzez przesączanie kłębuszkowe.

Jednoczesne stosowanie z silnie działającymi, wielotorowymi inhibitorami CYP i P-gp/BCRP

Jednoczesne stosowanie riocyguatu z silnymi inhibitorami wielotorowymi CYP i P-gp/BCRP, takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, posakonazol, itrakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir) powoduje wyraźny wzrost ekspozycji na riocyguat: Jednoczesne podawanie kombinacji HAART prowadziło do wzrostu średniej wartości AUC riocyguatu do około 160% i do wzrostu średniego C max o około 30%. Profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z HIV przyjmujących pojedynczą dawkę 0,5 mg riocyguatu razem z różnymi kombinacjami leków na HIV stosowanych w HAART był ogólnie porównywalny z innymi populacjami pacjentów. Jednoczesne podawanie 400 mg ketokonazolu raz na dobę prowadziło do wzrostu średniej wartości AUC riocyguatu o 150% (zakres do 370%) i wzrostu średniego C max o 46%. Okres półtrwania w fazie końcowej wydłużył się z 7,3 do 9,2 godzin, a całkowity klirens organizmu zmniejszył się z 6,1 do 2,4 L/h.

Ocena stosunku korzyści do ryzyka dla każdego pacjenta indywidualnie przed przepisaniem riocyguatu pacjentom przyjmującym stabilne dawki silnych inhibitorów wielotorowych CYP i P- gp/BCRP.

Aby zmniejszyć ryzyko niedociśnienia, gdy stosowanie riocyguatu jest rozpoczynane u pacjentów przyjmujących stabilne dawki silnych inhibitorów wielotorowych CYP (zwłaszcza CYP1A1 i CYP3A4) i P-gp/BCRP, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. Zaleca się monitorowanie tych pacjentów w celu wykrycia objawów niedociśnienia (patrz punkt 4.2).

U pacjentów przyjmujących stabilne dawki riocyguatu nie zaleca się rozpoczynania stosowania silnych inhibitorów wielotorowych CYP i P-gp/BCRP, ponieważ nie można podać zaleceń

dotyczących dawkowania ze względu na ograniczone dane. Należy rozważyć alternatywne metody leczenia.

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP1A1, UGT1A1 i UGT1A9

Z rekombinowanych izoform CYP badanych in vitro CYP1A1 najskuteczniej katalizował powstawanie głównego metabolitu riocyguatu. Klasa inhibitorów kinazy tyrozynowej została zidentyfikowana jako silne inhibitory CYP1A1, przy czym erlotynib i gefitynib wykazały najwyższą siłę hamującą in vitro. Dlatego interakcje międzylekowe poprzez hamowanie CYP1A1 mogą skutkować zwiększoną ekspozycją na riocyguat, zwłaszcza u palaczy (patrz punkt 5.2). Silne inhibitory CYP1A1 należy stosować ostrożnie.

Inhibitory dla UDP-glikozylotransferaz (UGT) 1A1 i 1A9 mogą potencjalnie zwiększać ekspozycję na metabolit riociguatu M1, który jest aktywny farmakologicznie (aktywność farmakologiczna: 1/10 do 1/3 riociguatu). W przypadku równoczesnego stosowania tych substancji należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawek (patrz punkt 4.2).

Jednoczesne stosowanie z innymi inhibitorami CYP i P-gp/BCRP

Produkty lecznicze silnie hamujące P-gp/BCRP, takie jak cyklosporyna A o działaniu immunosupresyjnym, należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 5.2).

Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zwiększającymi pH w żołądku

Riocyguat wykazuje zmniejszoną rozpuszczalność w środowisku o neutralnym pH w porównaniu ze środowiskiem kwasowym. Jednoczesne leczenie produktami leczniczymi zwiększającymi pH w górnym odcinku układu pokarmowego może prowadzić do mniejszej biodostępności po podaniu doustnym.

Jednoczesne podawanie leku zobojętniającego kwas żołądkowy wodorotlenku glinu / wodorotlenku magnezu zmniejszało średnie AUC riocyguatu o 34% i średnie C max o 56% (patrz punkt 4.2). Leki zobojętniające kwas żołądkowy należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub 1 godzinę po zastosowaniu riocyguatu.

Jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4

Bozentan, który jest opisywany jako umiarkowany induktor CYP3A4, prowadził do zmniejszenia stężenia riocyguatu w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów z PAH o 27% (patrz punkty 4.1 i 5.1). W przypadku jednoczesnego stosowania z bozentanem należy przestrzegać zaleceń dotyczących dostosowania dawek (patrz punkt 4.2).

Jednoczesne stosowanie riocyguatu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub dziurawcem zwyczajnym) może również prowadzić do zmniejszenia stężenia riocyguatu w osoczu. W przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 należy przestrzegać zaleceń dotyczących dostosowania dawek (patrz punkt 4.2).

Palenie tytoniu

U pacjentów palących papierosy ekspozycja na riocyguat jest zmniejszona o 50-60% (patrz punkt 5.2).

Z tego powodu należy doradzić pacjentom zaprzestanie palenia tytoniu (patrz punkt 4.2).

Oddziaływanie riocyguatu na inne substancje

Riocyguat i jego główny metabolit są silnymi inhibitorami CYP1A1 in vitro. Z tego powodu nie można wykluczyć klinicznie istotnych interakcji z jednocześnie podawanymi lekami, które są

w znacznym stopniu usuwane poprzez biotransformację zależną od CYP1A1, takimi jak erlotynib lub granisetron.

Riocyguat i jego główny metabolit nie są inhibitorami ani induktorami głównych izoform CYP (w tym CYP 3A4), czy też transporterów (np. P-gp/BCRP), in vitro przy stężeniach terapeutycznych w osoczu.

W trakcie stosowania riocyguatu pacjentki nie mogą zajść w ciążę (patrz punkt 4.3). Riocyguat (w dawce 2,5 mg 3 razy na dobę) nie miał klinicznie znaczącego wpływu na stężenia w osoczu złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel i etynyloestradiol, podczas łącznego stosowania u zdrowych ochotniczek. Na podstawie tego badania, oraz biorąc pod uwagę, że riocyguat nie jest induktorem żadnych istotnych enzymów metabolicznych, nie przewiduje się również interakcji z innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Z tego powodu bezwzględny zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany. W przypadku dzieci i młodzieży należy wziąć pod uwagę dane dotyczące interakcji uzyskane u dorosłych oraz ostrzeżenia zawarte w punkcie 4.4.

Interakcje farmakodynamiczne

Azotany

W badaniu klinicznym największa dawka riocyguatu (2,5 mg tabletki 3 razy na dobę) nasilała działanie obniżające ciśnienie krwi podawanej podjęzykowo nitrogliceryny (0,4 mg), przyjmowanej 4 i 8 godzin po podaniu dawki riocyguatu. Jednoczesne podawanie riocyguatu z azotanami lub produktami będącymi źródłem tlenku azotu (takimi jak azotyn amylu) w jakiejkolwiek postaci, w tym substancje nadużywane w celach odurzających/pobudzających, np. tzw. poppersy jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Inhibitory PDE 5

Badania niekliniczne na modelach zwierzęcych wykazały addytywne działanie zmniejszające systemowe ciśnienie krwi w przypadku skojarzenia z syldenafilem lub wardenafilem. Przy zwiększonych dawkach w niektórych przypadkach obserwowano ponadaddytywne działanie na systemowe ciśnienie krwi.

W rozpoznawczym badaniu interakcji z udziałem 7 pacjentów z PAH, otrzymujących stabilne leczenie syldenafilem (20 mg 3 razy na dobę), dawki pojedyncze riocyguatu (kolejno 0,5 mg i 1 mg) wykazywały addytywne działanie hemodynamiczne. W badaniu tym nie badano dawek powyżej 1 mg riocyguatu.

Przeprowadzono 12-tygodniowe badanie leczenia skojarzonego z udziałem 18 pacjentów z PAH, otrzymujących stabilne leczenie syldenafilem (20 mg 3 razy na dobę) i riocyguatem (1,0 mg do 2,5 mg 3 razy na dobę) w porównaniu z syldenafilem w monoterapii. W długookresowej części stanowiącej przedłużenie tego badania (bez grupy kontrolnej) jednoczesne stosowanie syldenafilu i riocyguatu prowadziło do wysokiego odsetka przerwania leczenia, głównie z powodu niedociśnienia. Nie uzyskano dowodów na korzystne działanie kliniczne leczenia skojarzonego w badanej populacji.

Jednoczesne stosowanie riocyguatu z inhibitorami PDE-5 (takimi jak syldenafil, tadalafil, wardenafil) jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3).

Badanie RESPITE było 24-tygodniowym, niekontrolowanym badaniem mającym na celu zbadanie zmiany z inhibitorów PDE5 na riocyguat, u 61 dorosłych pacjentów z PAH na stabilnej dawce inhibitorów PDE5.Wszyscy pacjenci w badaniu należeli do III klasy czynnościowej według klasyfikacji WHO i u 82% spośród tych pacjentów zastosowano leczenie podstawowe antagonistą receptora endoteliny (ERA). W przypadku zmiany z inhibitorów PDE5 na riocyguat, średni czas bez leczenia dla syldenafilu to 1 dzień i dla tadalafilu to 3 dni. Ogólnie, profil bezpieczeństwa obserwowany w badaniu był porównywalny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w badaniach głównych; nie odnotowano żadnych poważnych działań niepożądanych w okresie przejściowym.

Sześciu pacjentów (10%) doświadczyło co najmniej raz pogorszenia stanu klinicznego, w tym wystąpiły 2 zgony niezwiązane z lekiem stosowanym w badaniu. Zmiany w stosunku do stanu początkowego wskazywały na korzystne efekty u wybranych pacjentów, np. poprawa wyników badania 6MWD (+31m), stężenia N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) (- 347 pg/mL), rozkład procentowy WHO FC I/II/III/IV (2%/52%/46%/0%) i wskaźnika sercowego (+0,3 l/min/m 2 ).

Stymulatory rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej

Jednoczesne stosowanie riocyguatu z innymi stymulatorami rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Warfaryna/fenprokumon

Jednoczesne leczenie riocyguatem i warfaryną nie zmieniało czasu protrombinowego wydłużonego przez lek przeciwzakrzepowy. Nie jest również spodziewane, aby jednoczesne stosowanie riocyguatu z innymi pochodnymi kumaryny (np. fenprokumonem) zmieniało czas protrombinowy.

In vivo wykazano brak interakcji farmakokinetycznych między riocyguatem a substratem CYP2C9 warfaryną.

Kwas acetylosalicylowy

Riocyguat nie wydłużał czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy ani nie miał wpływu na agregację płytek krwi u ludzi.

Oddziaływanie innych substancji na riocyguat

Riocyguat jest usuwany głównie przez metabolizm tlenowy zależny od cytochromu P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), bezpośrednie wydalanie niezmienionego riocyguatu z żółcią/kałem i wydalanie nerkowe niezmienionego riocyguatu poprzez przesączanie kłębuszkowe.

Jednoczesne stosowanie z silnie działającymi, wielotorowymi inhibitorami CYP i P-gp/BCRP

Jednoczesne stosowanie riocyguatu z silnymi inhibitorami wielotorowymi CYP i P-gp/BCRP, takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, posakonazol, itrakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir) powoduje wyraźne zwiększenie ekspozycji na riocyguat: Jednoczesne podawanie kombinacji HAART prowadziło do wzrostu średniej wartości AUC riocyguatu do około 160% i do wzrostu średniego C max o około 30%. Profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z HIV przyjmujących pojedynczą dawkę 0,5 mg riocyguatu razem z różnymi kombinacjami leków na HIV stosowanych w HAART był ogólnie porównywalny z innymi populacjami pacjentów. Jednoczesne podawanie 400 mg ketokonazolu raz na dobę prowadziło do wzrostu średniej wartości AUC riocyguatu o 150% (zakres do 370%) i wzrostu średniego C max o 46%. Okres półtrwania w fazie końcowej wydłużył się z 7,3 do 9,2 godzin, a całkowity klirens organizmu zmniejszył się z 6,1 do 2,4 L/h.

Ocena stosunku korzyści do ryzyka dla każdego pacjenta indywidualnie przed przepisaniem riocyguatu pacjentom przyjmującym stabilne dawki silnych inhibitorów wielotorowych CYP i P- gp/BCRP.

Aby zmniejszyć ryzyko niedociśnienia, gdy stosowanie riocyguatu jest rozpoczynane u pacjentów przyjmujących stabilne dawki silnych inhibitorów wielotorowych CYP (zwłaszcza CYP1A1 i CYP3A4) i P-gp/BCRP, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. Zaleca się monitorowanie tych pacjentów w celu wykrycia objawów niedociśnienia (patrz punkt 4.2).

U pacjentów przyjmujących stabilne dawki riocyguatu nie zaleca się rozpoczynania stosowania silnych inhibitorów wielotorowych CYP i P-gp/BCRP, ponieważ nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania ze względu na ograniczone dane. Należy rozważyć alternatywne metody leczenia.

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP1A1, UGT1A1 i UGT1A9

Z rekombinowanych izoform CYP badanych in vitro CYP1A1 najskuteczniej katalizował powstawanie głównego metabolitu riocyguatu. Klasa inhibitorów kinazy tyrozynowej została zidentyfikowana jako silne inhibitory CYP1A1, przy czym erlotynib i gefitynib wykazały najwyższą siłę hamującą in vitro. Dlatego interakcje międzylekowe poprzez hamowanie CYP1A1 mogą skutkować zwiększoną ekspozycją na riocyguat, zwłaszcza u palaczy (patrz punkt 5.2). Silne inhibitory CYP1A1 należy stosować ostrożnie.

Inhibitory dla UDP-glikozylotransferaz (UGT) 1A1 i 1A9 mogą potencjalnie zwiększać ekspozycję na metabolit riociguatu M1, który jest aktywny farmakologicznie (aktywność farmakologiczna: 1/10 do 1/3 riociguatu). W przypadku równoczesnego stosowania tych substancji należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawek (patrz punkt 4.2).

Jednoczesne stosowanie z innymi inhibitorami CYP i P-gp/BCRP

Produkty lecznicze silnie hamujące P-gp/BCRP, takie jak cyklosporyna A o działaniu immunosupresyjnym, należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 5.2).

Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zwiększającymi pH w żołądku

Riocyguat wykazuje zmniejszoną rozpuszczalność w środowisku o neutralnym pH w porównaniu ze środowiskiem kwasowym. Jednoczesne leczenie produktami leczniczymi zwiększającymi pH w górnym odcinku układu pokarmowego może prowadzić do mniejszej biodostępności po podaniu doustnym.

Jednoczesne podawanie leku zobojętniającego kwas żołądkowy wodorotlenku glinu / wodorotlenku magnezu zmniejszało średnie AUC riocyguatu o 34% i średnie C max o 56% (patrz punkt 4.2). Między podaniem riocyguatu a leku zobojętniającego kwas żołądkowy powinna upłynąć co najmniej 1 godzina.

Jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4

Bozentan, który jest opisywany jako umiarkowany induktor CYP3A4, prowadził do zmniejszenia stężenia riocyguatu w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów z PAH o 27% (patrz punkty 4.1 i 5.1). W przypadku jednoczesnego stosowania z bozentanem należy przestrzegać zaleceń dotyczących dostosowania dawek (patrz punkt 4.2).

Jednoczesne stosowanie riocyguatu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub dziurawcem zwyczajnym) może również prowadzić do zmniejszenia stężenia riocyguatu w osoczu. W przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 należy przestrzegać zaleceń dotyczących dostosowania dawek (patrz punkt 4.2).

Palenie tytoniu

U pacjentów palących papierosy ekspozycja na riocyguat jest zmniejszona o 50-60% (patrz punkt 5.2).

Z tego powodu należy doradzić pacjentom zaprzestanie palenia tytoniu (patrz punkt 4.2).

Oddziaływanie riocyguatu na inne substancje

Riocyguat i jego główny metabolit są silnymi inhibitorami CYP1A1 in vitro. Z tego powodu nie można wykluczyć klinicznie istotnych interakcji z jednocześnie podawanymi lekami, które są w znacznym stopniu usuwane poprzez biotransformację zależną od CYP1A1, takimi jak erlotynib lub granisetron.

Riocyguat i jego główny metabolit nie są inhibitorami ani induktorami głównych izoform CYP (w tym CYP 3A4), czy też transporterów (np. P-gp/BCRP), in vitro przy stężeniach terapeutycznych w osoczu.

W trakcie stosowania riocyguatu pacjentki nie mogą zajść w ciążę (patrz punkt 4.3). Riocyguat (w dawce 2,5 mg 3 razy na dobę) nie miał klinicznie znaczącego wpływu na stężenia w osoczu złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel i etynyloestradiol, podczas jednoczesnego podawania u zdrowych ochotniczek. Na podstawie tego badania, oraz biorąc pod uwagę, że riocyguat nie jest induktorem żadnych istotnych enzymów metabolicznych, nie przewiduje się również interakcji z innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja

Kobiety i dziewczęta w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia riocyguatem.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania riocyguatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję i przenikanie przez łożysko (patrz punkt 5.3). Z tego powodu riocyguat jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Zaleca się wykonywanie testu ciążowego co miesiąc.

Karmienie piersią

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania riocyguatu u kobiet karmiących piersią. Dane uzyskane na zwierzętach wskazują, że riocyguat przenika do mleka. Ze względu na możliwe ciężkie działania niepożądane u niemowląt karmionych piersią riocyguat nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia tym produktem należy przerwać karmienie piersią.

Riocyguat wywiera umiarkowany wpływ na zdolność jazdy na rowerze, prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano występowanie zawrotów głowy, które mogą mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni ocenić, w jaki sposób reagują na ten produkt leczniczy, zanim będą jechać na rowerze, prowadzić pojazdy lub obsługiwać maszyny.

Zgłaszano nieumyślne przedawkowanie u dorosłych przy całkowitych dawkach dobowych 9-25 mg riocyguatu w okresie 2-32 dni. Działania niepożądane były podobne do tych obserwowanych przy mniejszych dawkach (patrz punkt 4.8).

W przypadku przedawkowania należy zastosować zgodnie z potrzebą standardowe leczenie wspomagające.

W przypadku wyraźnego niedociśnienia może być konieczne aktywne leczenie wspomagające układ krążenia.

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie oczekuje się, by riocyguat ulegał dializie.

Mechanizm działania

Riocyguat jest stymulatorem rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (sGC), enzymu w układzie sercowo-naczyniowym i receptora dla tlenku azotu (NO). Gdy NO wiąże się z sGC, enzym katalizuje syntezę cząsteczki sygnalizacyjnej cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP).

Wewnątrzkomórkowy cGMP odgrywa ważną rolę w procesach regulacyjnych, które mają wpływ na napięcie naczyniowe, proliferację, włóknienie i zapalenie.

Nadciśnienie płucne jest powiązane z dysfunkcją śródbłonka, zaburzeniami syntezy NO i niewystarczającą stymulacją szlaku NO-sGC-cGMP.

Riocyguat ma podwójny mechanizm działania. Uwrażliwia sGC na endogenny NO poprzez stabilizację wiązania NO-sGC. Riocyguat stymuluje również bezpośrednio sGC, niezależnie od NO.

Riocyguat odtwarza szlak NO-sGC-cGMP i prowadzi do zwiększenia wytwarzania cGMP.

Rdzeń tabletki:

celuloza mikrokrystaliczna

krospowidon (typ B)

hypromeloza 5 cP

laktoza jednowodna

magnezu stearynian

sodu laurylosiarczan

Otoczka tabletki:

hydroksypropyloceluloza

hypromeloza 3 cP

glikol propylenowy (E 1520)

tytanu dwutlenek (E 171)

żelaza tlenek żółty (E 172) (tylko w tabletkach 1 mg; 1,5 mg; 2 mg i 2,5 mg) żelaza tlenek czerwony (E 172) (tylko w tabletkach 2 mg i 2,5 mg)

• - kwas cytrynowy, bezwodny (E330)
• - aromat truskawkowy: składa się z maltodekstryny, glikolu propylenowego (E 1520), cytrynianu trietylu (E 1505), substancji aromatyzujących i preparatów aromatyzujących
• - hypromeloza
• - mannitol (E 421)
• - celuloza mikrokrystaliczna i karmeloza sodu
• - benzoesan sodu (E 211)
• - sukraloza (E955)
• - guma ksantanowa (E415)

Nie dotyczy.

5 lat

2 lata

Po rozpuszczeniu

Po rekonstytucji zawiesina jest stabilna przez 14 dni w temperaturze pokojowej.

Przechowywać rozpuszczoną zawiesinę w pozycji pionowej.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Nie zamrażać.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.