Pochodne nitrofuranu – Działanie, bezpieczeństwo, preparaty

Pochodne nitrofuranu to leki przeciwbakteryjne zawierające w cząsteczce 5-nitrofurfural, czyli pierścień furanu z grupą nitrową w pozycji 5. Do lecznictwa wprowadzono tylko kilka substancji, z których w Polsce dostępne są cztery. Zależnie od właściwości farmakokinetycznych znalazły zastosowanie w leczeniu infekcji dróg moczowych, przewodu pokarmowego lub skóry i błon śluzowych.

Jak działają pochodne nitrofuranu?

Pochodne nitrofuranu działają bakteriostatycznie, a w większych stężeniach lub na wrażliwe organizmy – bakteriobójczo^[1]. Leki te mają szerokie spektrum działania bakteriostatycznego. Są skuteczne na część bakterii Gram-dodatnich (Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis) i na wiele Gram-ujemnych (Enterobacteriaceae: Salmonella, Shigella, Proteus, Klebsiella, Escherichia, Enterobacter). Wykazują też działanie przeciwpierwotniakowe i niewielkie przeciwgrzybicze. Nie działają na pałeczki ropy błękitnej (Pseudomonas aeruginosa) i na większość szczepów pałeczek odmieńca (Proteus vulgaris)^[2].

Mechanizm działania pochodnych nitrofuranu

Mechanizm działania opiera się na redukcji leku przez bakteryjne nitroreduktazy do reaktywnych związków, które atakują bakteryjne białka rybosomalne, powodując całkowite zahamowanie syntezy kwasów nukleinowych i białek. Prawdopodobnie nie jest to jedyny mechanizm działania, dlatego nie rozwinęła się istotna klinicznie oporność bakterii^[3]. Nie ma też krzyżowej oporności z antybiotykami i sulfonamidami^[2].

Nifuratel, oprócz działania przeciwbakteryjnego, jest skuteczny w infekcjach Candida albicans, ponieważ uszkadza enzymy Hwp1 oraz błonę cytoplazmatyczną grzybów^[4].

Działanie w różnych wskazaniach

W przypadkach bezobjawowej bakteriurii związanej z długotrwałym utrzymywaniem cewnika w drogach moczowych leczenie nie jest zalecane, ale m.in. furazydyna jest zalecana w jednorazowej dawce przy usuwaniu cewnika^[5].

Nifuratel można też stosować do impregnacji cewnika, w celu profilaktyki zakażeń dróg moczowych związanych z cewnikiem^[6].

Pochodne nitrofuranu dostępne w obrocie

Spośród dostępnych w Polsce pochodnych nitrofuranu tylko leki zawierające nifuratel wymagają recepty. W przypadku furazydyny oraz nifuroksazydu, na receptę są leki w postaci zawiesin dla dzieci lub proszków do sporządzania zawiesin.

Leki bez recepty (OTC)

Bez recepty można kupić w Polsce:

• furazydyna w tabletkach (Dafurag, Furaginum, Furamix, Furazek),
• nifuroksazyd w tabletkach i kapsułkach (Endiex, Nifuroksazyd, Zyfurax),
• nitrofural w maści (Nifux, Nitrofurazon).

Leki na receptę (Rp)

Nitrofurany dostępne w Polsce na receptę to:

• nifuratel (Macmiror),
• furazydyna w zawiesinie (Dafurag),
• nifuroksazyd w zawiesinie (Nifuroksazyd Hasco).

Wybór postaci i praktyczne wskazówki

Furazydyna jest zarejestrowana w tabletkach, zawiesinie doustnej oraz w proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Tylko tabletki są dostępne bez recepty. Do dyspozycji są tabletki w różnych dawkach. Tabletki z dawką 50 mg zawierają sacharozę i czasem też laktozę. W przypadku dawki 100 mg większość zawiera laktozę, jeden produkt zawiera sacharozę. Tabletki można rozkruszać i mieszać z wodą lub mlekiem^[7].

Furazydyna powinna być podawana z posiłkiem bogatym w białko. Taki posiłek zwiększa dostępność biologiczną pochodnych nitrofuranu. Może to być mleko, mięso, fasola, twaróg, orzechy itp.

Posiłek bogaty w białko powoduje obniżenie pH moczu poniżej 6. Słabo kwaśne lub zasadowe środowisko moczu sprzyja rozkładowi pochodnych nitrofuranu. A w bardziej kwaśnym środowisku furazydyna jest wchłaniana zwrotnie, co może skutkować kumulacją leku w tkankach i zwiększeniem ryzyka wystąpienia działań niepożądanych (uszkodzenie nerwów, a u osób starszych też zwłóknienie płuc i rozsiane śródmiąższowe zapalenie płuc).

Nitrofural występuje tylko w postaci maści do stosowania na skórę. Są dostępne dwa leki, o identycznych wskazaniach i identycznym stężeniu oraz składzie. Nitrofural nie powinien być polecany poniżej 12 lat.

Nifuratel jest dostępny w tabletkach powlekanych lub z importu równoległego, w tabletkach drażowanych. W połączeniu z nystatyną można wybrać maść dopochwową lub globulki, ewentualnie z importu kapsułki dopochwowe miękkie.

Wskazania do stosowania tabletek są szersze. Oprócz leczenia zakażeń pochwy i sromu wywołanych przez grzyby z rodzaju Candida spp., rzęsistka pochwowego (Trichomonas vaginalis) lub bakterie, obejmuje także leczenie zakażeń dróg moczowych oraz leczenie pełzakowicy (amebiozy) jelitowej i lambliozy (giardiazy) jelitowej.

Nifuroksazyd dostępny jest w kapsułkach twardych, tabletkach powlekanych i w zawiesinie. Część producentów zaleca podanie tabletki w całości, bez kruszenia i rozgryzania, kapsułki bez wysypywania zawartości, inni nie odnoszą się do tego zagadnienia.

Skuteczność kliniczna nifuroksazydu w leczeniu biegunki jest niepotwierdzona, więc nie znajduje się on w żadnych wytycznych leczenia. W badaniu z 1989 wykazano, że dawka 800 mg dziennie była skuteczna, ponieważ redukowała ilość śluzu oraz ograniczała pobudzenie jelit. W jednym badaniu klinicznym wykazano, że jest bardziej skuteczny w leczeniu biegunek infekcyjnych od probiotyków i że probiotyki powinny być stosowane jedynie jako dodatek do leczenia przeciwbakteryjnego^[8].

Wskazania pochodnych nitrofuranu

Leki z furazydyną wydawane na receptę są wskazane do leczenia ostrych i przewlekłych niepowikłanych, w tym nawracających, zakażeń dolnych dróg moczowych wywołanych przez pałeczki okrężnicy (Escherichia coli) u dzieci i dorosłych. Wersje dostępne bez recepty są wskazane w zakażeniach dolnych dróg moczowych, ale już nie nawracających. Z przepisu lekarza dopuszcza się stosowanie furazydyny od 3. miesiąca życia, a w samoleczeniu powyżej 15 lat.

Leki z furazydyną są wskazane w infekcjach dolnych dróg moczowych zarówno ostrych, jak i przewlekłych, ale niepowikłanych. Objawy takie jak gorączka, dreszcze, nudności i wymioty, są objawami infekcji powikłanej, które mogą świadczyć o infekcji górnych dróg moczowych takich jak zapalenie nerki.

Każda infekcja układu moczowego u mężczyzn traktowana jest jako powikłana, więc stosowanie furazydyny u mężczyzn wymaga diagnostyki i konsultacji lekarskiej^[9].

Leki zawierające nifuratel są dopuszczone powyżej 6 lat, w następujących wskazaniach:

• leczenie zakażeń dróg moczowych wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe na nifuratel,
• leczenie zakażeń pochwy i sromu i wywołanych przez: rzęsistka pochwowego (Trichomonas vaginalis), grzyby z rodzaju Candida spp., bakterie tlenowe i beztlenowe wrażliwe na nifuratel,
• leczenie pełzakowicy (amebiozy) jelitowej i lambliozy (giardiazy) jelitowej.

W przypadku leczenia zakażeń pochwy i sromu jednocześnie należy leczyć partnera seksualnego pacjentki.

Leki zawierające nitrofural mogą być przepisywane od 12 lat w poniższych wskazaniach:

• bakteryjne zakażenia skóry spowodowane przez Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Proteus sp., Aerobacter aerogenes,
• wtórne zakażenia zmian alergicznych o takiej samej etiologii,
• wspomagająco w leczeniu oparzeń i owrzodzeń,
• wspomagająco w zapobieganiu zakażeniom ran i przeszczepów skórnych.

Leki zawierające nifuroksazyd mają wskazania określone następująco:

• ostra lub przewlekła biegunka w przebiegu zakażeń bakteryjnych przewodu pokarmowego,
• inne schorzenia przebiegające z biegunką.

Różnice we wskazaniach pomiędzy poszczególnymi lekami

Preparaty handlowe mają zasadniczo takie same wskazania, występują drobne różnice w sformułowaniach, bez różnic merytorycznych.

Ze względu na wiek pacjenta, Nifuroksazyd Hasco jest dopuszczony od 1. miesiąca, podczas gdy preparaty innych producentów od 2. miesiąca.

Zastosowanie off-label leków z pochodnych nitrofuranu

Furazydyna może być stosowana off–label w zakażeniach powikłanych, po sprawdzeniu wrażliwości patogenu.

Pochodne nitrofuranu a ciąża

Leki z furazydyną są przeciwwskazane w donoszonej ciąży i w okresie porodu. Jest to związane z doniesieniami o niedokrwistości hemolitycznej u noworodków. Ponadto z powodu braku danych klinicznych, nie należy stosować tych leków w I trymestrze ciąży. Wydaje się, że ryzyko nie jest duże. Furazydyna jest analogiem niedostępnej w Polsce nitrofurantoiny, w przypadku której, nie potwierdzono związku z uszkadzaniem płodu^[10]. Analiza danych z wielu lat stosowania nitrofurantoiny wykazała, że przypadki niedokrwistości hemolitycznej są bardzo rzadkie, i nie znaleziono dobrze udokumentowanych przypadków^[11].

Leki zawierające nitrofural mogą być bezpiecznie stosowane w ciąży^[12]. W badaniach na zwierzętach wykazano brak właściwości teratogennych. Jednak, z powodu braku dokładnych badań, lepiej wybrać postać do stosowania miejscowego.

Pochodne nitrofuranu a karmienie piersią

Ilość danych na temat bezpieczeństwa pochodnych nitrofuranu jest niewielka. Za granicą zamiast furazydyny stosowana jest nitrofurantoina o zbliżonej budowie i trochę mniejszej cząsteczce. Furazydyna jest dopuszczona u dzieci powyżej 3. miesiąca, ponadto czas półtrwania jest krótki i wynosi do 1 godziny. Przy dostosowaniu pory karmienia do czasu podania leku tak, żeby stężenie w osoczu było minimalne, wydaje się, że ilość furazydyny w pokarmie nie będzie znacząca klinicznie.

Nifuratel nie jest zalecany do stosowania w trakcie karmienia piersią.

Nitrofural ma znikomą biodostępność nawet po podaniu doustnym. Nifuroksazyd ma małą biodostępność. Może też być stosowany doustnie od 1. miesiąca, w dawce od 220 mg do 660 mg na dobę. Dawka dla dorosłych to 800 mg na dobę, więc wydaje się, że ilość przenikająca do mleka nie będzie znacząca. Zarówno nitrofural, jak i nifuroksazyd, może być dozwolony przy karmieniu piersią.

Istotne interakcje pochodnych nitrofuranu

W przypadku łączenia pochodnych nitrofuranu z alkoholem może wystąpić reakcja disulfiramowa, czyli zahamowanie metabolizmu alkoholu etylowego, na etapie aldehydu octowego. Pacjent może odczuwać uczucie gorąca, ból brzucha, nudności, wymioty oraz przyspieszenie rytmu serca. Reakcja jest raczej nieprzyjemna niż zagrażająca, nie wymaga leczenia, ale należy pacjentów o niej informować. Występowania tego efektu nie potwierdzono dla nitrofurantoiny, więc nie musi ona występować dla każdej substancji^[13].

Nifuroksazyd ma silne właściwości adsorpcyjne. Nie należy go łączyć z innymi lekami doustnymi, gdyż może to osłabić ich działanie.

Furazydyna może działać antagonistycznie z fluorochinolonami, więc należy odradzić pacjentom łączne jej stosowanie z lekami takimi jak cyprofloksacyna, norfloksacyna czy lewofloksacyna.

Działania niepożądane pochodnych nitrofuranu

Stosowanie furazydyny może, u osób z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, doprowadzić do niedokrwistości megaloblastycznej lub hemolitycznej, jednak nie są to częste działania niepożądane.

Furazydyna może też doprowadzić do polineuropatii. Największe ryzyko występuje u chorych na cukrzycę. Należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia objawów takich jak mrowienie w kończynach, drętwienie, osłabienie siły mięśni czy pieczenie skóry. W takiej sytuacji należy przerwać leczenie i zgłosić się do lekarza.

Jeśli pacjent przyjmujący furazydynę odczuwa bóle głowy, również należy zgłosić się do lekarza w celu zmiany terapii. Można znaleźć informację, że takim bólom ma zapobiegać przyjmowanie leków przeciwhistaminowych, ale nie znaleźliśmy danych klinicznych, które by potwierdzały takie zalecenia.

Przy stosowaniu pochodnych nitrofuranu mogą pojawić się objawy ze strony układu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, bóle brzucha. Niewielkie dolegliwości nie są powodem do przerwania terapii, jeśli nasilenie dolegliwości jest duże, należy odstawić lek i unikać w przyszłości leków z tej grupy.

U pacjentów leczonych nitrofuranami zdarzały się reakcje płucne. Objawy to duszność, ból w klatce piersiowej, gorączka, dreszcze, kaszel. W takim przypadku lek należy natychmiast odstawić.

Najważniejsze środki ostrożności i przeciwwskazania pochodnych nitrofuranu

Furazydyna jest przeciwwskazana w:

• I trymestrze ciąży,
• okresie ciąży donoszonej oraz porodu,
• rozpoznanej polineuropatii, np. cukrzycowej,
• niewydolności nerek.

Inne pochodne nitrofuranu są przeciwwskazane w nadwrażliwości na substancję czynną lub pomocniczą.

Czym furagina różni się od nitrofurantoiny? – Wyjaśniamy!

Jakie w praktyce są różnice pomiędzy furaginą (Furazek, neoFuragina, DaFurag Junior) a nitrofurantoiną, które stosowane są w zakażeniach układu moczowego? Wyjaśniamy, dlaczego pomimo takich samych wskazań leków tych nie powinno się traktować zamiennie.

Piśmiennictwo

1. Murugasu-Oei, B., & Dick, T. (2000). Bactericidal activity of nitrofurans against growing and dormant Mycobacterium bovis BCG. The Journal of antimicrobial chemotherapy, 46(6), 917–919. https://doi.org/10.1093/jac/46.6.917⬏
2. Adamed Pharma S.A. (2014). ChPL Furaginum Adamed. Rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/rpl [dostęp 10.10.2021]⬏⬏
3. McOsker, C. C., & Fitzpatrick, P. M. (1994). Nitrofurantoin: mechanism of action and implications for resistance development in common uropathogens. The Journal of antimicrobial chemotherapy, 33 Suppl A, 23–30. https://doi.org/10.1093/jac/33.suppl_a.23⬏
4. Olender, D., Żwawiak, J., & Zaprutko, L. (2018). Multidirectional Efficacy of Biologically Active Nitro Compounds Included in Medicines. Pharmaceuticals (Basel, Switzerland), 11(2), 54. https://doi.org/10.3390/ph11020054⬏
5. Dzierżanowska-Fangrat, K., (red.) (2024). Przewodnik Antybiotykoterapii 2024. Wydawnictwo Medyczne Alfa-Medica Press⬏
6. Guay D. R. (2001). An update on the role of nitrofurans in the management of urinary tract infections. Drugs, 61(3), 353–364. https://doi.org/10.2165/00003495-200161030-00004⬏
7. Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. (2014). ChPL Furaginum Teva. Rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/rpl [dostęp 10.10.2021]⬏
8. Begovic, B., Ahmedtagic, S., Calkic, L., Vehabović, M., Kovacevic, S. B., Catic, T., & Mehic, M. (2016). Open Clinical Trial on Using Nifuroxazide Compared to Probiotics in Treating Acute Diarrhoeas in Adults. Materia socio-medica, 28(6), 454–458.⬏
9. Gajewski P. (red.). Interna Szczeklika. MP. Kraków 2018.⬏
10. Ben David, S., Einarson, T., Ben David, Y., Nulman, I., Pastuszak, A., & Koren, G. (1995). The safety of nitrofurantoin during the first trimester of pregnancy: meta-analysis. Fundamental & clinical pharmacology, 9(5), 503–507. https://doi.org/10.1111/j.1472-8206.1995.tb00525.x⬏
11. Gait J. E. (1990). Hemolytic reactions to nitrofurantoin in patients with glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: theory and practice. DICP: the annals of pharmacotherapy, 24(12), 1210–1213. https://doi.org/10.1177/106002809002401213⬏
12. Mendling, W., & Mailland, F. (2002). Microbiological and pharmaco-toxicological profile of nifuratel and its favourable risk/benefit ratio for the treatment of vulvo-vaginal infections. A review. Arzneimittel-Forschung, 52(1), 8–13. https://doi.org/10.1055/s-0031-1299849⬏
13. D’Arcy P. F. (1985). Nitrofurantoin. Drug intelligence & clinical pharmacy, 19(7–8), 540–547. https://doi.org/10.1177/106002808501900706⬏