Antagonisty aldosteronu należą do grupy diuretyków oszczędzających potas. Wykazują słabe działanie moczopędne. Blokada działania aldosteronu powoduje znaczące zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego. Ma to znaczenie głównie w terapii niewydolności serca.
Jak działają antagonisty aldosteronu?
Antagonisty aldosteronu w sposób kompetycyjny blokują działanie aldosteronu. Prowadzi to do zahamowania rozrostu i zwłóknienia mięśnia sercowego w przebiegu niewydolności serca, a także rozszerzenia naczyń krwionośnych. Ponadto wykazują aktywność hipotensyjną. Działanie moczopędne jest słabe, a jego początek opóźniony. Czas trwania działania moczopędnego utrzymuje się do 24 godz. po podaniu doustnym, a do 72 godz. po podaniu dożylnym[1].
Mechanizm działania antagonisty aldosteronu
Działanie aldosteronu obejmuje naczynia krwionośne, nerki i serce i prowadzi do:
- zaburzeń elektrolitowych (zatrzymania wody i sodu w organizmie, zwiększenia wydalania potasu),
- zmniejszenia syntezy tlenku azotu w śródbłonku,
- zwiększenia rodników stresu oksydacyjnego, aktywacji czynników prozapalnych,
- nasilenia włóknienia i przebudowy mięśnia sercowego.
Antagonisty aldosteronu działają w części dystalnej kanalika nerkowego i zmniejszają niekorzystne efekty wywierane przez aldosteron. Blokada receptorów dla aldosteronu prowadzi do zwiększenia wydzielania jonów sodu z jednoczesnym zmniejszeniem wydalania jonów potasu[2].
Spironolakton i eplerenon (choć ten drugi w mniejszym stopniu) są również antagonistami receptorów dla androgenów. Prowadzi to do zahamowania enzymu 17-alfa-hydroksylazy. Wiąże się to z dodatkowymi wskazaniami dla spironolaktonu, ale również z wystąpieniem działań niepożądanych w postaci zaburzeń hormonalnych[1].
Działanie w różnych wskazaniach
Antagonisty aldosteronu rekomendowane są w leczeniu niewydolności serca po przebytym zawale serca. Efekt terapeutyczny w tych wskazaniach związany jest z blokadą aldosteronu. Działanie moczopędne antagonistów aldosteronu wykorzystywane jest w terapii obrzęków różnego pochodzenia, choć zdecydowanie bardziej w tym wskazaniu jako leki pierwszego rzutu zalecane są diuretyki pętlowe.
Antagonisty aldosteronu wykazują aktywność hipotensyjną, jednak terapia nadciśnienia tętniczego z wykorzystaniem spironolaktonu jest zarezerwowana tylko dla pacjentów niereagujących na podstawowe leki przeciwnadciśnieniowe[1].
Antagonisty aldosteronu dostępne w obrocie
Wszystkie leki będące antagonistami aldosteronu są w Polsce dostępne na receptę.
Leki na receptę (Rp)
Antagonisty aldosteronu dostępne w Polsce to:
- spironolakton (Spironol, Finospir, Verospiron),
- eplerenon (Inspra, Nonpres, Espiro),
- kanrenoinian potasu (Aldactone).
Wybór postaci i praktyczne wskazówki
Spironolakton i eplerenon dostępne są w postaci tabletek o niezmodyfikowanym uwalnianiu. Kanrenoinian potasu dostępny jest tylko w postaci roztworu do wstrzykiwań.
Antagonisty aldosteronu, jak wszystkie leki o działaniu moczopędnym, najlepiej przyjmować rano. Spironolakton lepiej stosować w trakcie posiłku.
Wskazania antagonisty aldosteronu
Najważniejsze wskazania antagonistów aldosteronu według ChPL to leczenie[1]:
- niewydolności mięśnia sercowego,
- obrzęków pochodzenia nerkowego i wątrobowego,
- pierwotnego hiperaldosteronizmu,
- nadciśnienia tętniczego.
Różnice we wskazaniach pomiędzy poszczególnymi lekami
Leki ze spironolaktonem posiadają szersze wskazania niż eplerenonem. Lek Spironol zarejestrowany jest głównie do leczenia obrzęków, a także w terapii zastoinowej niewydolności serca. W skojarzeniu z innymi lekami może być wykorzystywany w terapii nadciśnienia tętniczego. Poza tym jest zarejestrowany w leczeniu pierwotnego hiperaldosteronizmu, który może być jedną z przyczyn nadciśnienia tętniczego wtórnego.
Eplerenon zaleca się najczęściej pacjentom nietolerującym spironolaktonu, m.in. z powodu jego uciążliwych działań niepożądanych. Antagonisty aldosteronu różnią się powinowactwem do różnych typów receptorów steroidowych. Eplerenon jest lekiem wysoce selektywnym. Jego podstawowe działanie na receptor mineralokortykoidowy jest słabsze niż w przypadku tej samej dawki spironolaktonu. Dawka konieczna do tego, aby eplerenon mógł wywołać działanie antyandrogenowe, jest blisko 60-krotnie większa niż dawka blokująca receptor mineralokortykoidowy[3].
Ponadto antagonisty aldosteronu różnią się podstawowymi parametrami farmakokinetycznymi. W porównaniu ze spironolaktonem eplerenon[3]:
- posiada krótszy okres półtrwania,
- w mniejszym stopniu wiąże się z białkami,
- nie ulega metabolizmowi do aktywnych metabolitów,
- nie wpływa na indukcję enzymów mikrosomalnych (P-450) ani zahamowanie aktywności glikoproteiny P,
- jego biodostępność nie jest uzależniona od obecności pokarmu.
Eplerenon może być wykorzystywany w terapii pacjentów po przebytym zawale serca, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Ponadto ma we wskazaniach leczenie stabilnej postaci niewydolności serca – klasa II według NYHA[4].
Zastosowanie off-label leków z antagonistą aldosteronu
Spironolakton może być przepisywany off–label w leczeniu nadciśnienia tętniczego u dzieci i młodzieży. Dawka początkowa leku to 1–3 mg na kg mc. dziecka, podawana w dawkach podzielonych. Tabletki można rozkruszyć i podawać dziecku w formie doustnej zawiesiny[2].
Inne zastosowania off–label antagonistów aldosteronu (głównie spironolaktonu) to leczenie[2]:
- hirsutyzmu (nadmiernego owłosienia) u kobiet m.in. z zespołem policystycznych jajników,
- gonadotropinozależnej (GnRH) formy przedwczesnego przekwitania.
Antagonisty aldosteronu a ciąża
Spironolakton nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży z uwagi na potencjalnie teratogenny wpływ oraz możliwe działanie feminizujące, wykazane w badaniach na zwierzętach).
Antagonisty aldosteronu a karmienie piersią
Na podstawie danych z wiarygodnych zagranicznych baz naukowych (w tym klasyfikacji Briggsa, bazy LactMed) spironolakton uznaje się za bezpieczny i kompatybilny z karmieniem piersią[5]. Mimo to w ChPL Spironol znajdziemy informację, że jeśli leczenie spironolaktonem jest konieczne, należy wybrać inną metodę karmienia dziecka[1]. Ze względu na małą liczbę danych na temat przenikania do mleka kobiecego eplerenonu nie jest on zalecany w okresie laktacji[4].
Istotne interakcje antagonisty aldosteronu
Jednoczesne zażywanie leków z grupy NLPZ i antagonistów aldosteronu może prowadzić do osłabienia efektu hipotensyjnego i moczopędnego diuretyków oszczędzających potas, zwiększać ryzyko hiperkaliemii i niewydolności nerek. Wynika to m.in. z hamowania syntezy prostaglandyn przez NLPZ. Nerkowa produkcja prostaglandyn to ważny mechanizm kompensacyjny niezbędny dla przywrócenia prawidłowego przepływu nerkowego[6].
Jednoczesne stosowanie spironolaktonu z kotrimoksazolem czy też samego trimetoprimu może prowadzić do wystąpienia hiperkaliemii i hiponatremii, a nawet nagłego zgonu sercowego. Podobnie podczas terapii diuretykami oszczędzającymi potas wraz z tiazydami (np. amiloryd i hydrochlorotiazyd) zażywanie kotrimoksazolu lub trimetoprimu może prowadzić do hiponatremii[6].
Działania niepożądane antagonisty aldosteronu
Najważniejszym działaniem niepożądanym antagonistów aldosteronu jest hiperkaliemia. Może pojawić się w następujących sytuacjach[2]:
- równoczesna suplementacja preparatami potasu,
- równoczesna terapia lekami, które mogą zwiększać stężenie potasu we krwi, np. inhibitory konwertazy angiotensyny, sartany,
- zaburzona czynność nerek.
Inne zaburzenia elektrolitowe, które mogą pojawić się w trakcie terapii antagonistami aldosteronu, to: hiponatremia, hipomagnezemia, hipokalcemia, alkaloza hipochloremiczna i hiperurykemia.
Na skutek blokady receptorów dla androgenów i zahamowania wydzielania 17-alfa-hydroksylazy przez spironolakton w trakcie terapii tym lekiem mogą pojawić się zaburzenia hormonalne. Związane są z blokadą działania androgenów i słabym nasileniem działania progestagenów. Zaliczamy do nich takie objawy jak[1]:
- ginekomastia (przerost piersi u mężczyzn), ból i tkliwość piersi,
- spadek libido, impotencja,
- łysienie,
- zaburzenie miesiączkowania,
- zmniejszenie zawartości składników mineralnych w kościach.
Zaburzenia hormonalne pojawiają się zdecydowanie rzadziej po eplerenonie, dlatego jest on niekiedy lekiem alternatywnym, jeśli pacjent nie toleruje działań niepożądanych spironolaktonu.
Najważniejsze środki ostrożności i przeciwwskazania antagonisty aldosteronu
Pacjenci przyjmujący antagonisty aldosteronu powinni pamiętać o regularnym wykonywaniu badań pomiaru stężenia potasu we krwi. Stężenie potasu należy oznaczyć najlepiej przed rozpoczęciem leczenia, w pierwszym tygodniu, po miesiącu, a także po każdej zmianie dawki leku.
Leki z grupy antagonistów aldosteronu są przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Należy zwrócić uwagę na jednoczesne zażywanie inhibitorów konwertazy angiotensyny lub sartanów, które mogą podwyższać stężenie potasu we krwi.
Piśmiennictwo
- Gedeon Richter. (2013). ChPL Spironol.⬏⬏⬏⬏⬏⬏
- ASHP. (2019). AFHS Clinical Drug Information. Spironolactone. Aktualizacja: 21.10.2019.⬏⬏⬏⬏
- Szymański, F. (2014). Eplerenone – a modern pharmacological option for heart failure and arterial hypertension therapy. Choroby Serca i Naczyń 2014, 11 (6), 348–353.⬏⬏
- Polpharma. (2017). ChPL Espiro.⬏⬏
- Briggs, G. G., Freeman, R. K., Towers, C. V., Forinash, A. B. (2017). Drugs in pregnancy and lactation: a reference guide to fetal and neonatal risk. Eleventh edition. Lippincott Williams & Wilkins.⬏
- Preston, C. L. (red.). (2019). Stockley’s Drug Interactions. Twelfth edition. Pharmaceutical Press.⬏⬏