Caprelsa

Produkt Caprelsa jest wskazany w leczeniu agresywnego i objawowego, nieoperacyjnego, miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka rdzeniastego tarczycy (ang. Medullary Thyroid Cancer - MTC) z mutacją RET (ang. Rearranged During Transfection).

Produkt Caprelsa jest wskazany u dorosłych pacjentów, dzieci i młodzieży w wieku 5 lat i starszych.

Caprelsa 100 mg tabletki

Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg wandetanibu.

Caprelsa 300 mg tabletki

Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg wandetanibu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Caprelsa 100 mg tabletki

Tabletka Caprelsa 100 mg jest okrągła, dwuwypukła, biała z wytłoczeniem “Z100” na jednej stronie.

Caprelsa 300 mg tabletki

Tabletka Caprelsa 300 mg jest owalna, dwuwypukła, biała z wytłoczeniem “Z300” na jednej stronie.

Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz z doświadczeniem w leczeniu raka rdzeniastego tarczycy oraz w prowadzeniu terapii z zastosowaniem leków przeciwnowotworowych, a także doświadczony w interpretacji elektrokardiogramu (zapisu EKG).

Status mutacji RET (ang. rearranged during transfection)

Ponieważ aktywność produktu leczniczego Caprelsa, na podstawie dostępnych danych, uważana jest za niewystarczającą u pacjentów bez zidentyfikowanej mutacji RET, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Caprelsa należy potwierdzić obecność mutacji RET za pomocą zwalidowanego testu. Przy ustalaniu statusu mutacji RET próbki tkanki powinny być pobrane w miarę możliwości w czasie raczej rozpoczynania leczenia niż diagnozy.

Dawkowanie u dorosłych pacjentów w leczeniu raka rdzeniastego tarczycy

Zalecana dawka to jedna tabletka 300 mg raz na dobę, przyjmowana w trakcie lub między posiłkami, codziennie o tej samej porze.

Jeśli dawka zostanie pominięta, należy ją przyjąć, kiedy tylko pacjent sobie o tym przypomni. Jeśli do przyjęcia następnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki.

Nie należy przyjmować dawki podwójnej (dwóch dawek w tym samym czasie) w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Dostosowanie dawkowania u dorosłych pacjentów w leczeniu raka rdzeniastego tarczycy

Przed rozpoczęciem leczenia konieczna jest wnikliwa ocena odstępu QTc w zapisie EKG.

W przypadku zdarzenia 3. stopnia według wspólnej terminologii kryteriów dla działań niepożądanych (CTCAE) lub większej toksyczności lub wydłużenia odstępu QTc (w zapisie EKG), należy przynajmniej tymczasowo przerwać stosowanie wandetanibu, a kiedy objawy toksyczności ustąpią lub ulegną poprawie do stopnia 1. w skali CTCAE (patrz punkt 4.4), wznowić jego stosowanie w zmniejszonej dawce. Jeżeli to konieczne, dobowa dawka 300 mg może zostać zmniejszona do 200 mg (2 tabletki po 100 mg) lub do 100 mg. Stan pacjenta musi być odpowiednio kontrolowany.

Ze względu na 19-dniowy okres półtrwania leku, działania niepożądane, w tym wydłużony odstęp QTc, mogą nie ustępować w krótkim czasie (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie u dzieci i młodzieży w leczeniu raka rdzeniastego tarczycy

Dawkowanie u dzieci i młodzieży należy prowadzić na podstawie wskaźnika powierzchni ciała wyrażonego w mg/m 2 (pc.). Dzieci i młodzież leczone produktem leczniczym Caprelsa oraz ich opiekunowie muszą otrzymać szczegółowe informacje dotyczące dawkowania, należy ich poinformować o prawidłowym dawkowaniu podczas pierwszego zlecenia przyjmowania leku oraz podczas każdej kolejnej zmiany dawkowania. Rekomendowany schemat dawkowania i modyfikacje dawki zaprezentowano w Tabeli 1.

Tabela 1: Nomogram dawkowania u dzieci i młodzieży w leczeniu raka rdzeniastego tarczycy

100-200-100-200-100- 200-100 a Dawka początkowa to dawka od której powinno się rozpocząć leczenie.

b W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży nie stosowano wandetanibu w dawkach większych niż 150 mg/m 2 pc.

c Pacjenci, u których wystąpiły działania niepożądane wymagające zmniejszenia dawki, powinni przerwać stosowanie wandetanibu na przynajmniej tydzień. Można wznowić dawkowanie w zmniejszonej dawce od momentu całkowitego ustąpienia działań niepożądanych.

Dostosowanie dawkowanie u dzieci i młodzieży w leczeniu raka rdzeniastego tarczycy

• W przypadku zdarzenia 3. stopnia według wspólnej terminologii kryteriów dla działań niepożądanych (CTCAE) lub większej toksyczności lub wydłużenia odstępu QTc (w zapisie EKG), należy przynajmniej tymczasowo przerwać stosowanie wandetanibu, a kiedy objawy toksyczności ustąpią lub ulegną poprawie do stopnia 1. w skali CTCAE, wznowić jego stosowanie w zmniejszonej dawce.
• Pacjenci przyjmujący dawkę początkową ( a w Tabeli 1), powinni wznowić leczenie w zmniejszonej dawce ( c w Tabeli 1).
• Pacjenci przyjmujący zwiększoną dawkę ( b w Tabeli 1), powinni wznowić leczenie w dawce początkowej ( a w Tabeli 1). W przypadku zdarzenia 3. stopnia w skali CTCAE lub większej toksyczności lub wydłużenia odstępu QTc (w zapisie EKG), należy przynajmniej tymczasowo przerwać stosowanie produktu leczniczego Caprelsa, a kiedy objawy toksyczności ustąpią lub

ulegną poprawie do stopnia 1. w skali CTCAE, wznowić jego stosowanie w zmniejszonej dawce ( c w Tabeli 1).

• W przypadku zdarzenia 3. stopnia w skali CTCAE lub większej toksyczności lub wydłużenia odstępu QTc (w zapisie EKG), należy zaprzestać stosowania wandetanibu.

Stan pacjenta musi być odpowiednio kontrolowany. Ze względu na 19-dniowy okres półtrwania leku, działania niepożądane, w tym wydłużony odstęp QTc, mogą nie ustępować w krótkim czasie (patrz punkt 4.4).

Czas trwania leczenia

Wandetanib można podawać do momentu progresji choroby lub do momentu gdy korzyści z kontynuacji leczenia nie przewyższają już jej ryzyka, tym samym należy wziąć pod uwagę nasilenie działań niepożądanych (patrz punkt 4.8) w odniesieniu do stopnia klinicznej stabilizacji guza.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Nie należy podawać produktu leczniczego Caprelsa dzieciom w wieku poniżej 5 lat. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Caprelsa u dzieci w wieku poniżej 5 lat nie były oceniane. Nie ma dostępnych danych. Nie ma doświadczenia w leczeniu dzieci, w wieku poniżej 9 lat z dziedzicznym rakiem rdzeniastym tarczycy (patrz punkt 5.1). Pacjenci w wieku 5-18 lat powinni przyjmować dawkę według nomogramu w Tabeli 1. Wandetanib w dawce większej niż 150 mg/m 2 pc.

nie był stosowany w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku zmiana dawki początkowej nie jest konieczna. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania wandetanibu u pacjentów w wieku powyżej 75 lat z rdzeniastym rakiem tarczycy.

Zaburzenia czynności nerek u dorosłych pacjentów z rdzeniastym rakiem tarczycy

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzone u ochotników z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wykazało, że ekspozycja na wandetanib po podaniu pojedynczej dawki wzrasta 1,5-krotnie, 1,6-krotnie oraz 2-krotnie odpowiednio u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi (klirens kreatyniny ≥ 30 do < 50 ml/min) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek na początku badania (patrz punkt 5.2).

Z danych klinicznych wynika, że u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek zmiana początkowej dawki leku nie jest wymagana. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania dawki 300 mg u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek: u pięciu spośród sześciu pacjentów dawka musiała zostać zmniejszona do 200 mg z powodu działania niepożądanego, wydłużenia odstępu QT. Dawka początkowa powinna zostać zmniejszona do 200 mg u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Jednakże bezpieczeństwo i skuteczność dawki 200 mg nie zostały określone (patrz punkt 4.4). Wandetanib nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, ponieważ dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania go u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, a bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w tej grupie pacjentów nie zostały określone.

Zaburzenia czynności nerek u dzieci i młodzieży z rdzeniastym rakiem tarczycy

Brak doświadczenia w stosowaniu wandetanibu u dzieci i młodzieży z rdzeniastym rakiem tarczycy.Na podstawie dostępnych danych dotyczących dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:

• Zmiana początkowej dawki leku nie jest zalecana u dzieci i młodzieży z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.
• Zmniejszona dawka, jak określono w Tabeli 1, powinna być stosowana u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Wymagana jest indywidualna kontrola lekarza, szczególnie u dzieci i młodzieży z niskim wskaźnikiem powierzchni ciała (pc.).
• Wandetanib nie jest zalecany u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Wandetanib nie jest zalecany do stosowania u dorosłych oraz dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy przekraczające 1,5-krotnie górną granicę normy referencyjnej (ang. Upper Limit of Reference Range - ULRR), to kryterium nie ma zastosowania w przypadku choroby Gilberta oraz stężeń aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej oraz fosfatazy alkalicznej przekraczających 2,5-krotnie górną granicę normy referencyjnej, lub przekraczających 5-krotnie górną granicę normy referencyjnej jeśli zostaną uznane przez lekarza za związane z przerzutami do wątroby), ponieważ istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, a bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w tej grupie pacjentów nie zostały określone (patrz punkt 4.4).

Dane farmakokinetyczne pochodzące z badań przeprowadzonych wśród ochotników wskazują, że zmiana dawki początkowej nie jest wymagana u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Caprelsa jest przeznaczony do stosowania doustnego. W przypadku pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem, tabletkę zawierającą wandetanib można rozpuścić w połowie szklanki wody niegazowanej. Nie należy stosować innych płynów. Tabletkę wrzucić do wody, nie kruszyć, mieszać do rozpuszczenia (około 10 minut) a uzyskaną mieszaninę natychmiast wypić.

Jakiekolwiek pozostałości w szklance należy wymieszać z połową szklanki wody i wypić. Płyn może być również podawany poprzez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub gastrostomijny.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QTc.
• Pacjenci z czasem trwania odstępu QTc przekraczającym 480 ms.
• Jednoczesne stosowanie wandetanibu z następującymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że również wydłużają odstęp QTc i (lub) indukują występowanie zespołu Torsades de pointes: arszenik, cyzapryd, dożylnie podawana erytromycyna, toremifen, mizolastyna, moksyfloksacyna, leki przeciwarytmiczne klas IA oraz III) (patrz punkt 4.5).
• Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Wobec możliwych zagrożeń związanych z przyjmowaniem wandetanibu istotne jest, aby stosowanie leczenia tym lekiem było ograniczone do pacjentów, którzy rzeczywiście jego potrzebują, tj. do pacjentów z chorobą objawową o agresywnym przebiegu. Choroba wyłącznie objawowa lub wyłącznie postępująca nie jest wystarczającym wskazaniem do wdrożenia leczenia wandetanibem.

Tempo zmian poziomów biomarkerów, takich jak kalcytonina (skrót ang. CTN) i (lub) antygen karcynoembrionalny (skrót ang. CEA), a także tempo zmiany objętości guza określone w toku wnikliwej obserwacji stanu pacjenta mogą pomóc nie tylko w wyborze pacjentów rzeczywiście potrzebujących leczenia, ale także mogą ułatwić określenie optymalnego momentu rozpoczęcia leczenia wandetanibem.

Wydłużenie odstępu QTc i Torsades de pointes

Ze stosowaniem wandetanibu w dawce 300 mg związane jest znaczne i zależne od stężenia leku wydłużenie odstępu QTc (średnio o 28 ms, mediana 35 ms). Występowanie pierwszych zdarzeń wydłużenia odstępu QTc stwierdzano najczęściej w pierwszych trzech miesiącach leczenia, ale i po tym czasie stwierdzano je po raz pierwszy. Okres półtrwania wandetanibu (wynoszący 19 dni) sprawia, że ocena momentu wystąpienia wydłużenia odstępu QTc jest szczególnie problematyczna

(patrz punkt 4.8). Po zastosowaniu dawki dobowej 300 mg w terapii raka rdzeniastego tarczycy w badaniu klinicznym fazy III wydłużenie odstępu QTc w EKG powyżej 500 ms było obserwowane u 11% pacjentów. Wydłużenie odstępu QTc w zapisie EKG wydaje się zależne od dawki.

U pacjentów otrzymujących wandetanib w dawce dobowej 300 mg niezbyt często obserwowano występowanie Torsades de pointes i tachykardii komorowej. Ryzyko wystąpienia Torsades może być zwiększone u pacjentów z zaburzeniami równowagi elektrolitowej (patrz punkt 4.8).

Nie wolno rozpoczynać stosowania wandetanibu u pacjentów, u których czas trwania odstępu QTc w zapisie EKG jest dłuższy niż 480 ms. Wandetanibu nie należy stosować u pacjentów z Torsades de pointes w wywiadzie. Nie prowadzono badań dotyczących stosowania wandetanibu u pacjentów z arytmią komorową lub po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego.

Należy wykonać badanie EKG, określić stężenie potasu, wapnia i magnezu w surowicy oraz poziom hormonu tyreotropowego (TSH) w momencie rozpoczęcia leczenia, po 1, 3, 6 oraz 12 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, a następnie co 3 miesiące przez co najmniej rok po zakończeniu leczenia. Taki schemat powinien być zastosowany w okresie po zmniejszeniu dawek na skutek wydłużenia odstępu QTc oraz po wstrzymaniu stosowania przez więcej niż 2 tygodnie. Badania EKG i badania krwi należy wykonywać, kiedy występują wskazania kliniczne w trakcie leczenia oraz po jego zakończeniu.

Należy kontynuować częste kontrolowanie odstępów QTc w zapisie EKG.

Stężenie potasu w surowicy, stężenie magnezu i wapnia w surowicy powinno być utrzymywane w prawidłowym zakresie, aby zmniejszyć ryzyko wydłużenia odstępu QTc w zapisie EKG.

Dodatkowe monitorowanie odstępu QTc, stężeń elektrolitów oraz czynności nerek są wymagane szczególnie w przypadku wystąpienia biegunki, nasilenia biegunki/odwodnienia, w przypadku zaburzeń równowagi elektrolitowej i (lub) zaburzeń czynności nerek. Jeśli odstęp QTc ulega znacznemu wzrostowi, ale utrzymuje się poniżej 500 ms, trzeba zasięgnąć porady kardiologa.

Stosowanie wandetanibu jednocześnie z substancjami znanymi z ich wpływu na wydłużanie odstępu QTc w EKG, jest przeciwwskazane lub nie jest zalecane (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Jednoczesne stosowanie wandetanibu i ondansetronu nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Pacjenci, u których pojedyncza wartość skorygowanego odstępu QTc w zapisie EKG jest ≥ 500 ms, powinni przerwać stosowanie wandetanibu. Przyjmowanie leku można wznowić od zmniejszonej dawki po potwierdzonym powrocie czasu trwania odstępu QTc do wartości sprzed

leczenia i skorygowaniu ewentualnych zaburzeń równowagi elektrolitowej.

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. Posterior reversible encephalopathy syndrome - PRES lub Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome - RPLS)

Zespół PRES jest zespołem podkorowego obrzęku naczyniopochodnego diagnozowanym przy użyciu obrazowania mózgu metodą rezonansu magnetycznego (skrót ang. MRI), który był obserwowany niezbyt często w toku leczenia wandetanibem w skojarzeniu z chemioterapią. Zespół PRES był również obserwowany u pacjentów otrzymujących wandetanib w monoterapii. Wystąpienie tego zespołu powinno być brane pod uwagę u każdego pacjenta z drgawkami, bólem głowy, zaburzeniami widzenia, splątaniem lub zaburzeniami stanu psychicznego. Obrazowanie mózgu metodą rezonansu magnetycznego powinno być brane pod uwagę u każdego pacjenta z drgawkami, splątaniem lub zaburzeniami stanu psychicznego.

Ciężkie niepożądane reakcje skórne (ang. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs) oraz inne reakcje skórne

Ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCARs) , obejmujące toksyczną nekrolizę naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN) oraz zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu, były zgłaszane w związku z leczeniem wandetanibem. W momencie przepisywania produktu leczniczego należy poinformować pacjentów o

objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwować pacjentów w celu wykrycia reakcji skórnych. W przypadku podejrzewania SJS lub TEN należy przerwać podawanie wandetanibu oraz skierować pacjenta do wyspecjalizowanego oddziału w celu diagnozy i leczenia. W przypadku potwierdzenia SJS lub TEN, należy na stałe przerwać stosowanie wandetanibu i rozważyć alternatywne leczenie (w zależności od potrzeb).

U pacjentów, którzy otrzymywali wandetanib, obserwowano reakcje nadwrażliwości na światło.

Należy zachować ostrożność podczas ekspozycji na światło słoneczne poprzez stosowanie ubrań ochronnych i (lub) filtrów przeciwsłonecznych ze względu na ryzyko wystąpienia reakcji fototoksycznych związanych ze stosowaniem wandetanibu.

W przypadku reakcji skórnych łagodnych do umiarkowanych wystarczające może być leczenie objawowe, zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania leku.

Biegunka

Biegunka może być objawem związanym z chorobą podstawową, jak również jest możliwym działaniem niepożądanym wandetanibu. Do leczenia biegunki zalecane jest stosowanie standardowych środków przeciwbiegunkowych. Należy częściej kontrolować odstęp QTc i stężenie elektrolitów w surowicy. W przypadku wystąpienia ciężkiej biegunki (stopień 3.-4. CTCAE), należy przerwać stosowanie wandetanibu dopóki biegunka nie ustąpi. Po ustąpieniu lub zmniejszeniu nasilenia biegunki leczenie należy wznowić stosując zmniejszoną dawkę leku (patrz punkt 4.2 i 4.8).

Krwawienie

Należy zachować ostrożność podczas stosowania wandetanibu u pacjentów z przerzutami do mózgu, ponieważ opisywano przypadki krwawienia śródczaszkowego.

Niewydolność serca

U pacjentów przyjmujących wandetanib obserwowano występowanie niewydolności serca.

U pacjentów z niewydolnością serca konieczne może być tymczasowe lub całkowite zaprzestanie stosowania leczenia. Niewydolność serca może mieć charakter nieodwracalny i nie ustępować po zaprzestaniu przyjmowania wandetanibu. W niektórych przypadkach dochodziło do zgonu.

Nadciśnienie

U pacjentów leczonych wandetanibem obserwowano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym przełomu nadciśnieniowego. Z tego powodu pacjentów należy monitorować i odpowiednio kontrolować. Jeżeli nadciśnienie krwi nie może być właściwie kontrolowane za pomocą leków, nie należy wznawiać leczenia wandetanibem do czasu uzyskania klinicznej kontroli nadciśnienia tętniczego. Może być konieczne zmniejszenie dawki leku (patrz punkt 4.8).

Utrudnione gojenie ran

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ wandetanibu na gojenie ran. U pacjentów przyjmujacych inhibitory szlaku VEGF mogą wystąpić zaburzenia gojenia ran i zgłaszano je u pacjentów stosujących wandetanib. Przed planowanym zabiegiem chirurgicznym należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia wandetanibem na co najmniej 4 tygodnie, w oparciu o indywidualny stosunek korzyści i ryzyka, chociaż dowody świadczące o optymalnym czasie trwania przerwy w leczeniu przed zaplanowanym zabiegiem chirurgicznym są bardzo ograniczone. Decyzja o wznowieniu leczenia wandetanibem po dużym zabiegu chirurgicznym powinna być określona na podstawie oceny klinicznej właściwego gojenia rany.

Martwica kości

U pacjentów leczonych wandetanibem zgłaszano przypadki martwicy kości, w tym martwicy kości szczęki. Niektóre przypadki dotyczyły pacjentów, którzy wcześniej lub jednocześnie stosowali leczenie antyresorpcyjne kości. Przed rozpoczęciem leczenia wandetanibem oraz okresowo podczas terapii należy wykonywać badanie jamy ustnej. Należy poinformować pacjentów o zasadach higieny

jamy ustnej. Jeśli to możliwe, leczenie wandetanibem należy przerwać na co najmniej 4 tygodnie przed planowanym zabiegiem stomatologicznym lub inwazyjną procedurą dentystyczną, szczególnie u pacjentów stosująych leki powiązane z martwicą kości, takie jak bisfosfoniany. W przypadku wystąpienia martwicy kości należy rozważyć przerwanie leczenia wandetanibem (patrz punkt 4.8).

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania wandetanibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów leczonych wandetanibem zgłaszano występowanie zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Może być konieczne wstrzymanie stosowania, dostosowanie dawki lub zaprzestanie stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.2).

Ekspozycja na wandetanib jest zwiększona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30 do <50 ml/min) należy zmniejszyć dawkę początkową wandetanibu do 200 mg oraz ściśle monitorować odstęp QT.

Wandetanib nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens poniżej 30 ml/min)(patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). Nie ma dostępnych informacji dla pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy.

Zaburzenia czynności wątroby

Wandetanib nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy przekraczające 1,5-krotnie górną granicę normy), ponieważ dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, a bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w tej grupie pacjentów nie zostały ustalone. Dane farmakokinetyczne pochodzące z badań przeprowadzonych wśród ochotników wskazują, że nie jest wymagana zmiana dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej

U pacjentów leczonych wandetanibem często występuje zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej. W większości przypadków aktywność wraca do normy podczas kontynuowania terapii, w innych przypadkach zwykle w ciągu 1-2 tygodni po przerwaniu terapii. Zaleca się okresowe kontrole aktywności aminotransferazy alaninowej.

Śródmiąższowa choroba płuc

U pacjentów przyjmujących wandetanib obserwowano występowanie śródmiąższowej choroby płuc, w niektórych przypadkach ze skutkiem śmiertelnym. Jeżeli u pacjenta występują objawy ze strony układu oddechowego, takie jak: duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać leczenie wandetanibem i natychmiast przeprowadzić odpowiednie badania. W przypadku potwierdzenia śródmiąższowej choroby płuc należy całkowicie przerwać stosowanie wandetanibu i podjąć odpowiednie leczenie.

Substancje indukujące CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego stosowania wandetanibu z substancjami silnie indukującymi CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, dziurawiec, karbamazepina, fenobarbital) (patrz punkt 4.5).

Stężenie kalcytoniny poniżej 500 pg/ml

Korzyści ze stosowania wandetanibu u pacjentów, u których stężenie kalcytoniny jest mniejsze niż 500 pg/ml nie zostały określone i dlatego stosowanie leku w tej grupie pacjentów należy dokładnie rozważyć ze względu na możliwe zagrożenia związane z leczeniem wandetanibem.

Dzieci i młodzież

W klinicznym badaniu pediatrycznym przeprowadzonym podczas stosowania wandetanibu we wszystkich kontrolnych pomiarach wzrostu dzieci i młodzieży wykazano liniowy przyrost wzrostu w badanej populacji. Jednakże długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży nie są dostępne.

Karta ostrzegawcza dla pacjenta

Wszyscy lekarze przepisujący produkt Caprelsa muszą zapoznać się z Informacjami dla lekarza i Wytycznymi dotyczącymi postępowania. Lekarz powinien przedyskutować z pacjentem zagrożenia związane z leczeniem produktem Caprelsa i przekazać pacjentowi Kartę ostrzegawczą dla pacjenta.

Interakcje leku Caprelsa z innymi lekamiInterakcje leku Caprelsa z alkoholem

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ wandetanibu na inne produkty lecznicze

U osób zdrowych ekspozycja na midazolam (będący substratem dla CYP3A4) nie ulegała zmianom podczas jego podawania jednocześnie z pojedynczą dawką wandetanibu 800 mg.

Wandetanib jest inhibitorem transportera kationów organicznych 2 (ang. OCT2). U osób zdrowych z genami typu „dzikiego” kodującymi OCT2 - AUC (0-t) oraz C max metforminy (będącej substratem dla OCT2) były zwiększone odpowiednio o 74% oraz 50%, a CL R metforminy był zmniejszony o 52% podczas jej równoczesnego podawania z wandetanibem. U pacjentów przyjmujących jednocześnie metforminę i wandetanib zalecane jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego i (lub) parametrów laboratoryjnych, a także może być u nich konieczne stosowanie mniejszej dawki metforminy.

U osób zdrowych AUC (0-t) oraz C max digoksyny (będącej substratem dla P-gp) były zwiększone odpowiednio o 23% oraz 29% podczas jednoczesnego podawania ze względu na hamowanie P-gp przez wandetanib. Ponadto, działanie digoksyny sprzyjające występowaniu bradykardii może nasilać ryzyko powodowanego przez wandetanib wydłużenia odstępu QTc oraz zespołu Torsade de Pointes.

Z tego względu u pacjentów przyjmujących jednocześnie digoksynę i wandetanib zalecane jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego (np. poprzez ocenę EKG) i (lub) parametrów laboratoryjnych, a także może być u nich konieczne stosowanie mniejszej dawki digoksyny.

(Informacje dotyczące monitorowania wandetanibu przedstawiono w punktach 4.2 oraz 4.4).

Jeśli chodzi o inne substraty dla P-gp, takie jak dabigatran, w przypadku ich podawania jednocześnie z wandetanibem zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego pacjenta.

Wpływ innych produktów leczniczych na wandetanib

U osób zdrowych nie wykazano żadnych klinicznie istotnych interakcji między wandetanibem (w dawce pojedynczej 300 mg) a silnym inhibitorem CYP3A4 – itrakonazolem (w dawkach powtarzanych 200 mg raz na dobę). U zdrowych mężczyzn ekspozycja na wandetanib była zmniejszona o 40% podczas jego podawania jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4 – ryfampicyną. Należy unikać podawania wandetanibu jednocześnie z silnymi induktorami CYP3A4.

U osób zdrowych C max wandetanibu było zmniejszone o 15%, podczas gdy AUC (0-t) wandetanibu nie ulegało zmianie podczas jednoczesnego podawania z omeprazolem. Ani C max , ani AUC (0-t) wandetanibu nie ulegały zmianie podczas podawania z ranitydyną. Z tego względu nie ma konieczności zmiany dawkowania wandetanibu podczas jego jednoczesnego stosowania z omeprazolem lub ranitydyną.

Interakcje farmakodynamiczne

Jedną z dróg eliminacji wandetanibu jest wydalanie z żółcią w postaci niezmienionej. Wandetanib nie jest substratem dla białka oporności wielolekowej 2 (MRP2), glikoproteiny P (P-gp) lub białka oporności raka piersi (BCRP).

Produkty lecznicze wydłużające odstęp QTc

Wykazano, iż wandetanib powoduje wydłużenie odstępu QTc w zapisie EKG; występowanie zespołu Torsade de pointes zgłaszano rzadko. Z tego względu jednoczesne stosowanie wandetanibu i produktów leczniczych znanych z tego, że powodują wydłużenie odstępu QTc i (lub) powodują Torsades de pointes jest albo przeciwwskazane, albo niezalecane, zależnie od istniejących alternatywnych sposobów leczenia.

• Produkty lecznicze, których stosowanie jednocześnie z wandetanibem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3): cyzapryd, stosowana dożylnie erytromycyna, toremifen, mizolastyna, moksyfloksacyna, arszenik, leki przeciwarytmiczne klas IA i III.
• Produkty lecznicze, których stosowanie łącznie z wandetanibem nie jest zalecane: metadon, haloperydol, amisulpiryd, chlorpromazyna, sulpiryd, zuklopentyksol, halofantryna, pentamidyna oraz lumefantryna.

Jeśli nie jest dostępna właściwa, alternatywna terapia, można zastosować niezalecane leczenie wandetanibem z tymi produktami leczniczymi, lecz konieczne jest dodatkowe monitorowanie EKG w celu kontroli odstępu QTc, ocena stężeń elektrolitów oraz dalsza kontrola w razie wystąpienia lub nasilenia biegunki.

Wyniki badania interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych wykazały, że stosowanie wandetanibu jednocześnie z ondansetronem u zdrowych ochotników ma niewielki wpływ na farmakokinetykę wandetanibu, lecz ma niewielki addytywny wpływ na wydłużenie odstępu QTc o około 10 ms. Dlatego jednoczesne stosowanie ondansetronu z wandetanibem nie jest zalecane. Jeżeli ondansetron jest podawany jednocześnie z wandetanibem, wymagane jest bardziej wnikliwe kontrolowanie stężenia elektrolitów w surowicy oraz zapisów EKG i zdecydowane działanie w przypadku jakichkolwiek odstępstw od normy.

Antagoniści witaminy K

Ze względu na zwiększone ryzyko występowania zakrzepów u pacjentów z nowotworami często są stosowane leki przeciwzakrzepowe. Uwzględniając wysoką zmienność osobniczą odpowiedzi na leczenie przeciwzakrzepowe, a także możliwość interakcji między antagonistami witaminy K a lekami stosowanymi w chemioterapii, zaleca się częstsze kontrolowanie wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio) jeśli podjęto decyzję o leczeniu pacjenta antagonistami witaminy K.

Ciąża

Dostępna jest niewielka liczba danych dotyczących stosowania wandetanibu podczas ciąży. Zgodnie z oczekiwaniami opartymi na działaniach farmakologicznych wandetanibu, lek ten wykazuje istotny wpływ na wszystkie etapy rozrodu u samic szczurów (patrz punkt 5.3).

Jeżeli wandetanib jest stosowany podczas ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia wandetanibem, należy uprzedzić ją o możliwości uszkodzenia płodu lub ryzyku poronienia.

Stosowanie leku u kobiet ciężarnych można kontynuować tylko wtedy, jeżeli potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla dziecka.

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym i płodni mężczyźni muszą stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży przez cały okres leczenia oraz przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leku.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących stosowania wandetanibu u kobiet karmiących piersią. Wandetanib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów i są wykrywane w osoczu potomstwa szczurów po podaniu leku karmiącym samicom szczurów (patrz punkt 5.3).

Podczas terapii wandetanibem karmienie piersią jest przeciwwskazane.

Nie prowadzono badań dotyczących wpływu wandetanibu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, podczas stosowania leku zgłaszano przypadki zmęczenia i niewyraźnego widzenia; dlatego pacjenci, którzy doświadczą takich objawów powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Brak specyficznej metody leczenia w przypadku przedawkowania wandetanibu, a prawdopodobnych objawów przedawkowania nie określono. W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników i pacjentów, którym podawano wielokrotnie dawki 300 mg i większe, obserwowano zwiększoną częstość występowania i zwiększone nasilenie niektórych działań niepożądanych, takich jak wysypka, biegunka czy nadciśnienie tętnicze. Dodatkowo, należy brać pod uwagę możliwość wydłużenia odstępu QTc oraz wystąpienia Torsades de pointes. Nie stosowano dawek wandetanibu większych niż 150 mg/m 2 pc. w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży.

Działania niepożądane związane z przedawkowaniem wandetanibu należy leczyć objawowo;

szczególnie ostra biegunka musi być odpowiednio leczona. W przypadku przedawkowania, należy przerwać stosowanie kolejnych dawek i podjąć odpowiednie procedury medyczne, aby ocenić czy nie wystąpiły działania niepożądane, np. EKG w ciągu 24 godzin, aby określić wydłużenie odcinka QTc.

Działania niepożądane związane z przedawkowaniem mogą utrzymywać się przez dłuższy czas ze względu na długi okres półtrwania wandetanibu (patrz punkt 5.2).

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Wandetanib jest silnym inhibitorem receptora 2. dla czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR-2), określanego także jako receptor KDR (ang. kinase insert domain containing receptor), receptora czynnika wzrostu naskórka (EGFR) i kinaz tyrozynowych RET (ang. rearranged during transfection). Wandetanib jest również mniej niż mikromolowym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora 3. czynnika wzrostu śródbłonka.

Wandetanib hamuje stymulowaną przez VEGF migrację, namnażanie i przeżycie komórek śródbłonka oraz tworzenie nowych naczyń krwionośnych w modelach angiogenezy in vitro. Dodatkowo wandetanib hamuje stymulowane przez czynnik wzrostu naskórka (EGF) kinazy tyrozynowe receptora EGF w komórkach guza i komórkach śródbłonka. Wandetanib hamuje zależne od EGFR namnażanie komórek i przeżycie komórek in vitro. Wandetanib hamuje także RET typu „dzikiego” oraz większość zmutowanych, aktywowanych form RET i znacznie hamuje namnażanie linii komórkowych raka rdzeniastego tarczycy (RRT) in vitro.

Wandetanib stosowany in vivo powodował ograniczenie angiogenezy wywoływanej przez komórki guza, zmniejszał przepuszczalność naczyń guza oraz gęstość mikronaczyń guza oraz hamował wzrost guza w różnych modelach guza ludzkiego ksenoprzeszczepu u myszy pozbawionych grasicy.

Wandetanib hamował także wzrost guzów ksenoprzeszczepów RRT in vivo.

Dokładny mechanizm działania wandetanibu w miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym RRT nie jest znany.

Rdzeń tabletki

Wodorofosforan wapnia dwuwodny

Celuloza mikrokrystaliczna

Krospowidon (typ A)

Powidon (K 29-32)

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Hypromeloza

Makrogol (300)

Tytanu dwutlenek (E171)

Nie dotyczy

4 lata.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji

Leków http://www.ema.europa.eu